AT5744U1 - Citalopram enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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AT5744U1
AT5744U1 AT0062401U AT6242001U AT5744U1 AT 5744 U1 AT5744 U1 AT 5744U1 AT 0062401 U AT0062401 U AT 0062401U AT 6242001 U AT6242001 U AT 6242001U AT 5744 U1 AT5744 U1 AT 5744U1
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citalopram
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Abstract

Feste Arzneiform umfassend Citalopram, die durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen oder durch Einfüllen der Mischung in eine Hartgelatinekapsel hergestellt wird. Große Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram und Verfahren zur Herstellung der großen Kristalle.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die Citalopram enthält,   1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-   isobenzofurancarbonitril. 



    Hintergrund   der   Erfindung   Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das die folgende Struktur hat: 
 EMI1.1 
 Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin- (5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. 
 EMI1.2 
 beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Das hergestellte Citalopram wurde in kristalliner Form als Oxalat-, Hydrobromid- bzw. 



  Hydrochloridsalz isoliert. Ausserdem wurde die Citalopram-Base als 01 erhalten (Siedepunkt 175 C/0,03 mmHg). Die Veröffentlichung umreisst ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Salze von Citalopram enthalten. Citalopram wird als Hydrobromid bzw. Hydrochlorid in den Verkehr gebracht. 
 EMI2.1 
 Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von kristalliner Citalopram-Base und die Verwendung von kristalliner Citalopram-Base als Zwischenstufe in der Reinigung von rohem Citalopramhydrobromid zu reinem Citalopramhydrobromid. Die Veröffentlichung umreisst ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Citalopram-Base enthalten. 



  Citalopram wird in einer Reihe von Ländern als Tablette vermarktet, die durch Verpressen von granuliertem Citalopramhydrobromid, Lactose und anderen Zusatzstoffen hergestellt wird. 



  Es ist wohlbekannt, dass die Herstellung von Tabletten mit einer reproduzierbaren Zusammensetzung erfordert, dass alle trockenen Bestandteile gute Fliesseigenschaften haben. Für den Fall, dass der Wirkstoff gute Fliesseigenschaften besitzt, können Tabletten durch Direktverpressen der Bestandteile hergestellt werden. Jedoch ist in vielen Fällen die Teilchengrösse des Wirkstoff klein, der Wirkstoff ist kohäsiv oder hat schlechte Fliesseigenschaften. 



  Ausserdem werden sich Wirkstoffe mit einer geringen Teilchengrösse, die mit Zusatzstoffen mit einer grösseren 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 



  Das Problem der geringen Teilchengrösse und schlechten Rieselfähigkeit wird herkömmlich durch Vergrösserung der Teilchengrösse des Wirkstoffs gelöst, gewöhnlich durch Granulierung des Wirkstoffs entweder allein oder in Kombination mit einem Füllstoff und/oder mit anderen herkömmlichen Tablettenbestandteilen. 



  Ein solches Granulierungsverfahren ist das "Nass"-   Granullerungsverfahren.   Bei der Verwendung dieses Verfahrens werden die trockenen Feststoffe (Wirkstoffe, Füllstoffe, Bindemittel etc.) vermischt und mit Wasser oder einem anderen 
 EMI3.2 
 Feststoffen aufgebaut. Das nasse Bearbeiten ("wet massing") der Masse wird fortgesetzt, bis eine gewünschte homogene Teilchengrosse erreicht worden ist, worauf das granulierte Produkt getrocknet wird. 



  Eine Alternative zum "Nass"-Granulierungsverfahren ist die "Schmelz"-Granulierung, die ebenfalls als "thermischplastisches" Granulierungsverfahren bekannt ist, worin ein niedrigschmelzender Feststoff als Granulierungsmittel verwendet wird. Zunächst werden die trockenen Feststoffe vermischt und erwärmt, bis das Bindemittel schmilzt. Wenn das Bindemittel verflüssigt ist und sich über die Oberflache der 
 EMI3.3 
 AbKuhlen unter Bildung eines trockenen kornigen Produktes. 



