HRP20030054A2 - Pharmaceutical composition containing citalopram - Google Patents
Pharmaceutical composition containing citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030054A2 HRP20030054A2 HR20030054A HRP20030054A HRP20030054A2 HR P20030054 A2 HRP20030054 A2 HR P20030054A2 HR 20030054 A HR20030054 A HR 20030054A HR P20030054 A HRP20030054 A HR P20030054A HR P20030054 A2 HRP20030054 A2 HR P20030054A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- citalopram
- crystals
- dosage form
- solid dosage
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 76
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 73
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 57
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical group [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims description 32
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- -1 preferably dibasic Substances 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 40
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- YZBNXQLCEJJXSC-UHFFFAOYSA-N miliacin Chemical compound C12CCC3C4=CC(C)(C)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(OC)C1(C)C YZBNXQLCEJJXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940040850 prosol Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na novi farmaceutski spoj koji sadrži citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril.
Prethodno stanje struke
Citalopram je poznati antidepresiv koji ima sljedeću strukturu:
[image]
To je selektivni, centralno djelujući inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), pa prema tome ima antidepresivno djelovanje.
Citalopram je po prvi put opisan u DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Ta objava patenta opisuje pripravu citaloprama na jedan način i naznačuje daljnji način koji se može koristiti za pripravu citaloprama. Pripravljeni citalopram izoliran je u obliku kristala kao oksalat, odnosno sol hidrobromida i hidroklorida. Osim toga, baza citaloprama dobivena je u obliku ulja (B.P. 175 C/0,03 mmHg). Ta objava govori i o proizvodnji tableta koje sadrže soli citaloprama. Na tržište citalopram dolazi kao hidrobromid odnosno hidroklorid.
Proizvodnja baze citaloprama u kristalnom obliku opisana je u DK 2000 00402 koji je još u postupku. Ta patentna objava opisuje pripravu baze citaloprama u kristalnom obliku i primjenu baze citaloprama u kristalnom obliku kao intermediera u pročišćavanju sirovog citalopram hidrobromida u čisti citalopram hidrobromid. Taj patent također opisuje proizvodnju tableta koje sadrže bazu citaloprama.
Citalopram se na tržištu mnogih zemalja nalazi u obliku tablete pripravljene komprimiranjem granuliranog citalopram hidrobromida, laktoze i drugih ekscipijenata.
Dobro je poznato da priprava tableta s reproduktivnom smjesom zahtijeva da svi suhi sastojci imaju dobra protočna svojstva. U slučajevima gdje aktivne tvari imaju dobra protočna svojstva tablete se mogu pripravljati direktnom kompresijom sastojaka. Međutim, u mnogim slučajevima veličina čestica aktivne tvari je mala, aktivna tvar je kohezivna ili ima slaba protočna svojstva.
Osim toga, aktivna tvar s malom veličinom čestica pomiješana s ekscipijentima koji imaju veću veličinu čestica tipično će se tijekom postupka tabletiranja odvojiti ili se neće miješati.
Problem male veličine čestica i loša protočnost konvencionalno se rješava povećanjem veličine čestica aktivne stari, obično granulacijom aktivne tvari same ili u kombinaciji s punilom i/ili drugim konvencionalnim sastojcima tablete.
Jedan od načina granulacije je "mokri" postupak granulacije. Pomoću tog načina suhe se krutine (aktivne tvari, punila, veziva itd.) usitnjavaju i vlaže vodom ili nekim drugim sredstvom za vlaženje (npr. alkoholom), a iz navlaženih krutina stvaraju se aglomerati ili granule. Mokra koncentracija nastavlja se sve dok se ne postigne željena homogena veličina čestica, nakon čega se granulirani proizvod suši.
Alternativa ''mokrom'' načinu granulacije je ''rastaljena'' granulacija, koja je poznata i kao ''termalno plastični'' postupak granulacije, pri čemu se kao granulirajući agens koristi krutina s niskim talištem. Najprije se suhe krutine usitnjavaju i griju sve dok se vezivo ne rastali. Kako vezivo postaje tekuće i širi se preko površine čestica, čestice prianjaju jedna uz drugu i stvoriti granule. Nakon hlađenja vezivo se ukrućuje i stvara suhi granulat.
I mokra i rastaljena granulacija su operacije intenzivne jedinične energije koje zahtijevaju kompliciranu i skupu opremu i tehničku vještinu.
