JP2003531153A - シタロプラムを含有する薬学的調合物 - Google Patents

シタロプラムを含有する薬学的調合物

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JP2003531153A JP2001577732A JP2001577732A JP2003531153A JP 2003531153 A JP2003531153 A JP 2003531153A JP 2001577732 A JP2001577732 A JP 2001577732A JP 2001577732 A JP2001577732 A JP 2001577732A JP 2003531153 A JP2003531153 A JP 2003531153A
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リルイェグレン・ケン
ホルム・ペア
ニールセン・オーレ
ヴァーグナー・スヴェン
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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Abstract

(57)【要約】 シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る賦形剤の混合物の直接圧縮によって又は硬ゼラチンカプセルにこの混合物の充填によって製造されることを特徴とする、固形単位投薬形。シタロプラムの薬学的に許容し得る塩の大きい結晶及びその大きい結晶の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、１- 〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-
1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを含有する新規薬学的調合物
に関する。
【０００２】 発明の背景 シタロプラムは次式の構造を有する周知の抗うつ薬である：
【０００３】
【化１】 したがってこれは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒ
ドロキシトリプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。
【０００４】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。製造されたシタロプラムを結晶形で、シュウ酸塩、臭化水素
酸塩及び塩酸塩としてそれぞれ単離する。さらにシタロプラム塩基は油状物とし
て得られる（Ｂ．Ｐ．１７５Ｃ／０．０３ｍｍＨｇ）。この特許明細書には、ま
たシタロプラムの塩を含有する錠剤の製造の概要が開示されている。シタロプラ
ムはその臭化水素酸塩及びその塩酸塩としてそれぞれ市販されている。
【０００５】 結晶性シタロプラム塩基の製造は係属出願中のデンマーク特許出願（ＤＫ）第
２０００００４０２号明細書に記載されている。この特許明細書には、結晶性シ
タロプラム塩基の製造方法及び結晶性シタロプラム塩基を粗シタロプラム臭化水
素酸塩の純粋な臭化水素酸塩への精製で中間体として使用する方法が開示されて
いる。この特許明細書には、またシタロプラムの塩基を含有する錠剤の製造の概
要が開示されている。
【０００６】 シタロプラムは顆粒化されたシタロプラム臭化水素酸塩、ラクトース及びその
他の賦形剤の圧縮によって製造された錠剤として多くの国々で市販されている。
【０００７】 再現可能な調合物を用いる錠剤の製造はすべての乾燥成分が良好な流動性質を
有することを必要とするが十分に認められる。有効成分が良好な流動性質を有す
る場合、錠剤は成分の直接圧縮によって製造することができる。しかしながら多
くの場合有効物質の粒子サイズが小さいので有効物質は粘着性であるか又はわず
かな流動性質を有する。
【０００８】 さらに、比較的大きい粒子サイズの賦形剤と混合された小さい粒子サイズの有
効物質は、打錠工程の間に通常分離するか(segregate) 又はデミックス（de-mix
ed) される。
【０００９】 小さい粒子サイズ及びわずかな流動性の課題は、有効物質の粒子サイズを大き
くし、通常有効物質を単独で又は増量剤及び（又は）その他の通常の錠剤成分と
組み合わせて顆粒化することによって有利に解決される。
【００１０】 １つのこのような顆粒化法は“湿潤”顆粒化法である。この方法を用いて乾燥
固体（有効物質、増量剤、結合剤等々）を混合し、水又は他の湿潤剤（たとえば
アルコール）で湿らせ、凝集物又は顆粒を湿った固体によって形成させる。湿潤
塊状化(wet massing) を所望の均一粒子サイズが達成されるまで続け、その後顆