  Die Nassgranulierung sowie Schmelzgranulierung sind energieintensive Grundverfahren, die eine komplizierte und teure Ausrustung sowie technische Qualifikation erfordern. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Das zur Herstellung von Citalopramhydrobromid verwendete 
 EMI4.1 
 teilchenförmige Produkte mit einer geringen Teilchengrösse sehr schlechte Fliesseigenschaften hat. Um eine angemessene Dosierung des Citaloprams während des Tablettierens zu erreichen, wurde es daher als notwendig erachtet, ein Granulat aus Citalopram mit höherer Teilchengrösse und verbesserten Fliesseigenschaften herzustellen. 



  Die Citalopram-Tablette, die in den Handel gebracht wird, ist eine aus granuliertem Citalopramhydrobromid mit verschiedenen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellte Tablette. 



  Angesichts der Tatsache, dass die Direktverpressung viel einfacher und billiger als die Verfahren ist, die eine Granulierung beinhalten, besteht ein Wunsch nach einem Verfahren zur Direktverpressung von Citalopramhydrobromid. 



  Die Hindernisse, die bislang die Direktverpressung von Citalopram-Tabletten verhindert haben, wurden nun nach umfassender Forschung im Labor überwunden. 



  Es wurde gefunden, dass grössere Teilchen, d. h. Teilchen mit einer mit der Grösse des Füllstoffs vergleichbaren Grösse, durch ein neues und erfinderisches Kristallisationsverfahren hergestellt werden können und dass diese Teilchen nützlich zur Herstellung von direktverpressten Tabletten sind. Eine genaue Dosierung in Kapseln kann ebenfalls mit solchen grossen Teilchen erfolgen. 



  Es wurde ebenfalls gefunden, dass Tabletten mit einer uberraschend geringen Variation im Citalopram-Gehalt durch Direktverpressen von Citalopramhydrobromid, das eine signifikant kleinere Teilchengrösse als der Füllstoff hat, hergestellt werden konnen. Die genaue Dosierung in Kapseln 

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 kann ebenfalls trotz der geringen Teilchengrösse von Citalopram erreicht werden. 



  Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue pharmazeutische Arzneiform bereitzustellen, die Citalopram mit einer geeigneten hohen Teilchengrösse enthält, worin die Arzneiform durch Direktverpressen hergestellt werden kann. 



  Eine zweite Aufgabe der Erfindung ist es, eine Citalopram enthaltende Kapsel bereitzustellen. 



  Eine dritte Aufgabe der Erfindung ist es, grosse Kristalle eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram bereitzustellen, die zur Verwendung in der Direktverpressung geeignet sind. 



  Eine vierte Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung grosser Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram bereitzustellen. 



  Die Erfindung umfasst damit u. a. folgendes, allein oder in Kombination: Eine feste Arzneiform, die Citalopram umfasst, hergestellt durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen, oder durch Einfullen der Mischung in eine Hartgelatinekapsel. 



  Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram, geeignet zur Verwendung in einer festen 

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 Arzneiform, mit einer mittleren Teilchengrösse (Median) von wenigstens 40  m; Ein Verfahren zur Herstellung von Kristallen aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 um, die zur Verwendung in einer festen Arzneiform geeignet sind, worin eine Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram in einem geeigneten Lösungsmittelsystem bei einer ersten Temperatur zuerst auf eine zweite Temperatur abgekühlt, dann durch Zugabe von Kristallen aus dem Citalopramsalz geimpft wird, gefolgt von einer Haltezeit bei der zweiten Temperatur und einem kontrollierten Abkühlen auf eine dritte Temperatur,

   worauf die Kristall durch herkömmliche Fest/Flüssig-Trennungstechniken isoliert werden. 



  Die Direktverpressung von Citalopram, einem Füllstoff und anderen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen zu Tabletten hat den grossen Vorteil, dass die Granulierung und ein Trocknungsschritt vermieden werden. Ausserdem ist es nicht länger erforderlich, ein Bindemittel hinzuzugeben, da der Granulierungsschritt vermieden wird. 



  Wie hier verwendet bedeutet "Direktverpressung", dass die feste Arzneiform durch Verpressen einer einfachen Mischung aus dem Wirkstoff und Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt wird, ohne dass der Wirkstoff einem intermediärem Granulierungsverfahren unterworfen wurde, um ihn in einem grosseren Teilchen einzubetten und seine Fliesseigenschaften zu verbessern. 