Postupak koji se koristi za pripravu citalopram hidrobromida daje proizvod s vrlo malom veličinom čestica oko 2-20 μm koje, poput mnogih drugih proizvoda s malom veličinom čestica, ima vrlo loša protočna svojstva.
Tako se, u svrhu postizanja pravilnog doziranja citaloprama prilikom tabletiranja, smatralo potrebnim stvoriti granulat citaloprama s većim česticama i boljim protočnim svojstvima.
Tableta citaloprama koja dolazi na tržište je tableta napravljena od granuliranog citalopram hidrobromida s različitim ekscipijentima.
S obzirom na činjenicu da je izravna kompresija mnogo jednostavnija i jeftinija od postupka koji uključuje granulaciju, želimo postupak za izravnu kompresiju citalopram hidrobromida.
Prepreka koje su do sada stajale na putu izravnom komprimiranju tableta citaloprama sada, nakon opsežnih laboratorijskih istraživanja, više nema.
Našlo se da se veće čestice, tj. čestice veličine usporedive s veličinom čestica punila, mogu pripravljati novim i inventivnim postupkom kristalizacije i da su te čestice korisne za proizvodnju izravno komprimiranih tableta. Takve veće čestice omogućuju i točno doziranje u kapsule.
Također se našlo da se tablete s iznenađujuće malom varijacijom u sadržaju citaloprama mogu pripravljati izravnim komprimiranjem citalopram hidrobromida koji ima znatno manje čestice od punila. I tu se, unatoč maloj veličini čestica citaloprama, može postići točno doziranje u kapsule.
Predmeti izuma
Predmet ovog izuma je dobivanje novog oblika farmaceutske jedinice doziranja koja sadrži citalopram s odgovarajućom veličinom čestica, pri čemu se rečena farmaceutska jedinica doziranja može pripraviti izravnim komprimiranjem.
Drugi predmet ovog izuma je dobivanje kapsule koja sadrži citalopram.
Treći predmet ovog izuma je doći do velikih kristala farmaceutski prihvatljive soli citaloprama prikladne za korištenje u izravnom komprimiranju.
Četvrti predmet ovog izuma je način dobivanja velikih kristala farmaceutski prihvatljive soli citaloprama.
Kratki opis izuma
Ovaj izum, dakle, inter alia, obuhvaća sljedeće, sāmo ili u kombinaciji:
Oblik krutog doziranja koje sadrži citalopram pripravljen izravnim komprimiranjem mješavine baze citaloprama ili njezine farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili punjenjem rečene mješavine u tvrdu želatinsku kapsulu.
Kristale farmaceutski prihvatljive soli citaloprama prikladne za uporabu u obliku krutog doziranja s medijanom veličine čestica od najmanje 40 μm.
Način dobivanja kristala farmaceutski prihvatljive soli citaloprama koji imaju medijan veličine čestica od najmanje 40 μm i prikladni su za uporabu u obliku krutog doziranja, pri čemu se otopina farmaceutski prihvatljive soli citaloprama u prikladnom otapalu na prvoj temperaturi najprije hladi na drugu temperaturu, a potom se u nju dodaju kristala rečene soli citaloprama, nakon čega slijedi vrijeme mirovanja na rečenoj temperaturi i kontrolirano hlađenje na treću temperaturu, nakon čega se konvencionalnom tehnikom odvajanja krutine od tekućine izoliraju kristali.
Izravno komprimiranje citaloprama, punila i drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata u tablete ima veliku prednost, jer se izbjegava granulacija i faza sušenja. Osim toga, kako je izbjegnuta granulacija, nema više ni potrebe za dodavanjem vezivnog agensa.
Ovdje upotrijebljen izraz ''izravno komprimiranje'' znači da se oblik krutog doziranja pripravlja komprimiranjem jednostavne mješavine aktivnih tvari i ekscipijenata, bez prethodnog podvrgavanja aktivne tvari postupku granulacija u svrhu njezine ugradnje u veću česticu i poboljšanja njezinih protočnih svojstava.
Ovdje upotrijebljen izraz ''punilo'' znači agens koji se koristi u postupcima mokre ili rastaljene granulacije i koji djeluje kao vezivo u granulatu.
Ovdje upotrijebljen izraz ''raspodjela veličine čestica'' znači raspodjelu ekvivalentnih sfernih promjera određenih laserskim prelamanjem pri disperzivnom tlaku od 1 bara na uređaju Sympatec Helos. ''Medijan veličine čestica'', prema tome, znači medijan rečene raspodjele veličine čestica.
