SK2842003A3 - A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho citalopram, 1-[3(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril, farmaceutickú soľ citalopramu vo forme kryštálov a ich použitia

Doterajší stav techniky/

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré má nasledujúci vzorec

NC

Je to selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5hydroxytryptamín; 5-HT) s antidepresívnymi účinkami.

Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Táto patentová prihláška opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý možno na prípravu citalopramu použiť. Získaný citalopram sa izoloval v kryštalickej forme ako oxalátová, hydrobromidová a hydrochloridová soľ. Navyše sa citalopramová báza získala ako olej (B.P. 175 C/4 Pa (0,03 mmHg)). V patentovej prihláške sa tiež naznačuje výroba tabliet s obsahom soli citalopramu. Citalopram sa predáva ako hydrobromid a hydrochlorid.

Výroba kryštalickej citalopramovej bázy je opísaná v prihláške DK 2000 00402, ktorá je tiež v konaní. Táto patentová prihláška opisuje prípravu

-2kryštalickej citalopramovej bázy a použitie kryštalickej citalopramovej bázy ako medziproduktu na čistenie surového hydrobromidu citalopramu na čistý hydrobromid citalopramu. Prihláška taktiež naznačuje výrobu tabliet obsahujúcich citalopramovú bázu.

Citalopram sa predáva v mnohých krajinách ako tableta vyrobená stlačením granulovaného hydrobromidu citalopramu, laktózy a ďalších excipientov.

Je to dobre vedieť, že príprava tabliet s reprodukovateľnou zmesou vyžaduje, aby všetky suché zložky majú dobré vlastnosti tečenia. V prípade, že účinná zložka má dobre vlastnosti tečenia, môžu byť tablety vyrobené priamym stlačením zložiek. Avšak vo viacerých prípadoch veľkosť častice účinnej látky je malá, účinná látka je kohézna alebo má slabé vlastnosti tečenia.

Navyše účinné látky s malou veľkosťou častíc zmiešané s excipientami, ktoré majú väčšiu veľkosť častíc budú zvyčajne segregované alebo rozmiešané počas tabletovacieho procesu.

Problém malej veľkosti častíc a slabej tekutosti sa obvykle rieši zväčšením veľkosti častíc účinnej látky, bežne granuláciou účinnej zložky buď samotnej alebo v kombinácii s plnivom a/alebo ďalšími bežnými tabletovacími zložkami.

Jednou takouto granulačnou metódou je „mokrý“ granulačný proces. Použitím tejto metódy, sa suché látky (účinné zložky, plnivo, spojivo atď.) miešajú a zvlhčujú vodou alebo ďalšími zmáčacími činidlami (napr. alkohol) a aglomeráty alebo granuly sa vytvoria zo zvlhčených tuhých látok. Vlhčenie je nepretržité až kým sa nedosiahne požadovaná homogénna veľkosť častíc a hneď potom sa granulovaný produkt suší.

Alternatíva za „mokrú“ granulačnú metódu je „taviaca“ granulácia, ktorá je tiež známa ako „tepelne tvárny“ granulačný proces, kde sa ako granulačné činidlo používa tuhá látka s nízkou teplotou topenia. Najskôr, sa suché látky zmiešajú a zohrievajú až kým sa spojivo neroztaví. Len čo sa spojivo skvapalní a pokryje povrch častíc, častice sa navzájom spoja a vytvoria granulu. Po ochladení spojivo stuhne, čím sa vytvorí suchý granulačný produkt.

Mokrá granulácia ako aj taviaca granulácia sú energeticky náročné operácie vyžadujúce zložité a nákladné zariadenie, ako aj technickú zručnosť.

-3Spôsob použitý na prípravu hydrobromidu citalopramu poskytuje produkt s veľmi malou veľkosťou častíc približne 2 až 20 pm, ktorý ako mnoho ďalších časticových produktov s malou veľkosťou častíc, má veľmi slabé vlastnosti tečenia. Teda, aby sa dosiahlo vhodné dávkovanie citalopramu počas tabletovania, považuje sa za potrebné vyrobiť granulát citalopramu s väčšími veľkosťami častíc a zlepšenými vlastnosťami tečenia.