  Wie hier verwendet bedeutet "Bindemittel" ein Mittel, das in Nass- oder Schmelzgranulierungsverfahren verwendet wird und als Bindemittel im granulierten Produkt wirkt. 

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  Wie hier verwendet bedeutet "Teilchengrösseverteilung" die Verteilung von aquivalenten Kugeldurchmessern, bestimmt durch Laser-Beugung bei 1 bar Dispersionsdruck in einer Sympatec Helos -Ausrüstung "Mittlere Teilchengrösse" bedeutet entsprechend den Median der Teilchengrössenverteilung. 



  Wie hier verwendet bedeutet "Rückflusstemperatur" die Temperatur, bei der das Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem bei Atmosphärendruck im Ruckfluss steht oder siedet. 



  So betrifft die vorliegende Erfindung in einer Ausfuhrungsform der Erfindung eine Tablette, die durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt wird. 



  In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Kapsel, die durch Einfüllen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen in eine Hartgelatinekapsel hergestellt wird. 



  In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, die Citalopram in Kristallen mit einer mittleren Teilchengrosse von weniger als 20 um umfasst. 



  In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, die Citalopram in Kristallen mit einer mittleren Teilchengrosse von wenigstens 40 um, bevorzugt im Bereich von 40 bis 200 um, noch mehr bevorzugt von 45 bis 150 um und am meisten bevorzugt von 50 bis 100 um umfasst. 

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  Fliess-, Segregations- und Entmischungseigenschaften und damit die Eignung der Citalopram-Kristalle für die Direktverpressung hängen neben der mittleren Teilchengrösse von der Teilchengrössenverteilung ab. 



  Bevorzugt enthalten die erfindungsgemässen festen Arzneiformen kein Bindemittel. 



  Die erfindungsgemässe feste Arzneiform kann 2 bis 60 % G/G Wirkstoff enthalten, berechnet als Citalopram-Base, bevorzugt 10 bis 40  % G/G   Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base, und besonders bevorzugt 15 bis 25  % G/G   Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base. In geeigneter Weise enthält die feste Arzneiform der Erfindung   20    % G/G   Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base. 



  Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, worin der Wirkstoff Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist. Bevorzugt ist der in der festen Arzneiform der Erfindung enthaltene Wirkstoff Citalopramhydrobromid. 
 EMI8.1 
 



  Sorbit, Mannit, Dextrose und Saccharose, Calciumphosphaten (zweibasiges, dreibasiges, wasserhaltiges und wasserfreies), Stärke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthält die feste Arzneiform der Erfindung keine Lactose. 



  In geeigneter Weise ist der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose, wie ProSolv SMCC90, hergestellt von Penwest Pharmaceuticals, oder Avicel PH 200, hergestellt von FMC Corporation. 

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  Neben dem Wirkstoff und Füllstoff können die festen pharmazeutischen Arzneiformen verschiedene andere herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe einschliessen, wie Tablettensprengmittel, und gegebenenfalls kleinere Mengen Gleitmittel, Farbstoffe und Süssstoffe. 



  Erfindungsgemäss verwendete Gleitmittel können geeigneterweise eines oder mehrere der folgenden Metallstearate (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertes pflanzliches Öl, Talkum und kolloidale Kieselerde sein. 



  In geeigneter Weise ist das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat. 



    Tablettensprengmittel   schliessen Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose, Crospovidon, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, modifizierte Maisstärke, vorgequollene Stärke und natürliche Stärke ein. 



  Die feste pharmazeutische Arzneiform der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Tablettenpresse mit   Zwangszufuhrfähigkeit   hergestellt werden. 



  Die gefullte Hartgelatinekapsel der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Kapselfullvorrichtung hergestellt werden, die zum Einfüllen von Pulver geeignet ist. 



  In einer Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung haben die Kristalle eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram eine mittlere Teilchengrosse im Bereich von 40 bis 200   um,   bevorzugt 45 bis 150 um und besonders bevorzugt 50 bis 120 um. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Kristalle aus Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid, bevorzugt Citalopramhydrobromid. 



  In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 um, die zur Verwendung in einer festen Arzneiform geeignet sind, aus einer Lösung aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram in einem geeigneten Lösungssystem kristallisiert.