Ovdje upotrijebljen izraz ''temperatura refluksa'' znači temperaturu na kojoj otapalo ili sustav otapala refluksira ili vrije pod atmosferskim tlakom.
Tako se u jednoj verziji ovaj izum odnosi na tabletu pripravljenu izravnim komprimiranjem mješavine baze citaloprama ili njezine farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
U drugoj verziji ovaj se izum odnosi na kapsulu pripravljenu punjenjem mješavine baze citaloprama ili njezine farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata u tvrdu želatinsku kapsulu.
U jednoj se verziji ovaj izum odnosi na oblik krutog doziranja koji sadrži citalopram u kristalima s medijanom veličine čestica ispod 20 μm.
U još jednoj varijanti, ovaj izum odnosi se na oblik krutog doziranja koji sadrži citalopram u kristalima s medijanom veličine čestica od najmanje 40 μm, preferirano u rasponu od 40 – 200 μm , još više preferirano 45 – 150 μm, a najviše preferirano 50 - 100 μm.
Svojstva protoka, odvajanja i nemiješanja, a odatle i prikladnosti kristala citaloprama za izravno komprimiranje, ovise, osim od medijana veličine čestica, i o raspodjeli čestica sa strane.
Preferirano, oblici krutog doziranja prema ovom izumu ne sadrže vezivo.
Oblik krutog doziranja prema ovom izumu može sadržavati 2-60% w/w aktivne tvari kalkulirane kao baza citaloprama, preferirano 10-40% w/w aktivne tvari kalkulirane kao baza citaloprama, a još više preferirano 15-25% w/w aktivne tvari kalkulirane kao baza citaloprama. Prikladno, oblik krutog doziranja prema ovom izumu sadrži 20% w/w aktivne tvari kalkulirane kao baza citaloprama.
Posebno se ovaj izum odnosi na oblik krutog doziranja u kojem aktivnu tvar predstavlja citalopram hidrobromid ili citalopram hidroklorid. Preferirano, aktivna tvar koju sadrži oblik krutog doziranja prema ovom izumu je citalopram hidrobromid.
Oblik krutog doziranja prema ovom izumu može sadržavati punilo odabrano iz laktoze ili drugih šećera, npr. sorbitola, manitola, dekstroze i sukroze, kalcijevih fosfata (dvobaznih, trobaznih, vodenih ili bezvodnih), škroba, modificiranih škrobova, mikrokristalinske celuloze, kalcijevog sulfata i/ili kalcijevog karbonata. U preferiranoj varijanti oblik krutog doziranja prema ovom izumu ne sadrži laktozu.
Prikladno, punilo je mikrokristalinska celuloza poput ProSolv SMCC90 proizvođača Penwest Pharmaceuticals ili Avicel PH 200 proizvođača FMC Corporation.
Osim aktivne tvari i punila, oblik krutog doziranja može sadržavati razne druge konvencionalne ekscipijente kao što su dezintegranti i opcionalno manje količine sredstava za podmazivanje, boja i zaslađivača.
Sredstva za podmazivanje koja se rabe prema ovom izumu mogu prikladno biti jedan ili više od sljedećih metalnih stearata (magnezijev, kalcijev, natrijev), stearinska kiselina, vosak, hidrogenizirano biljno ulje, talk ili koloidna silicija.
Prikladno sredstvo za podmazivanje je magnezijev stearat ili kalcijev stearat.
Dezintegranti su natrijev škrobni glikolat, kroskarmeloza, krospovidon, nisko supstituirana hidroksipropilceluloza, modificirano škrobno brašno, predželatinirani škrob i prirodni škrob.
Oblik čvrstog farmaceutskog doziranja prema ovom izumu može se pripraviti na uobičajene načine pomoću preše za tablete s automatskim punjenjem.
Puna kapsula od tvrde želatine prema ovom izumu može se pripraviti na uobičajene načine pomoću uređaja za punjenje praška u kapsule.
U jednoj varijanti ovog izuma kristali farmaceutski prihvatljive soli citaloprama imaju medijan veličine čestice u rasponu od 40 – 200 μm, preferirano 45 – 150 μm, a još više preferirano 50 – 120 μm.
U preferiranoj varijanti ovog izuma kristali su citalopram hidrobromida ili citalopram hidroklorida, preferirano citalopram hidrobromida.
U još jednoj varijanti ovog izuma kristali farmaceutski prihvatljive soli citaloprama koji imaju medijan veličine čestica najmanje 40 μm i prikladni su za uporabu kod oblika krutog doziranja kristalizirani su iz otopine farmaceutski prihvatljive soli citaloprama u prikladnom sustavu otapanja. Rečeni sustav otapanja može sadržavati jedan ili više alkohola i opcionalno vodu, preferirano je sustav otapanja mješavina metanola i vode, pri čemu je preferirani težinski omjer metanol:voda u rasponu od 5:1 do 50:1, više preferirani 10:1 do 30:1, a najviše preferirani 15:1 do 25:1. Rečena farmaceutski prihvatljiva sol citaloprama preferirano se otapa u sustavu otapanja na temperaturi između 50°C i refluksa sustava otapanja, preferirano između 60°C i refluksa, a još više preferirano između 64°C i refluksa.
Količine farmaceutski prihvatljivih soli citaloprama i korištenog otapala preferirano odgovaraju težinskom omjeru otapala:otopljene tvari u rasponu od 0,5:1 do 5:1, više preferirano 0,7:1 do 2:1 i najviše preferirano 0,9:1 do 5:1. Otopina farmaceutski prihvatljive soli citaloprama hladi se na temperaturu dodavanja, u rasponu od 20-40°C, preferirano 25-35°C, nakon čega se u nju dodaju kristali citaloprama, a potom se održava radi rasta kristala da miruje na toj temperaturi 30 minuta do 7 dana, preferirano 1 sat do 4 dana, a još više preferirano 12 do 36 sati. Nakon rečenog vremena mirovanja, kristalizacijska partija se postepeno i kontrolirano hladi s temperature dodavanja na temperaturu na kojoj će se kristali izolirati iz matične tekućine, pri čemu se to postepeno hlađenje obavlja u rasponu vremena od 5 minuta do 6 sati, preferirano 15 minuta do 4 sata i još više preferirano 30 minuta do 2 sata. Kristali rečene farmaceutski prihvatljive soli citaloprama preferirano se izoliraju iz matične tekućine na temperaturi u rasponu od 0-20°C, više preferirano od 5-15°C, pomoću konvencionalne tehnike odvajanja, npr. filtriranja.
Mali kristali farmaceutski prihvatljive soli citaloprama korišteni u jednoj verziji ovog izuma mogu se dobiti na načine opisane u US 4,136,193.
Kristali baze citaloprama korišteni u jednoj verziji ovog izuma mogu se dobiti na načine opisane u nizozemskom patentu br. 1016435.
U nastavku, ovaj je izum ilustriran primjerima. Međutim, ti primjeri služe samo za ilustraciju i ne treba ih smatrati ograničavajućima.
Primjer 1
Kristalizacija citalopram hidrobromida u velike kristale
Citalopram hidrobromid (200 g) otopi se u mješavini metanola (200 g) i vode (20 g) na 69°C. Otopina se ohladi na 30°C, dodaju joj se kristali citalopram hidrobromida te se 24 sata drži na 30°C, nakon čega se tijekom 1 sata ohladi na 10°C. Kristali se izoliraju filtriranjem, isperu hladnim metanolom i osuše. Raspodjela veličine čestica za dobivene kristale prikazana je u tablici 1.
Primjer 2
Kristalizacija citalopram hidrobromida u velike kristale
Citalopram hidrobromid (12,0 kg) otopi se u mješavini metanola (12,5 kg) i vodi (1,2 kg) pod refluksom. Otopina se ohladi na 30°C, dodaju joj se kristali citalopram hidrobromida (27 g) te se 16 sati održava na 30°C, nakon čega se tijekom 1 sata ohladi na 10°C. Kristali se izoliraju filtriranjem, isperu hladnim (10°C) metanolom (3,5 kg) i osuše. Raspodjela veličine čestica za dobivene kristale prikazana je u tablici 1.
Primjer 3
Kristalizacija citalopram hidrobromida u male kristale
Citalopram hidrobromid (200 kg) otopi se u mješavini metanola (170 L) i acetona (680 L) na 56°C. Otopina se ohladi na 15°C, dodaju joj se kristali citalopram hidrobromida (50 g), tijekom 60m minuta postepeno se dodaje heksan (1600 L), nakon čega se otopina ostavi da miruje, uz umjereno miješanje i hlađenje tijekom 8 sati. Kristali se izoliraju filtriranjem, isperu najprije hladnom (10°C) mješavinom acetona (50 L) i heksana, a potom hladnim (10°C) heksanom (220 L) i osuše. Raspodjela veličine čestica za dobivene kristale prikazana je u tablici 1.
Primjer 4
Kristalizacija citaloprama kao slobodne baze
Napravi se suspenzija citalopram hidrobromida (101 g) u vodi (500 mL) i toluenu (500 mL). Doda se NaOH (60 mL, 5 N (vod.)) i mješavina (pH>10) se prije separacije faza miješa 15 minuta. Organska faza ispire se vodom (2 x 100 mL) i profiltrira kroz umetak za filtriranje. Hlapivi spojevi odstrane se in vacuo i dobije se spoj iz naslova u obliku ulja.
Doda se n-heptan (400 mL) i mješavina se grije na 70°C. Pri hlađenju se stvaranju kristali. Bijeli kristali baze citaloprama profiltriraju se i preko noći osuše na sobnoj temperaturi in vacuo.
Tablica 1: Raspodjela veličine čestica (Sympatec Helos) za kristale citalopram hidrobormida i ProSolv SCMC90
Kvantila Primjer 1 Primjer 2 Primjer 3 ProSolv SCMC90
(%) (μm) (μm) (μm) (μm)
95 465,43 549,42 96,96 279,94
90 342,89 352,23 72,27 231,66
50 96,87 52,70 14,04 114,17
10 16,54 11,97 1,19 32,10
5 8,23 6,67 0,82 20,56
Primjer 5
Tableta pripravljena izravnim komprimiranjem malih kristala citalopram hidrobromida
Sastojci tablete:
Citalopram, HBr 5800 g (20% w/w)
ProSolv SMCC90 23055 g (79,5% w/w)
Magnezijev stearat 145 g (0,5% w/w)
Kristali citalopram hidrobormida iz primjera 3 i ProSolv SMCC90 usitnjavani su 10 min pri 7 p/min u 100-litrenom Bohle PTM 200 mikseru. Dodan je magnezijev stearat i usitnjavanje je nastavljeno još 3 min.
25 kg dobivene mješavine tabletirano je (125.000 tableta/sat) na Fette P 1200/IC preši za tabletiranje s 30 mjesta s izduženim, ispupčenim štancama s razmakom 5,5 x 8. Težina jezgre tablete podešena je na 125 mg. Nominalno iskorištenje bilo je 200.000 tableta. Preša za tabletiranje radila je sve dok razina mješavine nije bila neposredno iznad automatske trake, tj. tabletiranje je bilo nastavljeno dokle god je to bilo moguće, kako bi se uočile eventualne tendencije razdvajanja u posljednjim količinama mješavine.
Svojstva tablete:
Dijametralna čvrstoća na drobljenje: 70 N
Vrijeme dezintegracije: 30 sec
Rahlost: NA
Promjena težine: 0,84% relativnog standardnog odstupanja (mjereno na 20 tableta)
Prianjanje štanca: Nije primijećeno
Sadržaj citaloprama u smjesi tijekom komprimiranja
Tijekom komprimiranja uzimani su uzorci tableta kako bi se mjerila tendencija prema razdvajanju. Budući da postoji znatna razlika u veličini između aktivne tvari, citalopram hidrobromida i inertnog punila, ProSol SMCC90, kako se vidi iz tablice 1, moglo bi se očekivati razdvajanje sastojaka nejednake veličine, tj. razdvajanje mješavine tijekom prijenosa iz miksera u spremnik ili zaostajanje na spremniku preše za tabletiranje.
Uzorkovanje je obavljeno 50 puta u jednakim vremenskim razmacima, što odgovara uzorkovanju na svakih 4000 proizvedenih tableta. Za svaki uzorak uzete su po dvije tablete.
Tablete su ispitane vjerodostojnom metodom pomoću UV-apsorpcije u vodenoj otopini, a ispitano je ukupno 100 tableta. Relativno standardno odstupanje u sadržaju citaloprama bilo je 1,6%.
Varijabilnost u čvrstoći tablete je iznenađujuće niska s obzirom na malu veličinu čestica citalopram hidrobromida u usporedbi s inertnim punilom.
Jedno od objašnjenja tog iznenađujućeg i korisnog rezultata moglo bi biti da se tendencija prema razdvajanju između malih kristala citaloprama i većih čestica punila jedinstveno izjednačila zbog loših protočnih svojstava malih kristala.
Primjer 6
Tableta pripravljena izravnim komprimiranjem velikih kristala citalopram hidrobromida
Sastojci tablete:
Citalopram, HBR (20% w/w)
ProSolv SMCC90 (79,5% w/w)
Magnezijev stearat (0,5% w/w)
Kristali citalopram hidrobromida iz primjera 2 i ProSol SMCC90 usitnjeni su. Dodan je magnezijev stearat i usitnjavanje je nastavljeno.
Proizvedene su tablete (125 mg nominalne težine).
Tablete su imale zadovoljavajuća tehnička svojstva.
Primjer 7
Tableta pripravljena izravnim komprimiranjem kristala citaloprama
Sastojci tablete:
Baza citaloprama (16% w/w)
ProSolv SMCC90 (83,3% w/w)
Magnezijev stearat (0,7% w/w)
Kristali baze citaloprama iz primjera 4 prosijani su kroz sito s otvorima od 0,3 mm i 3 min miješani s ProSolv SMCC90 u Turbula mikseru. Dodan je magnezijev stearat i usitnjavanje je nastavljeno 30 sekunda.
Tablete su proizvedene na Korsch EKO stroju za tabletiranje s pojedinačnim formiranjem.
Svojstva tablete:
Čvrstoća tablete, mg: 20
Nominalna težina tablete, mg: 125
Promjer tablete, mm: 7
Oblik tablete: Obložena posebnim zaštitnim filmom
Dijametralna čvrstoća na drobljenje: 61,6 N
Vrijeme dezintegracije, min: < 1
Rahlost: 0,1%
Prosječna težina tablete: 125,4
Promjena težine: 0,22% relativnog standardnog odstupanja
Proizvedene tablete imale su zadovoljavajuća tehnička svojstva.
Claims (33)
1. Oblik krutog doziranja koji sadrži citalopram, naznačen time da se pripravlja izravnim komprimiranjem mješavine baze citaloprama ili njezine farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili punjenjem rečene mješavine u tvrde želatinske kapsule.
2. Oblik krutog doziranja prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da je tableta pripravljena izravnim komprimiranjem mješavine baze citaloprama ili njezine farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
3. Oblik krutog doziranja prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se pripravlja punjenjem mješavine baze citaloprama ili njezine farmaceutski prihvatljive soli u tvrdu želatinsku kapsulu.
4. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 1-3, naznačen time da ne sadrži vezivo.
5. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 1-4, naznačen time da sadrži 2-60% w/w aktivne tvari kalkulirane kao baza citaloprama, preferirano 10-40% w/w aktivne tvari kalkulirane kao baza citaloprama i još više preferirano 15-25% w/w aktivne tvari kalkulirane kao baza citaloprama.
6. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 1-5, naznačen time da sadrži punilo odabrano iz laktoze, šećera, preferirano sorbitola, manitola, dekstroze i/ili sukroze, kalcijeve fosfate, preferirano dvobazne, trobazne, vodene ili bezvodne, škrobno brašno, modificirana škrobna brašna, mikrokristaliničnu celulozu, kalcijev sulfat i/ili kalcijev karbonat.
7. Oblik krutog doziranja prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time da je punilo mikrokristalinična celuloza, kao što su ProSolv SMCC90 ili Avicel PH 200.
8. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 1-7, naznačen time da sadrži sredstvo za podmazivanje odabrano iz metalnih stearata (magnezijevog, kalcijevog, natrijevog), stearinske kiseline, voska, hidrogeniziranog biljnog ulja i koloidne silicije.
9. Oblik krutog doziranja prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time da je sredstvo za podmazivanje magnezijev stearat ili kalcijev stearat.
10. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 1-9, naznačen time da u osnovi ne sadrži laktozu.
11. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 1-10, naznačen time da je aktivna tvar baza citaloprama.
12. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 1-10, naznačen time da je aktivna tvar citalopram hidrobromid ili citalopram hidroklorid.
13. Oblik krutog doziranja prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time da je aktivna tvar citalopram hidrobromid.
14. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 12-13, naznačen time da je aktivna tvar u obliku kristala s medijanom veličine čestica ispod 20 μm.
15. Oblik krutog doziranja prema patentnim zahtjevima 12-13, naznačen time da je aktivna tvar u obliku kristala s medijanom veličine čestica od najmanje 40 μm, preferirano u rasponu od 40 – 200 μm, više preferirano 45 – 150 μm, a najviše preferirano 50 – 100 μm.
16. Kristali farmaceutski prihvatljive soli citaloprama, naznačeni time da je medijan veličine čestica kristala najmanje 40 μm.
17. Kristali prema patentnom zahtjevu 16, naznačeni time da su to kristali citalopram hidrobromida ili citalopram hidroklorida.
18. Kristali prema patentnom zahtjevu 17, naznačeni time da su to kristali citalopram hidrobromida.
19. Kristali prema patentnim zahtjevima 16-18, naznačeni time da je medijan veličine čestica kristala u rasponu od 40 – 200 μm, preferirano 45 – 150 μm i još više preferirano 50 – 120 μm.
20. Način pripravljanja kristala farmaceutski prihvatljive soli citaloprama koji imaju medijan veličine čestica najmanje 40 μm, naznačen time da se otopina farmaceutski prihvatljive soli citaloprama u prikladnom sustavu otapanja na prvoj temperaturi najprije hladi do druge temperature, a potom joj se dodaju kristali rečene soli citaloprama, nakon čega slijedi vrijeme mirovanja na rečenoj drugoj temperaturi i kontrolirano hlađenje do treće temperature, te se nakon toga kristali izoliraju uobičajenom tehnikom separacije krutine od tekućine.
21. Način prema patentnom zahtjevu 20, naznačen time da je medijan veličine čestica kristala u rasponu od 40 – 200 μm, preferirano 45 – 150 μm i još više preferirano 50 – 120 μm.
22. Način prema patentnim zahtjevima 20-21, naznačen time da je otopljena supstanca citalopram hidrobromid ili citalopram hidroklorid.
23. Način prema patentnom zahtjevu 22, naznačen time da je otopljena supstanca citalopram hidrobromid.
24. Način prema patentnim zahtjevima 20-23, naznačen time da sustav otapanja sadrži jedan ili više alkohola i opcionalno vodu.
25. Način prema patentnom zahtjevu 24, naznačen time da je sustav otapanja mješavina metanola i vode.
26. Način prema patentnom zahtjevu 25, naznačen time da je omjer težine metanol:voda u rasponu od 5:1 do 50:1, preferirano 10:1 do 30:1, a još više preferirano 15:1 do 25:1.
27. Način prema patentnim zahtjevima 20-26, naznačen time da je omjer težine otapalo:otopljeno sredstvo u rasponu od 0,5:1 do 5:1, preferirano 0,7:1 do 2:1 i još više preferirano 0,9:1 do 1,5:1.
28. Način prema patentnim zahtjevima 20-27, naznačen time da je rečena prva temperatura u rasponu od 50°C i temperature refluksa sustava otapanja, preferirano između 60°C i temperature refluksa, a najviše preferirano između 64°C i temperature refluksa.
29. Način prema patentnim zahtjevima 20-28, naznačen time da je rečena druga temperatura u rasponu od 20-40°C, preferirano 25-35°C.
30. Način prema patentnim zahtjevima 20-29, naznačen time da je vrijeme mirovanja u rasponu od 30 minuta do 7 dana, preferirano 1 sat do 4 dana, a najviše preferirano 12 do 36 sati.
31. Način prema patentnim zahtjevima 20-30, naznačen time da je rečena treća temperatura u rasponu od 0-20°C, preferirano 5-15°C.
32. Način prema patentnim zahtjevima 20-31, naznačen time da je kontrolirano hlađenje postepeno hlađenje tijekom vremenskog perioda u rasponu od 5 minuta do 6 sati, preferirano 15 minuta do 4 sata i još više preferirano 30 minuta do 2 sata.
33. Način prema patentnim zahtjevima 20-32, naznačen time da se rečena izolacija kristala farmaceutski prihvatljive soli citaloprama iz matične tekućine obavlja filtriranjem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001202 | 2000-08-10 | ||
| DKPA200001614 | 2000-10-27 | ||
| PCT/DK2001/000520 WO2001080619A2 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-30 | Pharmaceutical composition containing citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030054A2 true HRP20030054A2 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=26068858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030054A HRP20030054A2 (en) | 2000-08-10 | 2003-01-27 | Pharmaceutical composition containing citalopram |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1318805A2 (hr) |
| JP (1) | JP2003531153A (hr) |
| KR (1) | KR20030024833A (hr) |
| CN (1) | CN1446089A (hr) |
| AR (1) | AR030095A1 (hr) |
| AT (1) | AT5744U1 (hr) |
| AU (2) | AU2001100198B4 (hr) |
| BE (1) | BE1013559A6 (hr) |
| BG (1) | BG107578A (hr) |
| BR (1) | BR0113250A (hr) |
| CA (1) | CA2353693C (hr) |
| CH (2) | CH694242A5 (hr) |
| CZ (1) | CZ2003397A3 (hr) |
| DE (2) | DE10139115A1 (hr) |
| EA (1) | EA200300247A1 (hr) |
| ES (1) | ES2172481B2 (hr) |
| FI (1) | FI5176U1 (hr) |
| FR (1) | FR2812811B1 (hr) |
| GB (1) | GB2368014B (hr) |
| GR (1) | GR1004193B (hr) |
| HR (1) | HRP20030054A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0103071A3 (hr) |
| IE (1) | IES20010693A2 (hr) |
| IL (1) | IL154050A0 (hr) |
| IS (1) | IS6021A (hr) |
| IT (1) | ITMI20011637A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA03000837A (hr) |
| NL (1) | NL1018741C1 (hr) |
| NO (1) | NO20013891L (hr) |
| NZ (1) | NZ523785A (hr) |
| PL (1) | PL359824A1 (hr) |
| SK (1) | SK2842003A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001080619A2 (hr) |
| YU (1) | YU9003A (hr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| NZ540281A (en) * | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| WO2004103361A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical dosage form of citalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2006038217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN100353939C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-12 | 昆明积大制药有限公司 | 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 |
| GB2446847B (en) * | 2007-02-02 | 2012-02-22 | Ubiquisys Ltd | Location of Basestation |
| WO2017020841A1 (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
| US20240100012A1 (en) * | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1358915A (en) * | 1919-04-14 | 1920-11-16 | Amici Domenico | Aeroplane |
| GB1358915A (en) * | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| GB9714841D0 (en) * | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
-
2001
- 2001-07-24 IS IS6021A patent/IS6021A/is unknown
- 2001-07-24 IE IE20010693A patent/IES20010693A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 CA CA002353693A patent/CA2353693C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AU AU2001100198A patent/AU2001100198B4/en not_active Expired
- 2001-07-26 HU HU0103071A patent/HUP0103071A3/hu unknown
- 2001-07-27 IT IT2001MI001637A patent/ITMI20011637A1/it unknown
- 2001-07-30 EA EA200300247A patent/EA200300247A1/ru unknown
- 2001-07-30 IL IL15405001A patent/IL154050A0/xx unknown
- 2001-07-30 YU YU9003A patent/YU9003A/sh unknown
- 2001-07-30 WO PCT/DK2001/000520 patent/WO2001080619A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 EP EP01957768A patent/EP1318805A2/en not_active Withdrawn
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001683A patent/KR20030024833A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 JP JP2001577732A patent/JP2003531153A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-30 CN CN01813752A patent/CN1446089A/zh active Pending
- 2001-07-30 NZ NZ523785A patent/NZ523785A/en unknown
- 2001-07-30 SK SK284-2003A patent/SK2842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 MX MXPA03000837A patent/MXPA03000837A/es unknown
- 2001-07-30 BR BR0113250-4A patent/BR0113250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 CZ CZ2003397A patent/CZ2003397A3/cs unknown
- 2001-07-30 AU AU2001279591A patent/AU2001279591A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-30 PL PL01359824A patent/PL359824A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 GB GB0118579A patent/GB2368014B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 GR GR20010100377A patent/GR1004193B/el unknown
- 2001-07-31 AR ARP010103662A patent/AR030095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 AT AT0062401U patent/AT5744U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 FR FR0110586A patent/FR2812811B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-08 CH CH01469/01A patent/CH694242A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 CH CH01422/03A patent/CH694241A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 ES ES200101877A patent/ES2172481B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 DE DE10139115A patent/DE10139115A1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 FI FI20010303U patent/FI5176U1/fi active
- 2001-08-09 NO NO20013891A patent/NO20013891L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 DE DE20113195U patent/DE20113195U1/de not_active Ceased
- 2001-08-10 NL NL1018741A patent/NL1018741C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 BE BE2001/0537A patent/BE1013559A6/fr not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 HR HR20030054A patent/HRP20030054A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 BG BG107578A patent/BG107578A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7420069B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| HRP20030054A2 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20050053652A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CZ20032119A3 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20040730 Year of fee payment: 4 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |