ITMI20011637A1 - Composizione farmaceutica contenente citalopram - Google Patents
Composizione farmaceutica contenente citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20011637A1 ITMI20011637A1 IT2001MI001637A ITMI20011637A ITMI20011637A1 IT MI20011637 A1 ITMI20011637 A1 IT MI20011637A1 IT 2001MI001637 A IT2001MI001637 A IT 2001MI001637A IT MI20011637 A ITMI20011637 A IT MI20011637A IT MI20011637 A1 ITMI20011637 A1 IT MI20011637A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- citalopram
- crystals
- dosage form
- unit dosage
- solid unit
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 72
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 43
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical group [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims description 34
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 claims 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- -1 preferably dibasic Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"COMPOSIZIONE FARMACEUTICA CONTENTENTE CITALOPRAM"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un'originale composizione farmaceutica contenente citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propri]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzo-furancarbonitrile .
Il citalopram è un ben noto farmaco antidepressivo che ha la seguente struttura:
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) attivo centralmente avente di conseguenza attività antidepressive.
Il citalopram è stato descritto per la prima volta nel documento DE 2.657.013 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione brevettuale descrive la preparazione di citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere usato per preparare citalopram. Il citalopram preparato viene isolato in forma cristallina rispettivamente come sale ossalato, idrobromuro ed idrocloruro. Inoltre la base di citalopram viene ottenuta come un olio (punto di ebollizione 175°C/0,03 mm Hg). La pubblicazione delinea anche la produzione di compresse contenenti sali di citalopram. Il citalopram viene messo in commercio rispettivamente come idrobromuro ed idrocloruro.
La produzione di citalopram base cristallino viene descritta nella domanda di brevetto in corso danese DK 2000 00402. Questa pubblicazione brevettuale descrive la preparazione di citalopram base cristallino e l'impiego di citalopram base cristallino come intermedio nella purificazione di citalopram idrobromuro grezzo in citalopram idrobromuro puro. La pubblicazione delinea anche la produzione di compresse contenenti citalopram base.
Il citalopram viene messo in commercio in un certo numero di nazioni come compressa preparata mediante compressione di citalopram idrobromuro granulato, lattosio ed altri eccipienti.
E' ben riconosciuto il fatto che la preparazione di compresse con una composizione riproducibile richiede che tutti gli ingredienti secchi abbiano buone proprietà di scorrimento. In casi in cui l'ingrediente attivo ha buone proprietà di scorrimento, si possono preparare compresse mediante compressione diretta degli ingredienti. Tuttavia in molti caso la dimensione di particelle della sostanza attiva è piccola, la sostanza attiva è coesiva o ha scarse proprietà di scorrimento.
Inoltre le sostanze attive con una piccola dimensione di particelle mescolate con eccipienti aventi una dimensione di particelle più grandi tipicamente si segregheranno o demescoleranno durante il processo di comprimitura.
Il problema della piccola dimensione di particelle e della scarsa scorrevolezza viene risolto convenzionalmente ingrandendo la dimensione di particelle della sostanza attiva, generalmente mediante granulazione dell'ingrediente attivo da solo oppure in combinazione con un riempitivo e/o altri ingredienti convenzionali per compresse.
Un tale metodo di granulazione è il processo di granulazione ad umido. Usando questo metodo i solidi secchi (ingredienti attivi, riempitivi, leganti e così via) vengono miscelati e inumiditi con acqua o altro agente bagnante (per esempio un alcool) e si formano agglomerati o granuli dei solidi inumiditi. L'ammassamento ad umido viene continuato finché si ottiene una desiderata dimensione omogenea di particelle dopo di che il prodotto granulato viene essiccato.
Una alternativa al metodo di granulazione ad umido è la granulazione per fusione, che è anche nota come processo di granulazione termoplastica, in cui un solido a basso punto di fusione viene usato come agente di granulazione. Inizialmente i solidi secchi vengono miscelati e riscaldati finché il legante fonde. Quando il legante viene liquefatto e si diffonde sulla superficie delle particelle, le particelle aderiranno l'un l'altra e formeranno granuli. Il legante solidifica con il raffreddamento formando un prodotto granulare secco.
La granulazione ad umido nonché la granulazione per fusione sono operazioni unitarie che richiedono molta energia e necessita di apparecchiature complicate e costose nonché di esperienza tecnica .
Il processo usato per la preparazione di citalopram idrobromuro risulta in un prodotto con una dimensione di particelle molto piccola attorno a 2-20 μm che, come altri prodotti particellari con una piccola dimensione di particelle, ha proprietà di scorrimento molto scarse. Così allo scopo di ottenere un dosaggio appropriato del citalopram durante la comprimitura, è stato considerato necessario produrre un granulato di citalopram con dimensione di particelle più grandi e migliorate proprietà di scorrimento .