Citalopramová tableta, ktorá sa predáva, je tableta vyrobená zgranulovaného hydrobromidu citalopramu s rôznymi excipientmi.

Vzhľadom na fakt, že priame stlačenie je oveľa jednoduchšie a lacnejšie než spôsob zahrnujúci granuláciu, je tu požiadavka na spôsob priameho stlačenia hydrobromidu citalopramu.

Ťažkosti, ktoré až dodnes bránili priamemu stlačeniu citalopramových tabliet, sa obišli po rozsiahlom laboratórnom výskume.

Zistilo sa, že novým a vynálezcovským kryštalizačným spôsobom sa môžu vyrobiť väčšie častice, t.j. častice veľkosti porovnateľnej s veľkosťou plniva a že tieto častice sú vhodné na výrobu priamo stlačených tabliet. Takéto väčšie častice sa môžu použiť aj na presné dávkovanie do kapsúl.

Zistilo sa tiež, že priamym stlačením hydrobromidu citalopramu, ktorý má podstatne menšie veľkosti častíc než plnivo sa môžu vyrobiť tablety s prekvapujúco malou odchýlkou v obsahu citalopramu. Napriek malým veľkostiam častíc citalopramu sa môže dosiahnuť presné dávkovanie do aj do kapsúl.

Cieľom vynálezu je poskytnúť nové farmaceutické jednotkové dávkové formy obsahujúce citalopram s vhodne veľkou veľkosťou častíc, kde uvedená jednotková dávková forma môže byť vyrobená priamym stlačením.

Druhým cieľom vynálezu je poskytnúť kapsuly obsahujúce citalopram.

Tretím cieľom vynálezu je poskytnúť veľké kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu na použitie na priame stlačenie.

Štvrtým cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob výroby veľkých kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu.

Podstata vynálezu

-4Podstatou vynálezu je tuhá jednotková dávková forma s obsahom citalopramu, ktorá je vyrobená priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov, alebo plnením uvedenej zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly.

Ďalej vynález poskytuje kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu vhodné na použitie v tuhej jednotkovej dávkovej forme so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm.

Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm vhodných na použitie v tuhej jednotkovej dávkovej forme, v ktorom roztok farmaceutický prijateľnej soli citalopramu sa vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme s počiatočnou teplotou najskôr ochladí až na druhú teplotu, potom sa naočkuje pridaním kryštálov uvedenej citalopramovej soli, po čom nasleduje doba držania na uvedenej druhej teplote a riadené ochladenie na tretiu teplotu a hneď potom sa uvedené kryštály izolujú bežnými oddeľovacími postupmi pre tuhú látku/kvapalinu.

Priame stlačenie citalopramu, plniva a ďalších farmaceutický prijateľných excipientov do tabliet má veľkú výhodu v tom, že sa vyhneme granulácii a kroku sušenia a preto že sa vylúči granulačný krok, nie je potrebné ďalej pridávať spojivo.

Ako sa tu používa, výraz „priame stlačenie“ znamená, že tuhé jednotkové dávkové formy sa vyrobia stlačením jednoduchej zmesi účinnej zložky a excipientov bez toho, aby bola účinná zložka podrobená prechodnému granulačnému procesu za účelom ich vloženia do väčších častíc a zlepšenia ich vlastností tečenia.

Ako sa tu používa, výraz „spojivo“ znamená činidlo, ktoré je použité v mokrom alebo taviacom granulačnom spôsobe a chová sa ako spojivo v granulovanom produkte.

Ako sa tu používa, výraz „granulometrické zloženie - zrnitosť“ znamená rozloženie ekvivalentných sférických priemerov určených laserovou difrakciou pri disperznom tlaku 0,1 MPa (1 bar) v zariadení Sympatec Helos. „Stredná veľkosť častíc“, zodpovedajúco znamená strednú hodnotu uvedeného granulometrického zloženia.

Ako sa tu používa „teplota refluxu“ znamená teplotu, pri ktorej rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlový systém refluxuje alebo sa varí pri atmosférickom tlaku.

-5Teda v jednom uskutočnení vynálezu, sa predkladaný vynález týka tablety vyrobenej priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov.

V ďalšom uskutočnením, sa vynález týka kapsuly vyrobenej plnením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov do tvrdej želatínovej kapsuly.

V jednom uskutočnení sa vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy obsahujúcej kryštály citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou ako 20 pm.

V ďalšom uskutočnení sa vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy obsahujúcej kryštály citalopramu so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm, výhodne v rozsahu 40 až 200 pm, výhodnejšie 45 až 150 pm a najvýhodnejšie 50 až 100 pm.

Prúdenie, segregácia a vlastnosť odmiešavania a teda, vhodnosť cytalopramových kryštálov na priame stlačenie závisí, okrem strednej veľkosti častíc, na granulometrickom zložení.

Výhodne, tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu neobsahuje spojivo.

Tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu môže obsahovať 2 až 60 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza, výhodne 10 až 40 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza a výhodnejšie 15 až 25 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza, Výhodne tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu obsahuje 20 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza.

Výhodne sa predkladaný vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy, v ktorej účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu. Výhodne je účinnou zložkou, ktorú obsahuje tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu, hydrobromid citalopramu.

Tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu môže obsahovať plnivo vybrané zo skupiny zahrnujúcej laktózu alebo iné cukry, napr. sorbit, manitol, dextrózu a sacharózu, fosforečnan vápenatý (dvojsýtny, trojsýtny, vodný a bezvodý), škrob, modifikované škroby, mikrokryštalickú celulózu, síran vápenatý

-6a/alebo uhličitan vápenatý. Vo výhodnom uskutočnení, tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu neobsahuje laktózu.

Výhodne, plnivom je mikrokryštalická celulóza ako napríklad ProSolv SMCC90 vyrobená firmou Penwest Pharmaceuticals alebo Avicel PH 200 vyrobená FMC Corporation.

Okrem účinných zložiek a plniva, tuhé farmaceutické jednotkové dávkové formy obsahujú rôzne ďalšie bežné excipienty, ako napríklad dezintegranty a voliteľne bezvýznamné množstvá lubrikantov, farbív alebo sladidiel.

Lubrikanty požité podľa vynálezu môžu výhodne byť jedno alebo viac nasledujúcich stearanov kovov (horčík, vápnik, sodík), kyselina steárová, parafín, stužený rastlinný olej, mastenec a koloidný oxid kremičitý.

Výhodným lubrikantom je stearan horečnatý alebo stearan vápenatý.

Dezintegranty zahrnujú sodnú soľ glykolátu škrobu, kroskarmelózu, krospovidón, málo substitutovanú hydroxypropylcelulózu, modifikovaný kukuričný škrob, predželatiznizovaný škrob a prírodný škrob.

Tuhé farmaceutické jednotkové dávkové formy podľa vynálezu môžu byť vyrobené konvenčnými spôsobmi použitím tabletovacieho lisu s tlakovou schopnosťou.

Vyplnená, tvrdá želatínová kapsula môže byť vyrobená bežnými spôsobmi použitím kapsulového plniva vhodného na práškové plnenie.

Vjednom uskutočnení vynálezu, kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu majú strednú veľkosť častíc v rozsahu 40 až 200 pm, výhodne 45 až 150 pm a výhodnejšie 50 až 120 pm.

Vo výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu, kryštálmi sú hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu, výhodne hydrobromid citalopramu.

V ešte ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu, kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu, ktoré majú strednú veľkosť častíc aspoň 40 pm a sú vhodné na použitie v tuhej jednotkovej dávkovej forme sa kryštalizujú z roztoku farmaceutický prijateľnej soli citalopramu vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme. Uvedený rozpúšťadlový systém môže obsahovať jeden alebo viac alkoholov a voliteľne vodu, výhodne je rozpúšťadlový systém zmes metanolu a vody, v ktorom

-7hmotnostný pomer metanokvoda je výhodne v rozsahu 5:1 až 50:1, ešte výhodnejšie 10:1 až 30:1 a najvýhodnejšie 15:1 až 25:1. Uvedená farmaceutický prijateľná soľ citalopramu sa výhodne rozpustí v rozpúšťadlovom systéme pri teplote v rozsahu medzi 50 °C a teplotou refluxu rozpúštadlového systému, výhodne medzi 60 °C a teplotou refluxu a najvýhodnejšie medzi 64 °C a teplotou refluxu. Množstvá farmaceutický prijateľnej soli citalopramu a použitého rozpúšťadla výhodne zodpovedajú hmotnostnému pomeru rozpúšťadlo:rozpustená látka v rozsahu 0,5:1 až 5:1, výhodnejšie 0,7:1 až 2:1 a najvýhodnejšie 0,9:1 až 1,5:1. Roztok farmaceutický prijateľnej soli citalopramu sa ochladí až na teplotu, očkovaciu teplotu, v rozsahu 20 až 40 °C, výhodne 25 až 35 °C, a hneď potom sa naočkuje citalopramovými kryštálmi a ponechá sa na uvedenej očkovacej teplote po dobu držania potrebnú na rast kryštálov v rozsahu 30 minút až 7 dní, výhodne 1 hodinu až 4 dni a najvýhodnejšie 12 až 36 hodín. Po uvedenej dobe držania sa kryštalizačná dávka postupne ochladí kontrolovaným spôsobom z očkovacej teploty na teplotu, pri ktorej sa budú kryštály izolovať z materského lúhu, kde uvedené postupné ochladzovanie prechádza časovým rozpätím 5 minút až 6 hodín, výhodne 15 minút až 4 hodiny a najvýhodnejšie 30 minút až 2 hodiny. Kryštály uvedenej farmaceutický prijateľnej soli citalopramu sú výhodne izolované z materského lúhu pri teplote v rozsahu 0 až 20 °C, výhodnejšie 5 až 15 °C, použitím bežných separačných techník, napr. filtrácie.

Malé kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu použité v jednom uskutočnení vynálezu môžu byť vyrobené spôsobmi opísanými v US 4,136,193.

Kryštály citalopramovej bázy použité v jednom uskutočnení vynálezu môžu byť vyrobené spôsobmi opísaných v NL patente č. 1016435.

Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov. Avšak, príklady sú určené len na ilustráciu vynálezu a nemali by sa chápať ako limitujúce rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kryštalizácia hydrobromidu citalopramu na veľké kryštály

-8Hydrobromid citalopramu (200 g) sa rozpustil v zmesi metanolu (200 g) a vody (20 g) pri 69 °C. Roztok sa ochladil na 30 °C, naočkoval sa kryštálmi hydrobromidu citalopramu a ponechal sa 24 hodín pri 30 °C, hneď potom sa počas 1 hodiny ochladil na 10 °C. Kryštály sa izolovali filtráciou, premyli studeným metanolom a sušili. Granulometrické zloženie pre výsledné kryštály je uvedené v tabuľke 1.

Príklad 2

Kryštalizácia hydrobromidu citalopramu na veľké kryštály

Hydrobromid citalopramu (12,0 kg) sa rozpustil v zmesi metanolu (12,5 kg) a vody (1,2 kg) pri refluxe. Roztok sa ochladil na 30 °C, naočkoval sa kryštálmi hydrobromidu citalopramu (27 g) a ponechal 16 hodín pri 30 °C, a hneď potom sa v priebehu 1 hodiny ochladil na 10 °C. Kryštály sa izolovali filtráciou, premyli studeným (10 °C) metanolom (3,5 kg) a sušili. Granulometrické zloženie pre výsledné kryštály je uvedené v tabuľke 1.

Príklad 3

Kryštalizácia hydrobromidu citalopramu na malé kryštály

Hydrobromid citalopramu (200 kg) sa rozpustil v zmesi metanolu (170 I) a acetónu (680 I) pri 56 °C. Roztok sa ochladil na 15 °C, naočkoval sa kryštálmi hydrobromidu citalopramu (50 g), postupne sa v priebehu 60 minút pridal hexán (1600 I), hneď potom sa suspenzia nechala stáť za mierneho miešania a potom sa v priebehu 8 hodín ochladila. Kryštály sa izolovali filtráciou, premyli najskôr studenou (10 °C) zmesou acetónu (50 I) a hexánu, potom studeným (10 °C) hexánom (220 I) a nakoniec sa sušili. Granulometrické zloženie pre výsledné kryštály je uvedené v tabuľke 1.

Príklad 4

Kryštalizácia citalopramu ako voľnej bázy

-9Hydrobromid citalopramu (101 g) sa suspendoval vo vode (500 ml) a toluéne (500 ml). Pridal sa NaOH (60 ml, 5N (vod.)) a zmes (pH > 10) sa miešala počas 15 minút pred tým ako sa fázy oddelili. Organická fáza sa premyla vodou (2 x 100 ml) a prefiltrovala cez vrstvu filtračnej pomôcky. Prchavé látky sa odstránili vo vákuu a získala sa titulná zlúčenina ako olej. Pridal sa n-heptán (400 ml) a zmes sa ohriala na 70 °C. Pri ochladení sa vytvárajú kryštály. Biele kryštály citalopramovej bázy sa odfiltrovali a sušili pri teplote miestnosti cez noc vo vákuu.

Tabuľka 1

Granulometrické zloženie (Sympatec Helos) pre kryštály hydrobromidu citalopramu a ProSolv SCMC90

Množstvo	Príklad 1	Príklad 2	Príklad 3	ProSolv SCM90
(%)	(pm)	(pm)	(pm)	(pm)
95	465,43	549,42	96,96	279,94
90	342,89	352,23	72,27	231,66
50	96,87	52,70	14,04	114,17
10	16,54	11,97	1,19	32,10
5	8,23	6,67	0,82	20,56

Príklad 5

Tablety vyrobené priamym stlačením malých kryštálov hydrobromidu citalopramu

Tabletové zložky:
Citalopram, HBr	5800 g	(20 % hmotn.)
ProSolv SMCG90	23055 g	(79,5 % hmotn.)
Stearan horečnatý	145 g	(0,5 % hmotn.)

Kryštály hydrobromidu citalopramu z príkladu 3 a ProSolv SMCC90 sa 10 minút odmiešavajú pri 7 otáčkach/minútu v 100 litrovom mixéri Bohle PTM 200. Potom sa pridá stearan horečnatý a odmiešavanie pokračuje 3 minúty.

kg výslednej zmesi sa tabletovalo (125 000 tabliet/hodinu) na 30 miestnom tabletovacom lise Fette P 1200/IC vybavenom podlhovastými, výstupu

-10júcimi, ryhy vytvárajúcimi 5,5 x 8 mm rezníkmi. Hmotnosť tabletového jadra bola nastavená na 125 mg. Nominálny výťažok bol 200 000 tabliet. Tabletovací lis pracoval pokiaľ hladina zmesi nebola presne nad plniacou hlavou, t.j. tabletovanie pokračovalo pokiaľ bolo možné určiť možné odmiešavacie tendencie v posledných množstvách zmesi.

Vlastnosti tablety:

Priemerná pevnosť v tlaku: 70 N

Doba rozpadu: 30 sekúnd

Drobivosť: NA

Hmotnostná odchýlka: 0,84% relatívna štandardná odchýlka (merané na 20 tabletách)

Razníková adhézia: žiadna nespozorovaná

Obsah citalopramu v zmesi počas stlačenia

Tablety na testovanie sa odoberajú počas celej doby stlačenia, aby sa mohla merať odmiešavacia tendencia. Pretože je tam významný rozdiel veľkosti medzi účinnou zložkou, hydrobromidom citalopramu a inertným plnivom, ProSolv SMCC90, ako je uvedené v tabuľke 1, predpokladá sa, že nerovnako veľké zložky by sa mohli segregovať, t.j. odmiešavať sa počas prenosu z miešacej nádoby do násypníka tabletovacieho lisu alebo umiestnením do násypníka tabletovacieho lisu počas tabletovania.

Odoberanie vzoriek na testovanie počas tabletovania sa uskutočnilo 50-krät v pravidelných intervaloch, čo zodpovedalo odobratiu vzorky na testovanie pri každej 4000-ej vyrobenej tablete. Pre každú vzorku sa odobrali dve tablety.

Tablety sa testovali legalizovaným spôsobom použitím UV-absorpcie vo vodnom roztoku, teda analyzovaním celkovo v 100 tabletách. Relatívna štandardná odchýlka pre obsah citalopramu bola 1,6%.

Premenlivosť v množstve účinnej látky v jednotlivých testovaných tabletách je prekvapujúco nízka pri uvážení, že veľkosť častíc citalopram hydrobromidu je malá v porovnaní k inertnému plnivu.

-11 Pre tento prekvapivý a prospešný výsledok môže byť jedno možné vysvetlenie, a to, že tendencia segregácie medzi malými citalopramovými kryštálmi a väčšími časticami plniva sa špecificky vyrovnáva slabými vlastnosťami tečenia malých kryštálov.

Príklad 6

Tableta vyrobená priamym stlačením veľkých kryštálov hydrobromidu citalopramu

Tabletové zložky:

Citalopram, HBr ProSolv SMCC90	(20 % hmotn.) (79,5 % hmotn.)
Stearan horečnatý	(0,5 % hmotn.)

Kryštály hydrobromidu citalopramu z príkladu 2 a ProSolv SMCC90 sa zmiešajú. Pridá sa stearan horečnatý a miešanie pokračuje.

Vyrobili sa tablety (125 mg nominálnej váhy).

Tablety mali uspokojivé technické vlastnosti.

Príklad 7

Tablety vyrobené priamym stlačením kryštálov citalopramu

Tabletové zložky:

Citalopramová báza ProSolv SMCC90	(16 % hmotn.) (83,3 % hmotn.)
Stearan horečnatý	(0,7 % hmotn.)

Kryštály citalopramovej bázy z príkladu 4 sa preosejú cez sito s otvormi 0,3 mm a miešajú sa s ProSolv SMCC90 3 minúty v Turbula mixéri. Pridá sa stearan horečnatý a miešanie pokračuje 30 sekúnd.

Tablety sa vyrobia na jednoduchom razníkovom tabletovacom stroji Korsch

EKO.

-12Vlastnosti tablety:

Obsah účinnej zložky, mg: 20

Nominálna hmotnosť tablety, mg: 125

Priemer tablety, mm: 7

Tvar tablety: poťahované, špeciálny rozpad

Priemerná pevnosť v tlaku: 61,6 N

Dezintegračná doba, min: <1

Drobivosť: 0,1 %

Stredná hmotnosť tablety: 125,4

Hmotnostná odchýlka: 0,22 % relatívnej štandardnej odchýlky

Vyrobené tablety mali uspokojivé technické vlastnosti.

Claims (33)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tuhá jednotková dávková forma s obsahom citalopramu, vyznačujúca sa t ý m, že sa vyrobí priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov, alebo plnením tejto zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly.
2. 2. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že je ňou tableta vyrobená priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov.
3. 3. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že sa vyrobí plnením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov do tvrdej želatínovej kapsuly.
4. 4. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa t ý m, že neobsahuje spojivo.
5. 5. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 2 až 60 % hmotn. účinnej zložky vztiahnuté na citalopramovú bázu, výhodne 10 až 40 % hmotn. účinnej zložky vztiahnuté na citalopramovú bázu a výhodnejšie 15 až 25 % hmotn. účinnej zložky vztiahnuté na citalopramovú bázu.
6. 6. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje plnivo vybrané zo skupiny zahrnujúcej laktózu, cukry, výhodne sorbit, manitol, dextrózu a/alebo sacharózu, fosforečnan vápenatý, výhodne dvojsýtny, trojsýtny, vodný a/alebo bezvodý, škrob, modifikované škroby, mikrokryštalickú celulózu, síran vápenatý a/alebo uhličitan vápenatý.
7. 7. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa t ý m, že plnivom je mikrokryštalická celulóza, napríklad ProSolv SMCC90 alebo Avicel PH 200.
8. 8. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje lubrikant, ktorý je vybratý zo skupiny zahrnujúcej stearany kovov (horčíka, vápnika, sodíka), kyselinu steárovú, parafín, stužený rastlinný olej, mastenec a koloidný oxid kremičitý.
9. 9. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m, že lubrikantom je stearan horečnatý alebo stearan vápenatý.
10. 10. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa t ý m, že je v podstate bez laktózy.
11. 11. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa t ý m, že účinnou zložkou je citalopramová báza.
12. 12. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa t ý m, že účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu.
13. 13. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 12, vyznačujúca sa t ý m, že účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu.
14. 14. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 12 až 13, v y z n a č u j úc a sa t ý m, že účinná zložka je vo forme kryštálov so strednou veľkosťou častíc menšou ako 20 pm.
15. 15. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 12 až 13, v y z n a č u j úc a sa t ý m, že účinná zložka je vo forme kryštálov so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm, výhodne v rozsahu 40 až 200 pm, výhodnejšie v rozsahu 45 až 150 pm a najvýhodnejšie v rozsahu 50 až 100 pm.
16. 16. Kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu, vyznačujúce sa t ý m, že stredná veľkosť častíc kryštálov je najmenej 40 pm.
17. 17. Kryštály podľa nároku 16, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že sú to kryštály hydrobromidu citalopramu alebo hydrochloridu citalopramu.
18. 18. Kryštály podľa nároku 17, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že sú to kryštály hydrobromidu citalopramu.
19. 19. Kryštály podľa nárokov 16 až 18, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že stredná veľkosť častíc kryštálov je v rozsahu 40 až 200 pm, výhodne 45 až 150 pm a výhodnejšie 50 až 120 pm.
20. 20. Spôsob výroby kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že roztok farmaceutický prijateľnej soli citalopramu vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme s počiatočnou teplotou sa najskôr ochladí až na druhú teplotu, potom sa naočkuje pridaním kryštálov uvedenej soli citalopramu, po čom nasleduje doba držania na druhej teplote a riadené ochladenie až na tretiu teplotu a hneď potom sa uvedené kryštály izolujú bežnými oddeľovacími postupmi pre tuhú látku/kvapalinu.
21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že stredná veľkosť častíc kryštálov je v rozsahu 40 až 200 pm, výhodne 45 až 150 pm a výhodnejšie 50 až 120 pm.
22. 22. Spôsob podľa nárokov 20 až 21, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že rozpustenou látkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu.
23. 23. Spôsob podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že rozpustenou látkou je hydrobromid citalopramu.
24. 24. Spôsob podľa nárokov 20 až 23, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že rozpúšťadlový systém obsahuje jeden alebo viac alkoholov a voliteľne vodu.
25. 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci satým, že rozpúšťadlový systém je zmes metanolu a vody.
26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer metanokvoda je v rozsahu od 5:1 do 50:1, výhodne od 10:1 do 30:1 a výhodnejšie od 15:1 do 25:1.
27. 27. Spôsob podľa nárokov 20 až 26, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že hmotnostný pomer rozpúšťadlo:rozpustená látka je v rozsahu 0,5:1 až 5:1, výhodne 0,7:1 až 2:1 a výhodnejšie 0,9:1 až 1,5:1.
28. 28. Spôsob podľa nárokov 20 až 27, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že počiatočná teplota je v rozsahu medzi 50 °C a refluxnou teplotou rozpúšťadlového systému, výhodne medzi 60 °C a refluxnou teplotou a výhodnejšie medzi 64 °C a refluxnou teplotou.
29. 29. Spôsob podľa nárokov 20 až 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že druhá teplota je v rozsahu 20 až 40 °C, výhodne 25 až 35 °C.
30. 30. Spôsob podľa nárokov 20 až 29, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že doba držania je v rozsahu 30 minút až 7 dní, výhodne 1 hodina až 4 dni a výhodnejšie 12 až 36 hodín.
31. 31. Spôsob podľa nárokov 20 až 30, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že tretia teplota je v rozsahu 0 až 20 °C, výhodne 5 až 15 °C.
32. 32. Spôsob podľa nárokov 20 až 31, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že riadené ochladenie je postupné ochladzovanie až do časového rozpätia v rozsahu 5 minút až 6 hodín, výhodne 15 minút až 4 hodiny a výhodnejšie 30 minút až 2 hodiny.
33. 33. Spôsob podľa nárokov 20 až 32, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že izolácia kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu z materského lúhu sa uskutoční filtráciou.