   Das Lösungsmittelsystem kann einen oder mehrere Alkohole und gegebenenfalls Wasser umfassen, bevorzugt ist das Lösungsmittelsystem eine Mischung aus Methanol und Wasser, worin das Methanol:Wasser-Gewichtsverhältnis bevorzugt im   Bereich von 5:1 bis 50 :1 besonders bevorzugt 10 :1 30 :1 am meisten bevorzugt 15 :1 25 :1. pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram wird bevorzugt   im Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50 C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittelssystems gelöst, bevorzugt zwischen 60 C und der Rückflusstemperatur und besonders bevorzugt zwischen 64 C und der Rückflusstemperatur.

   Die verwendeten Mengen des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram und des Lösungsmittels entsprechen bevorzugt einem Gewichtsverhältnis von Losungsmittel:gelöster Stoff im Bereich von 0,5 :1   5 :1, bevorzugt 0,7 :1 2 :1 am meisten bevorzugt 0,9 :1 1,5 :1. Lösung aus einem   pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram wird auf eine Temperatur, die Impftemperatur, im Bereich 20 bis 40 C, bevorzugt 25 bis 35 C abgekühlt, worauf sie mit Citalopram- Kristallen geimpft und bei der Impftemperatur für eine Haltezeit fur das Kristallwachstum im Bereich von 30 min bis 7 Tagen, bevorzugt 1 h bis 4 Tagen und besonders bevorzugt 12 bis 36 h gehalten wird.

   Nach der Haltezeit wird der Kristallisationsansatz allmählich in einer kontrollierten 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Weise von der Impftemperatur auf die Temperatur abgekühlt, bei der die Kristalle aus der Mutterlauge isoliert werden, wobei das allmahliche Abkühlen über eine Zeitspanne im Bereich von 5 min bis 6 h, bevorzugt 15 min bis 4 h und besonders bevorzugt 30 min bis 2 h durchgeführt wird. Die Kristalle aus dem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram werden bevorzugt aus der Mutterlauge bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 20 C, besonders bevorzugt 5 bis 15 C isoliert, wobei herkömmliche Trennungstechniken verwendet werden, z. B. Filtration. 



  Die kleinen Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram, die in einer Ausführungsform der Erfindungverwendet werden, können gemäss den in US- 4 136 193 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 



  Die in einer Ausfuhrungsform der Erfindung verwendeten 
 EMI11.1 
 hergestellt werden. 



  Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele veranschaulicht. Jedoch sollen die Beispiele die Erfindung bloss veranschaulichen und sollten nicht als Beschrankung aufgefasst werden. 



  Beispiel   @   Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu grossen Kristallen Citalopramhydrobromid (200 g) wird in einer Mischung aus Methanol (200 g) und Wasser (20 g) bei 69 C gelost. Die Losung wird auf 30 C abgekühlt, mit CitalopramhydrobromidKristallen geimpft und für 24 h bei 30 C gehalten, worauf sie innerhalb 1 h auf 10 C abgekühlt wird. Die Kristalle werden 

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 durch Filtration isoliert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Teilchengrössenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt. 



  Beispiel 2 Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu grossen Kristallen Citalopramhydrobromid (12,0 kg) wird in einer Mischung aus Methanol (12,5 kg) und Wasser (1,2 kg) im Rückfluss gelöst. 



  Die Lösung wird auf 30 C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid-Kristallen (27 g) geimpft und für 16 h bei 30 C gehalten, worauf sie innerhalb 1 h auf 10 C abgekühlt wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit kaltem (10 C) Methanol (3,5 kg) gewaschen und getrocknet. Die Teilchengrössenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt. 



  Beispiel 3 Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu kleinen Kristallen Citalopramhydrobromid (200 kg) wird in einer Mischung aus Methanol (170 1) und Aceton (680 1) bei 56 C gelöst. Die Lösung wird auf 15 C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid- Kristallen (50 g) geimpft, Hexan (1600 1) wird allmählich innerhalb von 60 min hinzugegeben, worauf die Suspension unter mässigem Rühren und Abkühlen für 8 h stehengelassen wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, zuerst mit einer kalten (10 C) Mischung aus Aceton (50 1) und Hexan gewaschen, dann mit kaltem (10 C) Hexan (220 1) und getrocknet. Die Teilchengrössenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  Beispiel 4 Kristallisation von Citalopram als freie Base Citalopramhydrobromid (101 g) wird in Wasser (500 ml) und Toluol (500 ml) suspendiert. NaOH (60 ml, 5 N (aq)) wird hinzugegeben, und die Mischung (pH > 10) wird für 15 min gerührt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen und durch ein Kissen as Filterhilfe filtriert. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wird als Öl erhalten. n-Heptan (400 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird auf 70 C erwärmt. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle. Die weissen Kristalle aus Citalopram-Base werden abfiltriert und bei Umgebungstemperatur über Nacht im Vakuum getrocknet. 



   Tabelle 1: 
Teilchengrossenverteilung (Sympatec   Helos   fur 
Citalopramhydrobromid-Kristalle und ProSolv SCMC90 
 EMI13.1 
 
<tb> Quantil <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> ProSolv
<tb> 
<tb> 
<tb> (%) <SEP> (um; <SEP> (um) <SEP> (um) <SEP> SCMC90
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> ¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> (um)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 95 <SEP> 465,43 <SEP> 549,42 <SEP> 96,96 <SEP> 279,94
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 90 <SEP> 342,89 <SEP> 352,23 <SEP> 72,27 <SEP> 231,66
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 50 <SEP> 96,86 <SEP> 52,707 <SEP> 14,04 <SEP> 114,17
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 16,54 <SEP> 11,97 <SEP> 1,19 <SEP> 32,10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 8,23 <SEP> 6,687 <SEP> 0,82 <SEP> 20,

  56
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Beispiel 5 Durch Direktverpressen von kleinen CitalopramhydrobromidKristallen hergestellte Tablette Tablettenbestandteile: 
 EMI14.1 
 
<tb> Citalopram, <SEP> HBR <SEP> 5800 <SEP> g <SEP> (20 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> 
<tb> ProSolv <SEP> SMCC90 <SEP> 23055 <SEP> g <SEP> (79,5 <SEP> % <SEP> G/G) <SEP> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 145 <SEP> g <SEP> (0,5 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> 
 Citalopramhydrobromid-Kristalle aus Beispiel 3 und ProSolv SMCC90 wurden bei 7 U/min für 10 min einem 100 1- Bohle PTM 200-Mischer vermischt. Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen für 3 min fortgesetzt. 



  25 kg der resultierenden Mischung wurden auf einer Tablettenpresse Fette P 1200/IC mit 30 Stationen, ausgerüstet mit rechteckigen, erhabenen, gekerbten Stempeln von 5,5 x 8 mm tablettiert (125 000 Tabletten/Stunde). Das Tablettenkerngewicht wurde auf 125 mg eingestellt. Die Nennausbeute betrug 200 000 Tablette. Die Tablettenpresse wurde laufen gelassen, bis das Mischungsniveau gerade oberhalb der Zwangszufuhr war, d. h. die Tablettierung wurde so lange wie möglich fortgesetzt, um mögliche Segregationstendenzen in den letzten Mengen der Mischung zu identifizieren. 



  Tabletteneigenschaften :   Diametrische Druckfestigkeit : N   
Zerfallszeit : 30 s   Zerbröckelbarkeit:   Nicht erhältlich 
Gewichtsvariation: 0,84 % relative Standardabweichung (gemessen an 20 Tabletten) 
Stempeladhäsion: Nicht beobachtet 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 Citalopram-Gehalt in der Zusammensetzung während des Verpressens Proben der Tabletten wurden während der Kompression entnommen, um die Segregationstendenz zu messen.

   Da es eine signifikante Grössendifferenz zwischen dem Wirkstoff, Citalopramhydrobromid, und dem inerten Füllstoff, ProSolv SMCC90, gibt, wie aus Tabelle 1 ersichtlich, wurde man erwarten, dass die Komponenten ungleicher Grösse segregieren wurden, d. h. sich entmischen würden, während des Übergangs vom Mischbehalter zum Fullschacht der Tablettenpresse oder wahrend des Verbleibens im Füllschacht der Tablettenpresse während des Tablettierens. 



  Die Probenentnahme wurde 50-mal in regelmässigen Intervallen während des Tablettierens durchgeführt, entsprechend einer Probenentnahme bei jeweils 4000 hergestellten Tabletten. Zwei Tabletten wurden fur jede Probe entnommen. 



  Die Tabletten wurden durch ein validiertes Verfahren unter Verwendung der UV-Absorption in einer wässrigen Lösung untersucht, wodurch insgesamt 100 Tabletten untersucht wurden. Die relative Standardabweichung im Citalopram-Gehalt betrug 1,6 %. 



  Die Variabilität in der Tablettenfestigkeit ist uberraschend gering hinsichtlich der geringen Teilchengrösse von Citalopramhydrobromid im Vergleich zum inerten Fullstoff. 



  Eine mögliche Erklarung fur dieses überraschende und vorteilhafte Ergebnis kann sein, dass die Tendenz zur Segregation zwischen kleinen Citalopram-Kristallen und grosseren Füllstoffteilchen in besonderer Weise durch die schlechten Fliesseigenschaften der kleinen Kristalle ausgeglichen wird. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



  Beispiel 6 Durch Direktverpressen von grossen CitalopramhydrobromidKristallen hergestellte Tablette Tablettenbestandteile : 
 EMI16.1 
 
<tb> Citalopram, <SEP> HBr <SEP> (20 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> 
<tb> ProSolv <SEP> SMCC90 <SEP> (79,5 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (0,5 <SEP> % <SEP> G/G) <SEP> 
<tb> 
 Citalopramhydrobromid-Kristalle aus Beispiel 2 und ProSolv SMCC90 wurden vermischt. Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen fortgesetzt. 



  Tabletten (125 mg Nenngewicht) wurden hergestellt. 



  Die Tabletten hatten zufriedenstellende technische Eigenschaften. 



  Beispiel 7 Durch Direktverpressen von Citalopram-Kristallen hergestellte Tablette Tablettenbestandteile: 
 EMI16.2 
 
<tb> Citalopram-Base <SEP> (16 <SEP> % <SEP> G/G)
<tb> 
<tb> ProSolv <SEP> SMCC90 <SEP> (83,3 <SEP> % <SEP> G/G) <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (0,7 <SEP> % <SEP> G/G) <SEP> 
<tb> 
 Kristalle aus Citalopram-Base aus Beispiel 4 wurden durch eine Sieböffnung von 0,3 mm gesiebt und mit ProSolv SMCC90 für 3 min in einem Turbula-Mischer vermischt. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen für 30 s fortgesetzt. 



  Die Tabletten wurden auf einer EinzelstempelTablettiermaschine Korsch EKO hergestellt. 



  Tabletteneigenschaften : 
Tablettenfestigkeit, mg :   20Tablettennenngewicht, mg : 125  
Tablettendurchmesser, mm :   Tablettenform: Filmüberzug, speziell gewölbt  
Diametrische Druckfestigkeit: 61,6 N   Zerfallszelt,   min : < 1
Zerbröckelbarkeit: 0,1 %
Mittleres Tablettengewicht :   125,4Gewichtsvariation: 0,22 % relative Standardabweichung   Die hergestellten Tabletten besassen zufriedenstellende technische Eigenschaften.

Claims (1)

  1. Ansprüche: 1. Feste Arzneiform, umfassend Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Tablette ist, hergestellt durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutischen akzeptablen Salz davon mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 um und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen.
    2. Feste Arzneiform gemäss Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass sie kein Bindemittel enthält.
    3. Feste Arzneiform gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2 bis 60 % G/G Wirkstoff enthält, berechnet als Citalopram-Base, bevorzugt 10 bis 40 % G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base, und besonders bevorzugt 15 bis 25 % G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base. EMI18.1 Calciumphosphaten, bevorzugt zweibasigen, dreibasigen, wasserhaltigen und/oder wasserfreien, Starke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat.
    5. Feste Arzneiform gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Fullstoff eine mikrokristalline Cellulose ist. <Desc/Clms Page number 19>
    6. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gleitmittel enthält, ausgewählt aus Metallstearaten (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertem pflanzlichem Öl, Talkum und kolloidaler Kieselerde.
    7 Feste Arzneiform gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat ist.
    8. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen frei von Lactose ist.
    9. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Citalopram-Base ist.
    10. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist.
    11. Feste Arzneiform gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Citalopramhydrobromio ist.
    12, Feste Arzneiform gemass Anspruchen 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form von Kristallen mit einer mittleren Teilchengrosse von wenigstens 40 um ist, bevorzugt im Bereich von 40 bis 200 um, besonders bevorzugt von 45 bis 150 um und am meisten bevorzugt von 50 bis 100 um. <Desc/Clms Page number 20>
    13. Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz vo Citalopram, die zur Verwendung in einer festen Arzneiform geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengrösse der Kristalle wenigstens 40 um beträgt.
    14. Kristalle gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristalle aus Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid sind.
    15. Kristalle gemäss Anspruch 14,dadurch gekennzeichnet, dass die Kristalle aus Citalopramhydrobromid sind.
    16. Kristalle gemäss Ansprüchen 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengrösse der Kristalle im Bereich von 40 bis 200 um ist, bevorzugt von 45 bis 150 pm und besonders bevorzugt von 50 bis 120 um.
    17. Verfahren zur Herstellung von Kristallen aus einem pha. mazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 um, die zur Verwendung in einer festen Arzneiform geeignet sind, d, durch gekennzeichnet, dass eine Lösung aus einem pharma zeutisch akzeptablen Salz von Citalopram in einem geein neten Lösungsmittelsystem aus einem oder mehreren Alkol len und gegebenenfalls Wasser bei einer ersten Tempera im Bereich von 50 C und der Rückflusstemeratur des Lösungsmittelsystem zuerst auf eine zweite Temperatur : Bereich von 20 bis 40 C abgekühlt wird, dann durch zungn von Kristallen des Citalopramsalzes geimpft wird, gefo:
    von einer Haltezeit im Bereich von 30 min bis 7 Tagen der zweiten Temperatur und einem kontrollierten Abkühlt auf eine dritte Temperatur im Bereich von 0 bis 20 C we auf die Kristalle durch herkömmliche Fest/Flüssig-Treni techniken isoliert werden. <Desc/Clms Page number 21>
    18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengrösse der Kristalle im Bereich von 40 bis 200 pm ist, bevorzugt von 45 bis 150 um und besonders bevorzugt von 50 bis 120 um.
    19. Verfahren gemäss Ansprüchen 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass die gelöste Substanz Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist.
    20. Verfahren gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die gelöste Substanz Citalopramhydrobromid ist.
    21. Verfahren gemäss Ansprüchen 17 bis 20 dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem einen oder mehrere Alkohole und gegebenenfalls Wasser umfasst.
    22. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem eine Mischung aus Methanol und Wasser ist.
    .23. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Methanol:Wasser-Gewichtverhältnis im Bereich von 5 :1 50 :1 bevorzugt von 10 :1 30 :1 besonders bevorzugt von 15 :1 25:1.
    24. Verfahren gemäss Ansprüchen 17 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Losungsmittel:geloster Stoff im Bereich von 0,5 :1 5 :1 ist,bevorzugt von 0,7:1 bis 2 :1 besonders bevorzugt von 0,9 :1 bis1,5:1.
    25. Verfahren gemäss Anspruchen 17 bis 24,dadurch gekennzeichnet, dass die erste Temperatur im Bereich zwischen 50 C und der Ruckflusstemperatur des Losungsmitllesystems ist, bevorzugt zwischen 60 C und der Ruckflusstemperatur und besonders bevorzugt zwischen 64 C und der Rückfluss-Temperatur. <Desc/Clms Page number 22>
    26. Verfahren gemäss Ansprüchen .17 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Temperatur im Bereich von 20 bis 40 C ist, bevorzugt von 25 bis 35 C.
    27. Verfahren gemäss Ansprüchen 17. bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltezeit im Bereich von 30 min bis 7 Tage ist, bevorzugt von 1 h bis 4 Tage und besonders bevorzugt von 12 bis 36 h.
    28. Verfahren gemäss Ansprüchen 17 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Temperatur im Bereich von 0 bis 20 C ist, bevorzugt von 5 bis 15 C.
    29. Verfahren gemäss Ansprüchen 17 bis 28, dadurch gekenn- zeichnet, dass das kontrollierte Abkühlen ein Abkühlen über eine Zeitspanne im Bereich von 5 min bis 6 h ist, bevorzugt von 15 min bis 4 h und besonders bevorzugt von 30 min bis 2 h.
    30. Verfahren gemäss Ansprüchen17 bis 29 , dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram aus der Mutterlauge durch Filtration durchgeführt wird.
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