La compressa di citalopram che viene messa in commercio è una compressa fatta da citalopram idrobromuro granulato con vari eccipienti .
In considerazione del fatto che la compressione diretta è molto più semplice e più economica rispetto ai procedimenti che comportano la granulazione, vi è un desiderio per un procedimento di compressione diretta di citalopram idrobromuro.
Gli ostacoli che finora avevano impedito la compressione diretta di compresse di citalopram sono stati ora aggirati dopo una estesa ricerca di laboratorio.
E' stato travato che particelle più grandi, cioè particelle di una dimensione comparabile alla dimensione del riempitivo, possono essere preparate mediante un originale ed inventivo procedimento di cristallizzazione e che queste particelle sono utili per la produzione di compresse ottenute per compressione diretta. Un dosaggio accurato in capsule può anche essere effettuato con tali grandi particelle.
E' stato anche trovato che compresse con variazione sorprendentemente piccola nel contenuto di citalopram possono essere preparate mediante compressione diretta di citalopram idrobromuro avente una dimensione di particelle notevolmente inferiore a quelle del riempitivo. Si può anche ottenere un dosaggio accurato in capsule malgrado la piccola dimensione di particelle del citalopram.
E' lo scopo della presente invenzione quello di prevedere una originale forma di dosaggio unitario farmaceutica contenente citalopram con una dimensione di particelle opportuna grande in cui detta forma di dosaggio unitario può essere preparata mediante compressione diretta.
Un secondo scopo dell'invenzione è di prevedere una capsula contenente citalopram.
Un terzo scopo dell'invenzione è di prevedere grandi cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram adatti per l'uso nella compressione diretta.
Un quarto scopo dell'invenzione è di prevedere un metodo per la produzione di grandi cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram.
L'invenzione pertanto comprende tra l'altro i seguenti elementi da soli o in combinazione.
Una forma di dosaggio unitario solida comprendente citalopram preparato mediante compressione diretta di una miscela di citalopram base o di un suo sale farmaceuticamente accettabile ed eccipienti farmaceuticamente accettabili oppure caricando detta miscela in una capsula di gelatina dura.
Cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram adatti per l'impiego in una forma di dosaggio unitario solida con una dimensione media di particelle di almeno 40 μm.
Un metodo per la produzione di cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram avente una dimensione media di particelle di almeno 40 μm e opportuno per l'impiego in una forma di dosaggio unitario solida in cui una soluzione di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram in un opportuno sistema solvente ad una prima temperatura viene dapprima raffreddata ad una seconda temperatura quindi inseminata mediante l'aggiunta di cristalli di detto sale di citalopram seguita da un tempo di mantenimento a detta seconda temperatura e un raffreddamento controllato ad una terza temperatura dopo di che detti cristalli vengono isolati mediante convenzionali tecniche di separazione solido/liquido.
La compressione diretta di citalopram, un riempitivo e altri eccipienti farmaceuticamente accettabili in compresse ha il grande vantaggio che si evita la fase di granulazione e una fase di essiccazione. Inoltre poiché si evita la fase di granulazione, non è più necessario aggiungere un agente legante.
Come usato in questa relazione, il termine compressione diretta significa che la forma di dosaggio unitario solida viene preparata per compressione di una semplice miscela dell'ingrediente attivo e di eccipienti, senza che l'ingrediente attivo sia stato sottoposto ad un processo intermedio di granulazione allo scopo di inglobarlo in una particella più grande e migliorare le sue proprietà di fluidità.
Come usato in questa relazione il termine legante significa un agente che viene usato nei processi di granulazione ad umido o per fusione e agisce come legante nel prodotto granulato.
Come usato in questa relazione il termine distribuzione della dimensione di particelle significa la distribuzione di diametri sferici equivalenti come determinata dalla diffrazione laser a una pressione dispersiva di 1 bar in una apparecchiatura Sympatec Helos. Il termine dimensione media di particelle corrispondentemente significa la media di detta distribuzione di dimensione di particelle.
Come usato in questa relazione il termine temperatura di riflusso significa la temperatura alla quale il solvente od il sistema solvente rifluisce o bolle a pressione atmosferica.