粒化された生成物を乾燥する。
【００１１】 “湿潤”顆粒化法に対する代替法は“溶融”顆粒化であり、これは“熱可塑性
”顆粒化法としても周知である。この際低溶融固体を顆粒化剤として使用する。
予め乾燥固体を混合し、結合剤が溶融されるまで加熱する。結合剤が液化し、粒
子の表面上に散布されるので、粒子は相互の接着し、顆粒を形成する。冷却しな
がら結合剤を固化し、乾燥顆粒生成物を生じる。
【００１２】 湿潤顆粒化法も、溶融顆粒法もエネルギー集約型ユニット操作であり、これは
複雑で高価な装置及び技術上の手腕を必要とする。
【００１３】 シタロプラム臭化水素塩の製造に使用される方法は約２〜２０μｍの極めて小
さい粒子サイズを有する生成物をもたらし、これは小さい粒子サイズを有する多
くのその他の微粒子生成物のように極めてわずかな流動性質を有する。したがっ
て打錠の間シタロプラムの適切な配量を達成するために、比較的大きい粒子サイ
ズ及び改善された流動性質を有するシタロプラムの顆粒を製造することが必要で
あると考えられる。
【００１４】 市販されているシタロプラム錠剤は種々の賦形剤と共に顆粒化されたシタロプ
ラム臭化水素酸塩からなる錠剤である。
【００１５】 直接圧縮は顆粒化を伴う処理に比べてはるかに簡単かつ安価であるという点で
、シタロプラム臭化水素塩の直接圧縮法に対して望みがある。
【００１６】 これまでシタロプラム錠剤の直接圧縮を妨げていた障害は広範囲にわたる研究
室での研究の後に回避されてきた。
【００１７】 本発明者は、比較的大きい粒子サイズ、すなわち増量剤のサイズに匹敵するサ
イズの粒子を新規の、そして創意に富んだ結晶化法によって製造することができ
ること及びこれらの粒子は直接圧縮された錠剤の製造に有用であることを見出し
た。カプセル中への正確な配量はこのような大きい粒子によっても可能である。
【００１８】 本発明者は、またシタロプラムの含有量の驚くほど僅かな変化を有する錠剤が
増量剤に比べて著しく小さい粒子サイズを有するシタロプラム臭化水素塩の直接
圧縮によって製造されることを見出した。カプセル中への正確な配量は、シタロ
プラムの小さい粒子サイズにもかかわらず達成することもできる。
【００１９】 発明の目的 本発明の目的は適する大きい粒子サイズを有するシタロプラムを含有する新規
薬学的単位投薬形を提供することにある。この際上記単位投薬形は直接圧縮によ
って製造することができる。
【００２０】 本発明の第二の目的はシタロプラム含有カプセルを提供することにある。
【００２１】 本発明の第三の目的は直接圧縮での使用に適するシタロプラムの薬学的に許容
し得る塩の大きい結晶を提供することにある。
【００２２】 本発明の第四の目的はシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の大きい結晶の製
造方法を提供することにある。
【００２３】 発明の要旨 本発明はとりわけ下記の事項単独又は組み合わせからなる。
【００２４】 シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る賦形
剤の混合物の直接圧縮によって又は硬ゼラチンカプセルにこの混合物の充填によ
って製造されることを特徴とする、固形単位投薬形。
【００２５】 少なくとも４０μｍのメジアン粒子サイズを有する、固形単位投薬形での使用
に適するシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の結晶。
【００２６】 少なくとも４０μｍのメジアン粒子サイズを有し、そして固形単位投薬形での
使用に適するシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の結晶を製造する方法におい
て、第一温度で適当な溶剤系中でシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の溶液を
まず第二温度に冷却し、ついで上記シタロプラム塩の結晶の添加によって結晶種
を入れ、ついで上記第二温度で放置し、第三温度に調節冷却し、その後上記結晶
を通常の固体／液体分離法によって単離することを特徴とする、上記結晶の製造
方法。
【００２７】 シタロプラム、増量剤及びその他の薬学的に許容し得る賦形剤を直接圧縮して
錠剤とすることは顆粒化及び乾燥工程が避けられる点で大きな利点を有する。さ
らに顆粒化工程が避けられるので、もはや結合剤を添加する必要はない。
【００２８】 本明細書において、“直接圧縮”は比較的大きい粒子中に有効物質を埋め込み
、そしてその流動性を改善するために有効物質を中間の顆粒化工程に委ねない固
形単位投薬形が有効物質及び賦形剤の簡単な混合物の圧縮によって製造されるこ
とを意味する。
【００２９】 本明細書において、“結合剤”は湿潤又は溶融顆粒化法に使用され、そして顆
粒化生成物中で結合剤として作用する剤を意味する。
【００３０】 本明細書において、“粒子サイズ分布”はSympatec Helos装置中で１バールの
分散圧でレーザー回折によって決定される同等の球形直径の分布を意味する。対
応して“メジアン粒子サイズ”は上記粒子サイズ分布のメジアンを意味する。
本明細書において、“還流温度”は大気圧で溶剤又は溶剤系が還流するか又は沸
騰する温度を意味する。
【００３１】 本発明の１つの実施態様において、本発明はシタロプラム塩基又はその薬学的
に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る賦形剤の混合物の直接圧縮によって製造
される錠剤に関する。
【００３２】 別の実施態様において、本発明はシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得
る塩及び薬学的に許容し得る賦形剤の混合物を硬ゼラチンカプセルに充填するこ
とによって製造されるカプセルに関する。
【００３３】 ある実施態様において、本発明はメジアン粒子サイズ２０μｍ以下の結晶の形
でシタロプラムを含有する固形単位投薬形に関する。
【００３４】 もう一の実施態様において、本発明はメジアン粒子サイズ少なくとも４０μｍ
、好ましくは４０〜２００μｍ、さらに好ましくは４５〜１５０μｍ、そして最
も好ましくは５０〜１００μｍの範囲で有する結晶の形でシタロプラムを含有す
る固形単位投薬形に関する。
【００３５】 直接圧縮のためのシタロプラム結晶の流動性、分離及びデミキシング(demixin
g)性質、そしてそれ故にその適性はメジアン粒子サイズのほかに粒子サイズの分
布に依存する。
【００３６】 本発明の固形単位投薬形は結合剤を含有しないのが好ましい。
【００３７】 本発明の固形単位投薬形は有効成分２−６０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基とし
て計算して）、好ましくは有効成分１０−４０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基とし
て計算して）、そして更に好ましくは有効成分１５−２５％ｗ／ｗ（シタロプラ
ム塩基として計算して）を含有する。本発明の固形単位投薬形は有効成分２０％
ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）を含有するのが好ましい。
【００３８】 特に、本発明は有効物質がシタロプラム臭素化水素塩又はシタロプラム塩酸塩
である固形単位投薬形に関する。本発明の固形単位投薬形に含有される有効物質
はシタロプラム臭素化水素塩であるのが好ましい。
【００３９】 本発明の固形単位投薬形はラクトース、又はその他の砂糖、好ましくはソルビ
トール、マンニトール、デキストロース及び（又は）ショ糖、リン酸カルシウム
（二塩基、三塩基、含水及び（又は）無水）、デンプン、化工デンプン、微結晶
セルロース、硫酸カルシウム及び（又は）炭酸カルシウムから選ばれた増量剤を
含有することができる。好ましい実施態様において、本発明の固形単位投薬形は
ラクトースを含有しない。
【００４０】 増量剤は微結晶セルロース、たとえばPenwest Pharmaceuticals によって製造
されたProSolve SMCC90 又はＦＭＣコポレーションによって製造されたAvicel P
H 200 である。
【００４１】 有効物質及び増量剤の他に、固形単位投薬形は種々の他の通常の賦形剤、たと
えば崩壊剤及び場合により滑沢剤、着色剤及び甘味料の微量を含むことができる
。
【００４２】 本発明により使用される滑沢剤は１種以上の次のステアリン酸金属塩（マグネ
シウム、カルシウム、ナトリウム）、ステアリン酸、 ロウ、 植物硬化油、タルク
及びコロイドシリカであるのが好ましい。
【００４３】 滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムであるのが
好ましい。
【００４４】 崩壊剤はナトリウムデンプングリコラート、クロスカメロース、クロスポビ
ドン、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、化工コーンスターチ、
前糊化デンプン及び天然デンプンを含む。
【００４５】 本発明の固形単位投薬形は押込み供給力（forced feed capability) を有する
錠剤プレスを用いて通常の方法で製造することができる。
【００４６】 本発明の充填される硬ゼラチンカプセルは粉末充填に適するカプセル増量剤を
用いて通常の方法で製造することができる。
【００４７】 本発明のある実施態様において、シタロプラムの薬学的に許容し得る塩の結晶
は、４０〜２００μｍ、好ましくは４５〜１５０μｍ、そしてさらに好ましくは
５０〜１２０μｍの範囲での結晶のメジアン粒子サイズを有する。
【００４８】 本発明の好ましい実施態様において、結晶はシタロプラム臭素化水素塩又はシ
タロプラム塩酸塩、好ましくはシタロプラム臭素化水素塩である。
【００４９】 本発明のまた別の実施態様において、少なくとも４０μｍの粒子サイズを有し
、そして固形単位投薬形中に使用するのに適するシタロプラムの薬学的に許容し
得る塩の結晶を適当な溶剤系中にシタロプラムの薬学的に許容し得る塩を有する
溶液から結晶化させる。上記溶剤系は１種以上のアルコール及び場合により水を
含有し、好ましくはこの溶剤系はメタノールと水の混合物である。この際メタノ
ール：水の重量割合が５：１〜５０：１、好ましくは１０：１〜３０：１、さら
に好ましくは１５：１〜２５：１の範囲にあるのが好ましい。シタロプラムの上
記薬学的に許容し得る塩は５０℃と溶剤系の還流温度の間、好ましくは６０℃と
還流温度の間、さらに好ましくは６４℃と還流温度の間の範囲の温度で溶剤系中
に溶解されるのが好ましい。シタロプラムの薬学的に許容し得る塩及び使用され
る溶剤の量は０．５：１〜５：１、好ましくは０．７：１〜２：１、さらに好ま
しくは０．９：１〜１．５：１の範囲の溶剤：溶質の重量割合に相当するのが好
ましい。シタロプラムの薬学的に許容し得る塩の溶液を種入れ(seeding) 温度、
すなわち２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃の範囲の温度に冷却し、その後
シタロプラム結晶を種入れし、３０分〜７日、好ましくは１時間〜４日、さらに
好ましくは１２〜３６時間の範囲の結晶生長のための放置期間、上記種入れ温度
で保つ。上記放置期間の後、結晶化バッチを種入れ温度から結晶が母液から単離
される温度までの調節された方法で徐々に冷却する。その際上記徐々の冷却は５
分〜６時間、好ましくは１５分〜４時間、好ましくは３０分〜２時間の範囲の期
間にわたって行われる。シタロプラムの許容し得る塩の結晶は、通常の分離法、
たとえばろ過によって０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃の範囲の温度で母液か
ら単離されるのが好ましい。
【００５０】 本発明のある実施態様において使用されるシタロプラムの薬学的に許容し得る
塩の小結晶は、米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載されている方法に
したがって製造することができる。
【００５１】 本発明のある実施態様において使用されるシタロプラムの薬学的に許容し得る
塩の小結晶は、ニュジーランド特許（ＮＬ）第１０１６４３５号明細書に記載さ
れている方法にしたがって製造することができる。
【００５２】 次に、本発明を例にしたがって説明する。しかしながらこれらの例は単に本発
明を説明することを意図しており、これらは本発明を限定するものではない。 例１ シタロプラム臭化水素塩の大きい結晶への結晶化 シタロプラム臭化水素塩（２００ｇ）を６９℃でメタノール（２００ｇ）及び
水（２０ｇ）の混合物に溶解させる。溶液を３０℃に冷却させ、シタロプラム臭
化水素塩結晶を種入れし、３０℃で２４時間保つ。その後１０℃で１時間冷却さ
せる。結晶をろ過によって単離し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。結晶を生
じる粒子サイズ分布を表１に挙げる。
【００５３】 例２ シタロプラム臭化水素塩の大きい結晶への結晶化 シタロプラム臭化水素塩（１２．０ｋｇ）をメタノール（１２．５ｋｇ）及び
水（１．２ｋｇ）の混合物に還流で溶解させる。溶液を３０℃に冷却させ、シタ
ロプラム臭化水素塩結晶（２７ｇ）を種入れし、３０℃で１６時間保つ。その後
１０℃で１時間冷却させる。結晶をろ過によって単離し、冷（１０℃）メタノー
ル（３．５ｋｇ）で洗浄し、乾燥する。結晶を生じる粒子サイズ分布を表１に挙
げる。
【００５４】 例３ シタロプラム臭化水素塩の大きい結晶への結晶化 シタロプラム臭化水素塩（２００ｋｇ）を５６℃でメタノール（１７０Ｌ）及
びアセトン（６８０Ｌ）の混合物に溶解させる。溶液を１５℃に冷却させ、シタ
ロプラム臭化水素塩結晶（５０ｇ）を種入れし、ヘキサン（１６００Ｌ）６０分
以内に徐々に添加する。その後懸濁液を穏やかに攪拌し、冷却しながら８時間放
置する。結晶をろ過によって単離し、先ずアセトン（５０Ｌ）及びヘキサンの冷
（１０℃）混合物で、ついで冷（１０℃）ヘキサン（２２０Ｌ）で洗浄し、乾燥
する。得られた結晶の粒子サイズ分布を表１に挙げる。
【００５５】 例４ シタロプラムを遊離塩基としてシタロプラムの結晶化 シタロプラム臭化水素塩（１０１ｇ）を水（５００ｍＬ）及びトルエン（５０
０ｍＬ）中に懸濁させる。ＮａＯＨ（６０ｍｌ、５Ｎ水溶液）を添加し、相を分
離する前に混合物を（ｐＨ＞１０）を１５分間攪拌する。有機相を水（２×１０
０ｍｌ）で洗浄し、ろ過助剤のパッドを通してろ過する。揮発物を減圧で除去し
、目的化合物を油状物として得られる。ｎ−ヘプタン（４００ｍｌ）を添加し、
混合物を７０℃に加熱する。冷却しながら結晶が生じる。シタロプラム塩基の白
色結晶をろ過し、減圧で一晩環境温度で乾燥させる。
【００５６】 表１：シタロプラム臭化水素塩結晶及びProSolv SCMC90に関する粒子サイズ分
布（Sympatec Helos)
【００５７】
【表１】 例５ 小さいシタロプラム臭化水素塩結晶の直接圧縮によって製造された錠剤 錠剤成分： シタロプラム、ＨＢｒ ５８００ｇ（２０％ｗ／ｗ） ProSolv SMCC90 ２３０５５ｇ（７９．５％ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム １４５ｇ（０．５％ｗ／ｗ） 例３から得られたシタロプラム臭化水素塩結晶及びProSolv SMCC90を７ｒｐｍ
で１０分間、１００リットルBohle PTM 200 ミキサー中で混合する。ステアリン
酸マグネシウムを添加し、混合を３分間連続させる。
【００５８】 得られた混合物２５ｋｇを長方形の、型押し、刻み目のついた５．５×８ｍｍ
パンチを備えた３０station Fette P 1200/IC 錠剤で打錠する（１２５．０００
錠／時間）。錠剤コア重量は１２５ｍｇに設定する。名目上の収量は２００．０
００錠である。錠剤プレスを混合レベルが押込み供給機の丁度上になるまで行う
。すなわち打錠を混合物の最終量で可能な分離傾向を識別するために可能な限り
続ける。
【００５９】 錠剤性質： 直径にそったクラッシュ強度：７０Ｎ 崩壊時間：３０秒 摩損度：ＮＡ 重量変化：０．８４％相対標準偏差（錠剤２０個に対して測定） パンチ接着：観察されず。
【００６０】 圧縮の間の調合物中のシタロプラム含量 錠剤を分離傾向を測定するために圧縮の間サンプリングする。錠剤を表１から
明らかなように、有効物質、シタロプラム臭化水素塩と不活性増量剤、ProSolv
SMCC90の間で顕著なサイズ差があるので、ふぞろいの大きさの成分は混合容器か
ら打錠ホッパーに移すか又は打錠の間打錠ホッパー中にある間分離する、すなわ
ちデミックスするであろうことが予想される。
【００６１】 サンプリングを、打錠の間規則正しい間隔で５０回行う。これは製造された４
０００錠剤毎のサンプリングに相当する。錠剤２個を各サンプル用に取る。
【００６２】 錠剤を水溶液中でＵＶ−吸収によって総量１００個の錠剤を分析する認可され
た方法によって検定する。シタロプラム含量の相対標準偏差は１．６％である。
【００６３】 錠剤強度のばらつきは、不活性増量剤に比べてシタロプラム臭化水素塩の小粒
子サイズに関して驚くほど低い。
【００６４】 この驚くべき、そして有益な結果は、小シタロプラム結晶とより大きい増量剤
粒子の間の分離傾向が小結晶の僅かな流動性によって独特に均衡を保てることで
ある。
【００６５】 例６ 大きいシタロプラム臭化水素塩結晶の直接圧縮によって製造される錠剤 錠剤成分： シタロプラム、ＨＢｒ （２０％ｗ／ｗ） ProSolv SMCC90 （７９．５％ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム （０．５％ｗ／ｗ） 例２から得られたシタロプラム臭化水素塩結晶及びProSolv SMCC90を混合し、
混合を続ける。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を続ける。
【００６６】 錠剤（１２５ｍｇの名目重量）を製造する。
【００６７】 錠剤は満足のいく技術性質を有する。
【００６８】 例７ シタロプラム結晶の直接圧縮によって製造される錠剤 錠剤成分： シタロプラム塩基 （１６％ｗ／ｗ） ProSolv SMCC90 （８３．３％ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム （０．７％ｗ／ｗ） 例４から得られたシタロプラム塩基結晶を篩口０．３ｍｍを通して篩分けし、
３分間 Turbula mixer中でProSolv SMCC90と混合する。ステアリン酸マグネシウ
ムを添加し、混合を３０秒間続ける。
【００６９】 錠剤をシングルパンチ打錠機Korsch EKOで製造する。
【００７０】 錠剤性質： 錠剤強度、ｍｇ：２０ 名目上錠剤重量、ｍｇ：１２５ 錠剤直径、ｍｍ：７ 錠剤形：フィルムコーティング、特定の半球形。 直径にそったクラッシュ強度：６１．６Ｎ 崩壊時間、分：＜１ 摩損度：０．１％ 平均錠剤重量：１２５．４ 重量変化：０．２２％相対標準偏差 製造された錠剤は満足の著しく技術的性質を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/26 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＱ， ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ， ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニールセン・オーレ デンマーク国、ヴァルヴィ、ニィーステッ ドヴェイ、19 (72)発明者 ヴァーグナー・スヴェン スウェーデン国、セーダーテリエ、シュタ チフヴェーゲン、11 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA54 BB01 CC01 CC44 DD24A DD25A DD26A DD28C DD29C DD38A DD41C DD67A EE31A EE38A EE51C EE53C FF04 FF09 GG14 4C086 AA01 AA02 BA06 GA13 GA15 MA03 MA05 MA35 MA37 MA52 NA20 ZA12

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に
    許容し得る賦形剤の混合物の直接圧縮によって又は硬ゼラチンカプセルにこの混
    合物の充填によって製造されることを特徴とする、固形単位投薬形。
  2. 【請求項２】シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に
    許容し得る賦形剤の混合物の直接圧縮によって製造される錠剤である、請求項1
    記載の固形単位投薬形。
  3. 【請求項３】シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に
    許容し得る賦形剤の混合物を硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造さ
    れる、請求項1 記載の固形単位投薬形。
  4. 【請求項４】結合剤を含有しない、請求項１〜３のいずれか１つに記載の固
    形単位投薬形。
  5. 【請求項５】有効成分２−６０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して
    ）、好ましくは有効成分１０−４０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して
    ）、そして更に好ましくは有効成分１５−２５％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基とし
    て計算して）を含有する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の固形単位投薬形
    。
  6. 【請求項６】ラクトース、砂糖、好ましくはソルビトール、マンニトール、
    デキストロース及び（又は）ショ糖、リン酸カルシウム、好ましくは二塩基、三
    塩基、含水及び（又は）無水リン酸カルシウム、デンプン、化工デンプン、微結
    晶セルロース、硫酸カルシウム及び（又は）炭酸カルシウムから選ばれた増量剤
    を含有する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の固形単位投薬形。
  7. 【請求項７】増量剤が微結晶セルロース、たとえばProSolve SMCC90 又は A
    vicel PH 200である、請求項６記載の固形単位投薬形。
  8. 【請求項８】ステアリン酸金属塩（マグネシウム、カルシウム、ナトリウム
    ）、ステアリン酸、 ロウ、 植物硬化油、タルク及びコロイドシリカから選ばれた
    滑沢剤を含有する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の固形単位投薬形。
  9. 【請求項９】 滑沢剤がステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシ
    ウムである、請求項８記載の固形単位投薬形。
  10. 【請求項１０】 実質的にラクトースを含まない、請求項１〜９のいずれか
    １つに記載の固形単位投薬形。
  11. 【請求項１１】 有効成分がシタロプラム塩基である、請求項１〜１０のい
    ずれか１つに記載の固形単位投薬形。
  12. 【請求項１２】 有効成分がシタロプラム臭素化水素塩又はシタロプラム塩
    酸塩である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の固形単位投薬形。
  13. 【請求項１３】 有効成分がシタロプラム臭素化水素塩である、請求項１２
    記載の固形単位投薬形。
  14. 【請求項１４】 有効成分がメジアン(median)粒子サイズ２０μｍ以下の結
    晶の形である、請求項１２又は１３記載の固形単位投薬形。
  15. 【請求項１５】 有効成分がメジアン粒子サイズ少なくとも４０μｍ、好ま
    しくは４０〜２００μｍ、さらに好ましくは４５〜１５０μｍ、そして最も好ま
    しくは５０〜１００μｍの範囲で有する結晶の形である、請求項１２又は１３記
    載の固形単位投薬形。
  16. 【請求項１６】結晶のメジアン粒子サイズが少なくとも４０μｍである、シ
    タロプラムの薬学的に許容し得る塩の結晶。
  17. 【請求項１７】結晶がシタロプラム臭素化水素塩又はシタロプラム塩酸塩で
    ある、請求項１６記載の結晶。
  18. 【請求項１８】結晶がシタロプラム臭素化水素塩である、請求項１７記載の
    結晶。
  19. 【請求項１９】結晶のメジアン粒子サイズが４０〜２００μｍ、好ましくは
    ４５〜１５０μｍ、そしてさらに好ましくは５０〜１２０μｍの範囲にある、請
    求項１６〜１８のいずれか１つに記載の結晶。
  20. 【請求項２０】少なくとも４０μｍのメジアン粒子サイズを有するシタロプ
    ラムの薬学的に許容し得る塩の結晶を製造する方法において、第一温度で適当な
    溶剤系中でシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の溶液をまず第二温度に冷却し
    、ついで上記シタロプラム塩の結晶の添加によって結晶種を入れ、ついで上記第
    二温度で放置し、第三温度に調節冷却し、その後上記結晶を通常の固体／液体分
    離法によって単離することを特徴とする、上記結晶の製造方法。
  21. 【請求項２１】結晶のメジアン粒子サイズが４０〜２００μｍ、好ましくは
    ４５〜１５０μｍ、そしてさらに好ましくは５０〜１２０μｍの範囲にある、請
    求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】溶解された物質がシタロプラム臭素化水素塩又はシタロプラ
    ム塩酸塩である、請求項２０又は２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】溶解された物質がシタロプラム臭素化水素塩である、請求項
    ２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】溶剤系が１種以上のアルコール及び場合により水を含有する
    、請求項２０〜２３のいずれか１つに記載の方法。
  25. 【請求項２５】 溶剤系がメタノールと水の混合物である、請求項２４記載
    の方法。
  26. 【請求項２６】 メタノール：水の重量割合が５：１〜５０：１、好ましく
    は１０：１〜３０：１、さらに好ましくは１５：１〜２５：１の範囲にある、請
    求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 溶剤：溶質の重量割合が０．５：１〜５：１、好ましくは
    ０．７：１〜２：１、さらに好ましくは０．９：１〜１．５：１の範囲にある、
    請求項２０〜２６のいずれか１つに記載の方法。
  28. 【請求項２８】 上記第一温度が５０℃と溶剤系の還流温度の間、好ましく
    は６０℃と還流温度の間、さらに好ましくは６４℃と還流温度の間の範囲にある
    、請求項２０〜２７のいずれか１つに記載の方法。
  29. 【請求項２９】 上記第二温度が２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃で
    ある、請求項２０〜２８のいずれか１つに記載の方法。
  30. 【請求項３０】 上記放置期間が３０分〜７日、好ましくは１時間〜４日、
    さらに好ましくは１２〜３６時間の範囲にある、請求項２０〜２９のいずれか１
    つに記載の方法。
  31. 【請求項３１】 上記第三温度が０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃の範囲
    にある、請求項２０〜３０のいずれか１つに記載の方法。
  32. 【請求項３２】 上記調節冷却が５分〜６時間、好ましくは１５分〜４時間
    、好ましくは３０分〜２時間の範囲の期間にわたる徐々の冷却である、請求項２
    ０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
  33. 【請求項３３】 母液からのシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の結晶の
    単離がろ過によって行われる、請求項２０〜３２のいずれか１つに記載の方法。
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