Così in una forma di realizzazione dell'invenzione la presente invenzione riguarda una compressa preparata mediante compressione diretta di una miscela di citalopram base o un suo sale farmaceuticamente accettabile ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
In un'altra forma di realizzazione la presente invenzione riguarda una capsula preparata caricando una miscela di citalopram base o un suo sale farmaceuticamente accettabile ed eccipienti farmaceuticamente accettabili in una capsula di gelatina dura.
In una forma di realizzazione la presente invenzione riguarda una forma di dosaggio unitario solida comprendente citalopram in cristalli con una dimensione media di particelle al di sotto di 20 μm.
In un'altra forma di realizzazione la presente invenzione riguarda una forma di dosaggio unitario solida comprendente citalopram in cristalli con una dimensione di particelle media di almeno 40 μm, preferibilmente nella gamma di 40-200 μm, più preferibilmente 45-150 μm e ancor più preferibilmente 50-100 μm.
Le proprietà di scorrimento, segregazione e demescolamento e quindi l'adattabilità dei cristalli di citalopram per la compressione diretta dipendono oltre che dalla dimensione media di particelle, dalla distribuzione della dimensione di particelle.
Preferibilmente la forma di dosaggio unitario solida secondo la presente invenzione non contiene un legante.
La forma di dosaggio unitario solida secondo l'invenzione può contenere 2-60% peso/peso di ingrediente attivo calcolato come citalopram base, preferibilmente 10-40% peso/peso di ingrediente attivo calcolato come citalopram base, e ancor più preferibilmente 15-25% peso/peso di ingrediente attivo calcolato come citalopram base. Opportunamente la forma di dosaggio unitario solida dell'invenzione contiene 20% peso/peso di ingrediente attivo calcolato come citalopram base.
In particolare la presente invenzione riguarda una forma di dosaggio unitario solida in cui l'ingrediente attivo è citalopram idrobromuro o citalopram idrocloruro. Preferibilmente l'ingrediente attivo contenuto nella forma di dosaggio unitario solida dell'invenzione è citalopram idrobromuro.
La forma di dosaggio unitario solida secondo la presente invenzione può contenere un riempitivo scelto da lattosio o altri zuccheri come ad esempio sorbitolo, mannitolo, destrosio e saccarosio, fosfati di calcio (dibasico, tribasico, idrato ed anidro), amido, amidi modificati, cellulosa microcritallina, solfato di calcio e/o carbonato di calcio. In una forma di realizzazione preferita la forma di dosaggio unitario solida dell'invenzione non contiene lattosio.
Opportunamente il riempitivo è una cellulosa microcristallina come ProSolv SMCC90 prodotto dalla Penwest Pharmaceuticals oppure Avicel PH 200 fabbricato dalla EMC Corporation.
Oltre all'ingrediente attivo e il riempitivo, le forme di dosaggio unitario farmaceutiche possono includere vari altri eccipienti convenzionali come disintegranti e facoltativamente quantità minori di lubrificanti, coloranti ed addolcenti.
io
I lubrificanti usati secondo la presente invenzione possono opportunamente essere uno o più dei seguenti stearati metallici (magnesio, calcio, sodio), acido stearico, cera, olio vegetale idrogenato, talco e silice colloidale.
Opportunamente il lubrificante è stearato di magnesio o stearato di calcio.
I disintegranti includono glicolato sodico di amido, croscaramellosio, crospovidone, idrossipropilcellulosa sostituita a basso peso molecolare, amido di mais modificato, amido pregelatinizzato ed amido naturale.
La forma di dosaggio unitario farmaceutica solida dell'invenzione può essere preparata mediante metodi convenzionali usando una comprimitrice con capacità di alimentazione forzata.
La capsula di gelatina dura riempita della presente invenzione può essere preparata mediante metodi convenzionali usando un caricatore di capsule adatto per il riempimento di polveri.
In una forma di realizzazione della presente invenzione i cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram hanno una dimensione media di particelle nella gamma di 40-200 μm, preferibilmente 45-150 μm e ancor più preferibilmente 50-120 μm.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione i cristalli sono di citalopram idrobromuro o citalopram idrocloruro, preferibilmente citalopram idrobromuro.
In ancora un'altra forma di realizzazione della presente invenzione cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram aventi una dimensione media di particelle di almeno 40 μm e adatti per l'impiego in una forma di dosaggio unitario solida vengono cristallizzati da una soluzione di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram in un adatto sistema solvente. Detto sistema solvente può comprendere uno o più alcoli e facoltativamente acqua, preferibilmente il sistema solvente è una miscela di metanolo ed acqua in cui il rapporto in peso tra metanolo ed acqua preferibilmente è nella gamma da 5:1 a 50:1, più preferibilmente da 10:1 a 30:1 e ancor più preferibilmente da 15:1 a 25:1. Detto sale farmaceuticamente accettabile di citalopram viene preferibilmente disciolto nel sistema solvente ad una temperatura nella gamma tra 50°C e la temperatura di riflusso del sistema solvente, preferibilmente tra 60°C e la temperatura di riflusso e più preferibilmente tra 64°C e la temperatura di riflusso. Le quantità di sale farmaceuticamente accettabile di citalopram e di solvente usate sono preferibilmente corrispondenti a un rapporto in peso tra solvente e soluto nella gamma da 0,5:1 a 5:1, più preferibilmente da 0,7:1 a 2:1 e ancor più preferibilmente da 0,9:1 a 1,5:1. La soluzione di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram viene raffreddata ad una temperatura, cioè la temperatura di inseminazione, nella gamma di 20-40°C, preferibilmente 25-35°C, dopo di che essa viene inseminata con cristalli di citalopram e mantenuta a detta temperatura di inseminazione per un tempo di mantenimento per la crescita del cristallo nella gamma da 30 minuti a 7 giorni, preferibilmente da un'ora a quattro giorni e ancor più preferibilmente da 12 a 36 ore. Dopo detto tempo di mantenimento, la carica di cristallizzazione viene gradatamente raffreddata in una maniera controllata dalla temperatura di inseminazione alla temperatura alla quale i cristalli verranno isolati dall'acqua madre in cui detto raffreddamento graduale viene effettuato su un intervallo di tempo nella gamma da 5 minuti a 6 ore, preferibilmente da 15 minuti a 4 ore e più preferibilmente da 30 minuti a 2 ore. I cristalli di detto sale farmaceuticamente accettabile di citalopram vengono preferibilmente isolati dalla acqua madre ad una temperatura nella gamma di 0-20°C, più preferibilmente da 5 a 15°C usando tecniche di separazione convenzionali come per esempio la filtrazione.
I piccoli cristalli di sale farmaceuticamente accettabile di citalopram usati in una forma di realizzazione dell'invenzione possono essere prodotti secondo i metodi descritti nel documento US 4.136.193.
I cristalli di citalopram base usati in una forma di realizzazione della presente invenzione possono essere prodotti in conformità dei metodi descritti nel brevetto olandese N°1.016.435.
Qui appresso l'invenzione viene illustrata per mezzo di esempi. Tuttavia gli esempi vengono intesi semplicemente illustrare l'invenzione e non devono essere interpretati come limitativi.
Esempio 1
Cristallizzazione di citalopram idrobromuro in grandi cristalli
Citalopram idrobromuro (200 g) viene sciolto in una miscela di metanolo (200 g) ed acqua (20 g) a 69°C. La soluzione viene raffreddata a 30°C, inseminata con cristalli di citalopram idrobromuro e mantenuta a 30°C per 24 ore, dopo di che viene raffreddata a 10°C entro un'ora. I cristalli vengono isolati per filtrazione, lavati con metanolo freddo ed essiccati. La distribuzione di dimensione di particelle per i cristalli risultanti viene elencata nella Tabella 1.
Esempio 2
Cristallizzazione di citalopram idrobromuro in grandi cristalli
Citalopram idrobromuro (12,0 kg) viene sciolto in una miscela di metanolo (12,5 kg) ed acqua (1,2 kg) a riflusso. La soluzione viene raffreddata a 30°C inseminata con cristalli di citalopram idrobromuro (27 g) e mantenuta a 30°C per 16 ore, dopo di che viene raffreddata a 10°C entro un'ora. I cristalli vengono isolati per filtrazione, lavati con metanolo freddo (10°C) (3,5 kg) ed essiccati. La distribuzione di dimensione di particelle per i cristalli risultanti viene elencata nella Tabella 1.
Esempio 3
Cristallizzazione di citalopram idrobromuro in piccoli cristalli
Citalopram idrobromuro (200 kg) viene disciolto in una miscela di metanolo (170 litri) ed acetone (680 litri) a 56°C. La soluzione viene raffreddata a 15°C, inseminata con cristalli di citalopram idrobromuro (50 g), si aggiunge gradatamente esano (1600 litri) entro 60 minuti, dopo che la sospensione viene lasciata riposare con agitazione moderata e raffreddamento per 8 ore. I cristalli vengono isolati per filtrazione, lavati dapprima con una miscela fredda (10°C) di acetone (50 litri) ed esano quindi con esano (220 litri) freddo (10°C) ed essiccati. La distribuzione di dimensione di particelle per i cristalli risultanti viene elencata nella Tabella 1.
Esempio 4
Cristallizzazione di citalopram come base libera
Citalopram idrobromuro (101 g) viene sospeso in acqua (500 mi) e toluene (500 mi). Si aggiunge NaOH (60 mi 5N acquoso) e la miscela (pH>10) viene agitata per 15 minuti prima che le fasi vengano separate. La fase organica viene lavata con acqua (2 x 100 mi) e filtrata attraverso un tampone di ausilio di filtro. I volatili vengono rimossi sottovuoto e il composto del titolo viene ottenuto come olio, n-eptano (400 mi) viene aggiunto e la miscela viene riscaldata a 70°C. Al raffreddamento si formano i cristalli. I cristalli bianchi di citalopram base vengono filtrati via ed essiccati a temperatura ambiente per una notte sottovuoto.
Tabella 1: Distribuzione di dimensione di particelle (Symatec Helos) per cristalli di citalopram idrobromuro e ProSolv SCMC90
Esempio 5
Compressa preparata mediante compressione diretta di piccoli cristalli di citalopram idrobromuro
Ingredienti della:compressa:
Citalopram, HBr 5800 g (20% peso/peso) ProSolv SMCC90 23055 g (79,5% peso/peso) Stearato di magnesio 145 g (0,5% peso/peso)
I cristalli di citalopram idrobromuro dell'Esempio 3 e ProSolv SMCC90 vengono miscelati a 7 giri al minuto per 10 minuti in un mescolatore Bohle PTM 200 da 100 litri. Si aggiunge lo stearato di magnesio e il mescolamento viene continuato per 3 minuti.
25 kg della miscela risultante vengono compressati (125000 compresse/ora) su una comprimitrice Fette P 1200/IC a 30 stazioni dotata di punzoni oblunghi con rilievi e tacche da 5,5 x 8 mm. Il peso del nucleo di compressa viene posto a 125 mg. La resa nominale è 200000 compresse. La comprimitrice viene azionata finché il livello di miscela è appena al di sopra dell'alimentatore forzato, vale a dire che la compressatura viene continuata il più a lungo possibile allo scopo di identificare possibili tendenze di segregazione nelle ultime quantità della miscela .
Proprietà della compressa:
Resistenza alla frantumazione diametrale 70 N
Tempo di disintegrazione 30 secondi
Friabilità: non riscontrata
Variazione di peso: 0,84% di deviazione standard relativa (misurata su 20 compresse)
Adesione del punzone: non osservata
Contenuto di citalopram nella composizione durante la compressione
Le compresse vengono campionate attraverso tutta la compressione allo scopo di misura la tendenza alla segregazione. Poiché vi è una notevole differenza di dimensione tra l'ingrediente attivo, citalopram idrobromuro e il riempitivo inerte ProSolv SMCC90 come si vede in Tabella 1, ci si aspetterebbe che i componenti di dimensione diseguale si segregherebbero, vale a dire demescolerebbero durante il trasferimento dal recipiente di miscelazione alla tramoggia della comprimitrice o si depositerebbero nella tramoggia della comprimitrice durante l'operazione di comprimitura.
Il campionamento viene effettuato 50 volte ad intervalli campionatura ogni 4000 compresse prodotte. Due compresse vengono prelevate per ciascun campione.
Le compresse vengono saggiate mediante un metodo convalidato usando assorbimento dell'ultravioletto in una soluzione acquosa, analizzando così in totale 100 compresse. La deviazione standard relativa in contenuto di citalopram è 1,6%.
La variabilità nella resistenza della compressa è sorprendentemente bassa in considerazione della piccola dimensione di particelle del citalopram idrobromuro in confronto al riempitivo inerte.
Una spiegazione possibile per questo risultato sorprendente e benefico può essere che la tendenza alla segregazione tra piccoli cristalli di citalopram e particelle più grandi di riempitivo viene equilibrata in maniera unica dalle scarse proprietà di scorrimento dei piccoli cristalli.
Esempio 6
Compressa preparata mediante compressione diretta di grandi cristalli di citalopram idrobromuro
Ingredienti della compressa
Citalopram HBr (20% peso/peso)
ProSolv SMCC90 (79,5% peso/peso)
Stearato di magnesio (0,5% peso/peso)
Si miscelano cristalli di citalopram idrobromuro dell'Esempio 2 e ProSolv SMCC90. Si aggiunge stearato di magnesio e si continua la miscelazione.
Si producono compresse (125 mg di peso nominale).
Le compresse hanno proprietà tecniche soddisfacenti.
Esempio 6
Compressa preparata mediante compressione diretta di cristalli di citalopram
Ingredienti della compressa
Citalopram base (16% peso/peso)
ProSoly SMCC90 (83,3% peso/peso)
Stearato di magnesio (0,7% peso/peso)
Cristalli di citalopram base dell'Esempio 4 vengono setacciati attraverso apertura di setaccio di 0,3 mm e mescolati con ProSolv SMCC90 per tre minuti in un mescolatore Turbula. Si aggiunge stearato di magnesio e la miscelazione viene contienuata per 30 secondi .
Le compresse vengono prodotte su una comprimitrice Korsch EKO a punzone singolo.
Proprietà della compressa:
Potenza della compressa, mg 20
Peso nominale della compressa, mg 125
Diametro della compressa, mm 7
Forma della compressa, rivestimento a pellicola a cupola speciale,
Resistenza alla frantumazione diametrale 61,6 N
Tempo di disintegrazione, minuti <1
Friabilità, 0,1%
Peso medio della compressa, 125,4
Variazione di peso, 0,22% di deviazione standard relativa Le compresse prodotte hanno proprietà tecniche soddisfacenti.
Claims (33)
- RIVENDICAZIONI 1. Forma di dosaggio unitario solida comprendente citalopram caratterizzata dal fatto di essere preparata mediante la compressione diretta di una miscela di citalopram base o di un sale farmaceuticamente accettabile ed eccipienti farmaceuticamente accettabili oppure mediante caricamento di detta miscela in una capsula di gelatina dura.
- 2. Forma di dosaggio unitario solida secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di essere una compressa preparata mediante compressione diretta di una miscela di citalopram base o di un suo sale farmaceuticamente accettabile e di eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 3. Forma di dosaggio unitario solida secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di essere preparata caricando una miscela di citalopram base o un suo sale farmaceuticamente accettabile e di eccipienti farmaceuticamente accettabili in una capsula di gelatina dura.
- 4. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 1-3 caratterizzata dal fatto di non contenere un legante.
- 5. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 1-4 caratterizzata dal fatto di contenere 2-60% peso/peso di ingrediente attivo calcolato come citalopram base, preferibilmente 10-40% peso/peso di ingrediente attivo calcolato come citalopram base e più preferibilmente 15-25% peso/peso di ingrediente attivo calcolato come citalopram base.
- 6. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 1-5 caratterizzata dal fatto di contenere un riempitivo scelto da lattosio, zuccheri, preferibilmente sorbitolo, mannitolo, destrosio e/o saccarosio, fosfati di calcio, preferibilmente bibasico, tribasico, idrato e/o anidro, amido, amidi modificati, cellulosa microcristallina, solfato di calcio e/o carbonato di calcio.
- 7. Forma di dosaggio unitario solida secondo la rivendicazione 6 caratterizzata dal fatto che il riempitivo è una cellulosa microcristallina quale ProSolv SMCC90 od Avicel PH 200.
- 8. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 1-7 caratterizzata dal fatto di contenere un lubrificante scelto da stearati metallici (magnesio, calcio, sodio) , acido stearico, cera, olio vegetale idrogenato, talco e silice colloidale.
- 9. Forma di dosaggio unitario solida secondo la rivendicazione 8 caratterizzata dal fatto che il lubrificante è stearato di magnesio o stearato di calcio.
- 10. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 1-9 caratterizzata dal fatto di essere sostanzialmente priva di lattosio.
- 11. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 1-10, caratterizzata dal fatto che l'ingrediente attivo è citalopram base.
- 12. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 1-10 caratterizzata dal fatto che l'ingrediente attivo è citalopram idrobromuro o citalopram idrocloruro.
- 13. Forma di dosaggio unitario solida secondo la rivendicazione 12 caratterizzata dal fatto che l'ingrediente attivo è citalopram idrobromuro.
- 14. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 12-13 caratterizzata dal fatto che l'ingrediente è sottoforma di cristalli con una dimensione media di particelle al di sotto di 20 μπι.
- 15. Forma di dosaggio unitario solida secondo le rivendicazioni 12-13 caratterizzata dal fatto che l'ingrediente attivo è sottoforma di cristalli con una dimensione media di particelle di almeno 40 μm, preferibilmente nella gamma di 40-200 μm, più preferibilmente 45-150 μπι e ancor più preferibilmente 50-100 μm.
- 16. Cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram adatti per l'impiego in una forma di dosaggio unitario solida secondo la rivendicazione 15, caratterizzati dal fatto che la dimensione media di particelle dei cristalli è di almeno 40 μm.
- 17. Cristalli secondo la rivendicazione 16 caratterizzati dal fatto che i cristalli sono di citalopram idrobromuro o citalopram idrocloruro.
- 18. Cristalli secondo la rivendicazione 17 caratterizzati dal fatto che i cristalli sono di citalopram idrobromuro.
- 19. Cristalli secondo le rivendicazioni 16-18 caratterizzati dal fatto che la dimensione media di particelle dei cristalli è nella gamma di 40-200 μm, preferibilmente 45-150 μm e ancor più preferibilmente 50-120 μm.
- 20. Metodo per la produzione di cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram aventi una dimensione media di particelle di almeno 40 μπι e adatti per l'impiego in una forma di dosaggio unitario solida secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che una soluzione di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram in un sistema solvente adatto ad una prima temperatura viene dapprima raffreddata ad una seconda temperatura quindi inseminata mediante l'aggiunta di cristalli di detto sale di citalopram seguita da un tempo di mantenimento a detta seconda temperatura ed un raffreddamento controllato ad una terza temperatura dopo di che detti cristalli vengono isolati mediante convenzionali tecniche di separazione solido/liquido.
- 21. Metodo secondo la rivendicazione 20 caratterizzato dal fatto che la dimensione media di particelle dei cristalli è nella gamma di 40-200 pm, preferibilmente 45-150 pm e ancor più preferibilmente 50-120 pm.
- 22. Metodo secondo le rivendicazioni 20-21 caratterizzato dal fatto che la sostanza disciolta è citalopram idrobromuro o citalopram idrocloruro.
- 23. Metodo secondo la rivendicazione 22 caratterizzato dal fatto che la sostanza disciolta è citalopram idrobromuro.
- 24. Metodo secondo le rivendicazioni 20-23 caratterizzato dal fatto che il sistema solvente comprende uno o più alcoli e facoltativamente acqua.
- 25. Metodo secondo la rivendicazione 24 caratterizzato dal fatto che il sistema solvente è una miscela di metanolo ed acqua.
- 26. Metodo secondo la rivendicazione 25 caratterizzato dal fatto che il rapporto in peso tra metanolo ed acqua è nella gamma da 5:1 a 50:1, preferibilmente da 10:1 a 30:1 e ancor più preferibilmente da 15:1 a 25:1.
- 27. Metodo secondo le rivendicazioni 20-26 caratterizzato dal fatto che il rapporto in peso tra solvente e soluto è nella gamma da 0,5:1 a 5:1, preferibilmente da 0,7:1 a 2:1 e ancor più preferibilmente da 0,9:1 a 1,5:1.
- 28. Metodo secondo le rivendicazioni 20-27 caratterizzato dal fatto che detta prima temperatura è nella gamma tra 50°C e la temperatura di riflusso del sistema solvente, preferibilmente tra 60°C e la temperatura di riflusso e ancor più preferibilmente tra 64°C e la temperatura di riflusso.
- 29. Metodo secondo le rivendicazioni 20-28 caratterizzato dal fatto che detta seconda temperatura è nella gamma di 20-40°C, preferibilmente 25-23°C.
- 30. Metodo secondo le rivendicazioni 20-29 caratterizzato dal fatto che detto tempo di mantenimento è nella gamma da 30 minuti a 7 giorni, preferibilmente da un'ora a quattro giorni e ancor più preferibilmente da 12 a 36 ore.
- 31. Metodo secondo le rivendicazioni 20-30 caratterizzato dal fatto che detta terza temperatura è nella gamma da 0 a 20°C, preferibilmente 5-15°C.
- 32. Metodo secondo le rivendicazioni 20-31 caratterizzato fatto che detto raffreddamento controllato è un raffreddamento graduale su un intervallo di tempo nella gamma da 5 minuti a 6 ore, preferibilmente da 15 minuti a 4 ore e ancor più preferibilmente da 30 minuti a 2 ore.
- 33. Metodo secondo le rivendicazioni 20-32 caratterizzato dal fatto che detto isolamento dei cristalli di un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram dall'acqua madre viene effettuato per filtrazione.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001202 | 2000-08-10 | ||
| DKPA200001614 | 2000-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20011637A0 ITMI20011637A0 (it) | 2001-07-27 |
| ITMI20011637A1 true ITMI20011637A1 (it) | 2003-01-27 |
Family
ID=26068858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001637A ITMI20011637A1 (it) | 2000-08-10 | 2001-07-27 | Composizione farmaceutica contenente citalopram |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1318805A2 (it) |
| JP (1) | JP2003531153A (it) |
| KR (1) | KR20030024833A (it) |
| CN (1) | CN1446089A (it) |
| AR (1) | AR030095A1 (it) |
| AT (1) | AT5744U1 (it) |
| AU (2) | AU2001100198B4 (it) |
| BE (1) | BE1013559A6 (it) |
| BG (1) | BG107578A (it) |
| BR (1) | BR0113250A (it) |
| CA (1) | CA2353693C (it) |
| CH (2) | CH694242A5 (it) |
| CZ (1) | CZ2003397A3 (it) |
| DE (2) | DE10139115A1 (it) |
| EA (1) | EA200300247A1 (it) |
| ES (1) | ES2172481B2 (it) |
| FI (1) | FI5176U1 (it) |
| FR (1) | FR2812811B1 (it) |
| GB (1) | GB2368014B (it) |
| GR (1) | GR1004193B (it) |
| HR (1) | HRP20030054A2 (it) |
| HU (1) | HUP0103071A3 (it) |
| IE (1) | IES20010693A2 (it) |
| IL (1) | IL154050A0 (it) |
| IS (1) | IS6021A (it) |
| IT (1) | ITMI20011637A1 (it) |
| MX (1) | MXPA03000837A (it) |
| NL (1) | NL1018741C1 (it) |
| NO (1) | NO20013891L (it) |
| NZ (1) | NZ523785A (it) |
| PL (1) | PL359824A1 (it) |
| SK (1) | SK2842003A3 (it) |
| WO (1) | WO2001080619A2 (it) |
| YU (1) | YU9003A (it) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| NZ540281A (en) * | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| WO2004103361A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical dosage form of citalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2006038217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN100353939C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-12 | 昆明积大制药有限公司 | 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 |
| GB2446847B (en) * | 2007-02-02 | 2012-02-22 | Ubiquisys Ltd | Location of Basestation |
| WO2017020841A1 (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
| US20240100012A1 (en) * | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1358915A (en) * | 1919-04-14 | 1920-11-16 | Amici Domenico | Aeroplane |
| GB1358915A (en) * | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| GB9714841D0 (en) * | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
-
2001
- 2001-07-24 IS IS6021A patent/IS6021A/is unknown
- 2001-07-24 IE IE20010693A patent/IES20010693A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 CA CA002353693A patent/CA2353693C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AU AU2001100198A patent/AU2001100198B4/en not_active Expired
- 2001-07-26 HU HU0103071A patent/HUP0103071A3/hu unknown
- 2001-07-27 IT IT2001MI001637A patent/ITMI20011637A1/it unknown
- 2001-07-30 EA EA200300247A patent/EA200300247A1/ru unknown
- 2001-07-30 IL IL15405001A patent/IL154050A0/xx unknown
- 2001-07-30 YU YU9003A patent/YU9003A/sh unknown
- 2001-07-30 WO PCT/DK2001/000520 patent/WO2001080619A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 EP EP01957768A patent/EP1318805A2/en not_active Withdrawn
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001683A patent/KR20030024833A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 JP JP2001577732A patent/JP2003531153A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-30 CN CN01813752A patent/CN1446089A/zh active Pending
- 2001-07-30 NZ NZ523785A patent/NZ523785A/en unknown
- 2001-07-30 SK SK284-2003A patent/SK2842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 MX MXPA03000837A patent/MXPA03000837A/es unknown
- 2001-07-30 BR BR0113250-4A patent/BR0113250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 CZ CZ2003397A patent/CZ2003397A3/cs unknown
- 2001-07-30 AU AU2001279591A patent/AU2001279591A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-30 PL PL01359824A patent/PL359824A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 GB GB0118579A patent/GB2368014B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 GR GR20010100377A patent/GR1004193B/el unknown
- 2001-07-31 AR ARP010103662A patent/AR030095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 AT AT0062401U patent/AT5744U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 FR FR0110586A patent/FR2812811B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-08 CH CH01469/01A patent/CH694242A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 CH CH01422/03A patent/CH694241A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 ES ES200101877A patent/ES2172481B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 DE DE10139115A patent/DE10139115A1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 FI FI20010303U patent/FI5176U1/fi active
- 2001-08-09 NO NO20013891A patent/NO20013891L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 DE DE20113195U patent/DE20113195U1/de not_active Ceased
- 2001-08-10 NL NL1018741A patent/NL1018741C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 BE BE2001/0537A patent/BE1013559A6/fr not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 HR HR20030054A patent/HRP20030054A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 BG BG107578A patent/BG107578A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002355624B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| ITMI20011637A1 (it) | Composizione farmaceutica contenente citalopram | |
| CA2558198A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram oxalate | |
| US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US7420068B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CA2358356A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns |