CZ2003397A3

CZ2003397A3 - Pevná jednotková forma dávkování sole citalopramu, krystaly citalopramu a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ2003397A3
Application number: CZ2003397A
Authority: CZ
Inventors: Ken Liljegren; Per Holm; Ole Nielsen; Sven Wagner
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-08-10
Filing date: 2001-07-30
Publication date: 2003-06-18
Also published as: ITMI20011637A1; YU9003A; DE10139115A1; ITMI20011637A0; HRP20030054A2; GB0118579D0; HUP0103071A2; CH694242A5; AT5744U1; GB2368014B; HUP0103071A3; GB2368014A; AU2001100198A4; NO20013891L; IES20010693A2; BE1013559A6; FI5176U1; SK2842003A3; PL359824A1; FR2812811A1

Description

Pevná jednotková forma dávkování sole citalopramu, krystaly citalopramu a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového farmaceutického prostředku s obsahem citalopramu, 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-1 -(4-fluorfenyl)-1,3dihydro-5-isobenzo-furankarbonitrilu.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je dobře známým antidepresivním lékem, který má následující strukturu:

Je to selektivní, centrálně aktivní inhibitor zpětného vychytávání sero.toninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), vykazující proto antidepresivní aktivity.

Citalopram byl prvně popsán v DE 2 657 013, kterému odpovídá US 4 136 193. Tento patentový spis popisuje výrobu citalopramu jedním způsobem a naznačuje další způsob, který lze k výrobě citalopramu použít. Vyrobený citalopram byl isolován v krystalické formě jako oxalát (šťavelan), hydrobromidová a hydrochloridová sůl. Nadto byla citalopramová báze získána v podobě oleje (B.P. 175 C/0,03 mm Hg).

• 0 •000

Tento spis také naznačuje výrobu tablet, obsahující sole citalopramu. Citalopram se prodává jako hydrobromid a hydrochlorid.

Výroba krystalické citalopramové báze je předložena v současně podaném spisu DK 200000402. Tento patentový spis popisuje výrobu krystalické citalopramové báze a použití této krystalické citalopramové báze jako meziproduktu při čištění surového hydrobromidu citalopramu na čistý hydrobromid citalopromu. Dále pak tento spis načrtává výrobu tablet, obsahujících citalopramovou bázi.

Citalopram se v množství zemí prodává jako tableta, vyráběná stlačením, komprimací granulovaného hydrobromidu citalopramu, laktózy a dalších pomocných látek.

Je dobře známo, že výroba tablet s reprodukovatelným složením vyžaduje, aby veškeré suché přísady měly dobré vlastnosti toku. V případech, kdy má aktivní přísada dobré vlastnosti toku, mohou být tablety vyráběny přímým stlačením přísad. Ovšem v mnoho případech je velikost částic aktivní přísady malá, aktivní přísada je soudržná (kohezní), nebo má špatné vlastnosti toku.

Dále se pak aktivní přísady o malé velikosti částic, smísené s pomocnými látkami o větší velikosti částic, budou během tabletovacího postupu typicky segregovat, oddělovat nebo odměšovat.

Problém malé velikosti částic a špatné tekutosti se běžně řeší zvětšením velikosti částic aktivní přísady, obvykle granulováním aktivní přísady buď samotné, nebo v kombinaci s plnivem a/nebo dalšími běžnými tabletovými přísadami.

Jením takovým způsobem granulace je granulační postup za vlhka. Za použití tohoto způsobu se suché pevné látky (aktivní přísady, • 9

plniva, pojivá atd.) mísí a zvlhčují se vodou nebo jiným zvlhčovacím činidlem (například alkoholem) a ze zvlhčených pevných látek se vytvářejí aglomeráty nebo granule. Shromažďování, hromadění zavlhka pokračuje, dokud není dosaženo požadované stejnorodé velikosti částic, načež se granulovaný produkt suší.

Alternativou granulačního postupu za vlhka je tavná granulace, která je rovněž známa jako termoplastický granulační postup, při němž se nízkotající pevná látka používá jako granulační činidlo. Suché pevné látky se nejprve smísí a zahřívají se až k tání pojivá. Jakmile je pojivo zkapalněno a rozprostře se na povrchu částic, začnou se částice lepit jedna ke druhé a vytvářet granule. Pojivo pak během chlazení tuhne a vytváří suchý granulovaný produkt.

Granulace zavlhka a tavná granulace jsou energeticky intenzivní jednotkové operace, vyžadující složité a nákladné vybavení, stejně jako technické znalosti.

Výsledkem postupu, použitého k výrobě hydrobromidu citalopramu, je produkt a velmi malou velikostí částic kolem 2 až 20 mikrometrů (μηη), který má, tak jako mnoho jiných částicových produktů o malé velikosti částic, velmi špatné vlastnosti toku. Proto bylo k dosažení vhodného dávkování citalopramu během tabletování považováno za nezbytné vytvořit granulát citalopramu o větší velikosti částic a o zlepšených vlastnostech toku.

Citalopramová tableta, která se již prodává, je vyrobena z granulovaného hydrobromidu citalopramu spolu s různými pomocnými látkami.

Vzhledem k tomu, že přímé lisování je mnohem jednodušší a levnější než postupy, zahrnující granulaci, je žádoucí vytvořit způsob

• · · ····

přímého stlačení, komprimace, hydrobromidu citalopramu.

Překážky, které až dosud zabraňovaly přímému stlačení citalopramových tablet, byly nyní po široce prováděném laboratorním výzkumu překonány.

Bylo zjištěno, že větší částice, tj. částice o velikosti srovnatelné s velikostí plniva, mohou být připraveny novým a vynalézavým postupem krystalizace a dále bylo zjištěno, že se tyto částice hodí pro výrobu přímo stlačovaných tablet. Tyto větší částice je také možné přesně odměřovat do tobolek.

Bylo také zjištěno, že přímým stlačením (komprimací) hydrobromidu citalopramu, majícího významně menší velikost částic než plnivo, mohou být připraveny tablety s překvapivě malou odchylkou obsahu citalopramu. Navzdory malé velikosti částic citalopramu může být dosaženo také přesného dávkování do tobolek.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nové farmaceutické jednotkové formy dávkování s obsahem citalopramu o vhodně velké velikosti částic, přičemž uvedená jednotková forma dávkování může být vyrobena přímým stlačením.

Druhým předmětem vynálezu je poskytnutí tobolky, obsahující citalopram.

Třetím předmětem vynálezu je poskytnutí větších krystalů farmaceuticky přijatelných solí citalopramu, vhodných pro použití k přímému stlačení.

·· ··

Čtvrtým objektem vynálezu je poskytnutí způsobu výroby větších (objemnějších) krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu.

Vynález tedy, kromě jiného, obsahuje následující, ať už samostatně nebo v kombinaci:

Pevnou jednotkovou formu dávkování, obsahující citalopram, připravenou přímým stlačením směsi citaloptamové báze nebo příslušné farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, nebo plněním uvedené směsi do tvrdé želatinové tobolky.

Krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, vhodné pro použití v pevné jednotkové formě dávkování, o střední velikosti částice alespoň 40 pm.

Způsob výroby krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, mající střední velikostí částice alespoň 40 pm a hodící se pro použití v pevné jednotkové formě dávkování, při němž se roztok farmaceuticky přijatelné sole citalopramu ve vhodném systému rozpouštědla při první teplotě nejprve ochladí na druhou teplotu, poté se zaočkuje přídavkem krystalů zmíněné sole citalopramu, následuje doba udržování při uvedené druhé teplotě a pak se řízené ochladí na třetí teplotu, při níž se zmíněné krystaly isolují běžnými postupy pro oddělení pevných látek a kapalin.

Přímé stlačení citalopramu, plniva a jiných farmaceuticky přijatelných pomocných látek do tablet má velkou výhodu v tom, že odpadá granulace a krok sušení. Nadto, vzhlem k nepřítomnosti granulačního kroku, není dále nezbytné přidávat pojivo.

Tak, jak je zde používán, znamená výraz přímé stlačení to, že ♦ · · *··· ·· ·♦ pevná jednotková forma dávkování se připravuje stlačením, komprimací jednoduché směsi aktivní přísady a pomocných látek, aniž by byla aktivní přísada podrobena vloženému postupu granulace ke svému vestavění do větších částic a ke zlepšení svých vlastností, týkajících se tekutosti.

Tak, jak je zde použit, výraz pojivo označuje činidlo, které se používá při postupech granulace za vlhka nebo tavné granulace a působí v granulovaném produktu jako pojivo.

Tak, jak je zde použit, výraz rozdělení velikosti částic označuje rozdělení odpovídajících kulových průměrů, jak je určeno laserovou difrakcí při rozptylovacím tlaku 100 mPa (1 bar) v zařízení Sympatec Helos. Střední velikost částice pak označuje střední hodnotu uvedného rozdělení velikostí částic.

Tak, jak je zde použit, výraz teplota refluxu označuje teplotu, při níž dochází k varu rozpouštědla nebo systému rozpouštědla pod zpětným chladičem, tedy k refluxu, při atmosferickém tlaku.

V jednom ztělesnění vynálezu se tedy předkládaný vynález týká tablety, vyrobené přímým stlačením směsi citalopramové báze nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

V jiném ztělesnění se předkládaný vynález týká tobolky, připravené naplněním směsi citalopramové báze nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelných pomocných látek do tvrdé želatinové tobolky.

V jednom ztělesnění se předkládaný vynález týká pevné jednotkové formy dávkování, obsahující citalopram v krystalech o střední ···· • · · velikosti částice menší než 20 pm.

V jiném ztělesnění se předkládaný vynález týká pevné jednotkové formy dávkování, obsahující citalopram v krystalech o střední velikosti částice alespoň 40 μηι, lépe v rozmezí od 40 do 200 μηι, ještě lépe od 45 do 150 μ,ιτι a nejlépe od 50 do 100 pm.

Tok, vlastnosti oddělování a odměšování a tedy i vhodnost citalopramových krystalů pro přímé stlačení závisí, kromě střední velikosti částice, na rozdělení velikosti částic.

Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu s výhodou neobsahuje pojivo.

Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu může obsahovat 2 až 60 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady počítané jako citalopramová báze, lépe 10 až 40 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady počítané jako citalopramová báze a ještě lépe 15 až 25 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady počítané jako citalopramová báze. Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu vhodně obsahuje 20 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citalopramová báze.

Předkládaný vynález se zvláště týká pevné jednotkové formy dávkování, kde aktivní přísadou je hydrobromid citalopramu nebo hydrochlorid citalopramu. S výhodou je aktivní přísadou, obsaženou v pevné jednotkové formě dávkování podle tohoto vynálezu, hydrobromid citalopramu.

Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu může obsahovat plnivo, zvolené z laktózy, nebo z jiných cukrů, například ze • ti ·· • ti • tititi

sorbitolu, mannitolu, dextrózy a sacharózy, z fosforečnanů váppenatých (dvojsytného, trojsytného, hydratovaného a bezvodého), ze škrobu, z modifikovaných škrobů, mikrokrystalické celulózy, síranu vápenatého a/nebo uhličitanu vápenatého. V upřednostňovaném ztělesnění pevná jednotková forma dávkování podle vynálezu neobsahuje laktózu.

Plnivem je vhodně mikrokrystalická celulóza jako výrobek ProSolv SMCC90, vyráběný firmou Penwest Pharmaceuticals nebo výrobek Avicel PH 200, vyráběný firmou FMC Corporation.

Kromě aktivní přísady a plniva mohou pevné jednotkové formy dávkování podle tohoto vynálezu zahrnovat různé další běžné pomocné látky jako jsou dezintegrační činidla (rozvolňovadla) a volitelně menší množství lubrikantů (maziv), barviv a sladidel.

Lubrikanty (maziva), používané podle tohoto vynálezu, mohou být vhodně představovány jednou nebo více z následujících látek: kovových stearátů (hořečnatého, vápenatého, sodného), kyseliny stearové, vosku, hydrogenovného rostlinného oleje, talku nebo koloidního oxidu křemičitého.

Vhodně je lubrikantem stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý.

Dezintegrační činidla (rozvolňovadla) zahrnují sodný glykolát škrobu, kroskarmelózu (zesítěnou karmelózu), krospovidon (zesítěný povidon), málo substituovanou hydroxypropylcelulózu, modifikovaný kukuřičný škrob, předželírovaný škrob a přírodní škrob.

Pevná farmaceutická jednotková forma dávkování podle vynálezu může být vyrobena běžnými postupy za použití tabletovacího lisu s posílenou kapacitou plnění.

·· • · ί : · • · * ·· »» • ·

Plněná, tvrdá želatinová tobolka podle vynálezu může být vyrobena běžnými postupy za použití plničky tobolek, hodící se pro plnění prášku.

V jednom ztělesnění předkládaného vynálezu mají krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu střední velikost částice v rozmezí od 40 do 200 pm, ještě lépe od 45 do 150 pm a nejlépe od 50 do 120 pm.

V upořednostňovaném ztělesnění předkládaného vynálezu jsou krystaly hydrobromidem citalopramu nebo hydrochloridem citalopramu, s výhodou pak hydrobromidem citalopramu.

V ještě dalším ztělesnění předkládaného vynálezu jsou krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, o střední velikost částice alespoň 40 pm a hodící se pro použití v pevné jednotkové formě dávkování, krystalizovány z roztoku farmaceuticky přijatelné sole citalopramu ve vhodném roztoku rozpouštědla. Uvedený systém rozpouštědla může zahrnovat jeden nebo více alkoholů a volitelně vodu, přičemž s výhodou systém rozpouštědla představuje směs methanolu a vody, kde hmotnostní poměr methanolu a vody je s výhodou v rozmezí od 5:1 do 50:1 a ještě lépe od 10:1 do 30 :1a nejlépe od 15:1 do 25:1.

Zmíněná farmaceuticky přijatelná sůl citalopramu je s výhodou rozpuštěna v systému rozpouštědla při teplotě v rozmezí mezi 50 °C a teplotou refluxu systému rozpouštědla, lépe mezi 60 °C a teplotou refluxu a nejlépe mezi 64 °C a teplotou refluxu.

Množství farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a použitého rozpouštědla s výhodou odpovídají hmotnostnímu poměru rozpouštědla a rozpouštěné látky v rozmezí od 0,5:1 do 5:1, lépe v rozmezí od 0,7:1 • · • · • · • · • ·

*· ·*·· * 9 • · • · · • · 9 do 2:1 a nejlépe v rozmezí od 0,9:1 do 1,5:1. Roztok farmaceuticky přijatelné sole citalopramu se ochladí na teplotu, tedy zaočkovací teplotu, v rozmezí od 20 do 40 °C a lépe od 25 do 35 °C, při níž je zaočkován krystaly citalopramu a poté je ponechán při zmíněné zaočkovací teplotě po dobu růstu krystalů, v rozmezí od 30 minut do 7 dnů, s výhodou od 1 hodiny do 4 dnů a ještě lépe od 12 do 36 hodin.

Po této době se krystalizační vsádka postupně, řízeným způsobem, ochladí ze zaočkovací teploty na teplotu, při níž budou krystaly isolovány z matečného výluhu, přičemž se zmíněné postupné ochlazení provádí v časovém období v rozmezí od 5 minut do 6 hodin, lépe od 15 minut do 4 hodin a ještě lépe od 30 minut do 2 hodin. Krystaly zmíněné farmaceuticky přijatelné sole citalopramu se s výhodou isolují z matečného výluhu při teplotě v rozmezí od 0 do 20 °C a lépe od 5 do 15 °C, za použití běžných oddělovacích technik, například filtrace.

Malé krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, používané v jednom ztělesnění tohoto vynálezu, mohou být vyráběny způsobem, popsaným v patentu US 4 136 193.

Krystaly citalopramové báze, používané v jednom ztělesnění tohoto vynálezu, mohou být vyrýběny způsobem, popsaným v patentu NL 1016435.

V následujícím textu je vynález ozřejměn pomocí příkladů. Tyto příklady jsou však zamýšleny pouze jako dokreslení vynálezu a neměly by být chápány jako omezující vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krystalizace hydrobromidu citalopramu do velkých krystalů

Hydrobromid citalopramu (200 g) se rozpustí ve směsi methanolu (200 g) a vody (20 g) při teplotě 69 °C. Roztok se ochladí na 30 °C, zaočkuje se krystaly hydrobromidu citalopramu, ponechá se 24 hodin při teplotě 30 °C a hned poté se v průběhu 1 hodiny ochladí na 10 °C. Krystaly se isolují filtrací, promyjí se studeným methanolem a vysuší se. Rozdělení velikosti částic pro výsledné krystaly je uvedeno v Tabulce 1.

Příklad 2

Krystalizace hydrobromidu citalopramu do velkých krystalů

Hydrobromid citalopramu (12,0 kg) se rozpustí ve směsi methanolu (12,5 kg) a vody (1,2 kg) při teplotě refluxu. Roztok se ochladí na 30 °C, zaočkuje se krystaly hydrobromidu citalopramu (27 g), ponechá se 16 hodin při teplotě 30 °C a hned poté je v průběhu 1 hodiny ochlazen na 10 °C. Krystaly se isolují filtrací, promyjí se studeným (10 °C) methanolem (3,5 kg) a vysuší se. Rozdělení velikosti částic pro výsledné krystaly je uvedeno v Tabulce 1.

Příklad 3

Krystalizace hydrobromidu citalopramu do malých krystalů

Hydrobromid citalopramu (200 kg) se rozpustí ve směsi methanolu (170 I) a acetonu (680 I) při teplotě 56 °C. Roztok se ochladí na 15 °C, zaočkuje se krystaly hydrobromidu citalopramu (50 g) během 60 minut je postupně přidán hexan (1 600 I) a hned poté se suspenze ponechá stát za mírného míchání a chlazení 8 hodin. Krystaly se isolují filtrací, promyjí se studenou (10 °C) směsí acetonu (50 I) a hexanu, pak studeným (10 °C) hexanem (220 I) a vysuší se. Rozdělení velikosti

- 12 • · · · · • · ···· · · ·· částic pro výsledné krystaly je uvedeno v Tabulce 1.

Příklad 4

Krystalizace citalopramu jako volné báze

Hydrobromid citalopramu (101 g) se suspenduje ve vodě (500 ml) a toluenu (500 ml). Přidá se NaOH (60 ml, 5 rnol.l'¹, vodný roztok) a směs (o pH větším než 10) se míchá 15 minut než se oddělí fáze. Organická fáze se promyje vodou (2 x 100 ml) a zfiltruje se. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a v nadpisu uvedená sloučenina se získá v podobě oleje. Přidá se n-heptan (400 ml) a směs se zahřeje na 70 °C. Během ochlazení se vytvářejí krystaly. Bílé krystaly citaloptamové báze jsou odfiltrovány a vysuší se přes noc pod vakuem při teplotě místnosti.

Tabulka 1: Rozdělení velikosti částic (Sympatec Helos) u krystalů hydrobromidu citalopramu a ProSolv SMCC90

kvantil (%)	příklad 1 (pim)	příklad 2 (μηι)	příklad 3 (μηι)	ProSolv SMCC90 (μηι)
95	465,43	549,42	96,96	279,94
90	342, 89	352,23	72,27	231,66
50	96,87	52,70	14,04	114,17
10	16,54	11,97	1,19	32,10
5	8,23	6,67	0,82	20,56

Příklad 5

Tableta, vyrobená přímým stlačením malých krystalů hydrobromidu citalopramu • · · ·

800 g (20 % hm./hm.)

055 g (79,5 % hm./hm.)

145 g (0,5 % hm./hm.)

Tabletové přísady:

citalopram, HBr ProSolv SMCC90 stearát hořečnatý

Krystaly hydrobromidu citalopramu z Příkladu 3 a ProSolv SMCC90 byly míšeny po dobu 10 minut rychlostí 7 otáček za minutu v mixeru Bohle PTM 200 o objemu 100 I. Poté byl přidán stearát hořečnatý a míšení pokračovalo další 3 minuty.

kg výsledné směsi bylo tabletováno (125 000 tablet za hodinu) na tabletovacím lisu Fette P 1200/IC se 30 pracovními místy, vybaveném obdélníkovými, vypouklými, drážkou opatřenými razníky o rozměru 5,5 x 8 mm. Hmotnost tabletového jádra činila 125 mg. Nominální výtěžek činil 200 000 tablet. Tabletovací lis pracoval do té doby, dokud byla hladina směsi právě nad dávkovačem, tj. tabletování pokračovalo tak dlouho, jak jen bylo možné a to ke stanovení možných sklonů k oddělování v posledních množstvích směsi.

Vlastnosti tablety:

diametrální drtící síla: doba rozpadu: drobívost: výkyv hmotnosti:

adhese razníku:

N sekund

NA

0,84% relativní směrodatná odchylka (měřeno na 20 tabletách) nepozorována

Obsah citalopramu ve směsi během stlačení

- 14 Tablety byly během stlačení testovány k měření sklonu k oddělování (segregaci). Vzhledem k tomu, že existuje významný rozdíl ve velikosti aktivní přísady, hydrobromidu citalopramu a inertního plniva, ProSolv SMCC90, jak je zřejmé z Tabulky 1, bylo by možné předpokládat, že složky o nesourodých velikostech se budou oddělovat, tedy odměšovat, během přenosu z mísící nádoby do násypného zásobníku tabletovacího lisu, nebo v násypném zásobníku tabletovacího lisu během tabletování.

Testování bylo během tabletování provedeno padesátkrát v pravidelných intervalech, odpovídajících testování při vyrobení každých 4 000 tablet. Pro každý vzorek k testování byly odebrány 2 tablety.

Tyto tablety byly zkoumány ověřenou (kontrolní) metodou, využívající absorpce UV světla ve vodném roztoku a celkem bylo analyzováno 100 tablet. Relativní směrodatná odchylka obsahu citalopramu byla 1,6%.

Rozptyl (kolísání) síly tablety je vzhledem k malé velikosti částice hydrobromidu citalopramu ve srovnání s inertním plnivem překvapivě nízký.

Jedním z možných vysvětlení tohoto překvapivého a příznivého výsledku je to, že sklon k oddělování malých krystalů citalopramu a větších částic plniva je jedinečně vyrovnáván chabými vlastnostmi toku malých krystalů.

Příklad 6

Tableta vyrobená přímým stlačením velkých krystalů hydrobromidu citalopramu.

Tabletové přísady:
citalopram, HBr	5 800 g
ProSolv SMQC90	23 055 g
stearát hořečnatý	145 g
Míšeny byly krystaly	hydrobromid

(20 % hm./hm.) (79,5 % hm./hm.) (0,5 % hm./hm.) j citalopramu z Příkladu 2 a plnivo ProSolv SMCC90. Poté byl přidán stearát hořečnatý a míšení pokračovalo.

Vyrobeny byly tablety o nominální hmotnosti 125 mg.

Tyto tablety měly vyhovující technické vlastnosti.

Příklad 6

Tableta, vyrobená přímým stlačením krystalů citalopramu

Tabletové přísady:

Citaloptamová báze ProSolv SMCC90 stearát hořečnatý (16 % hm./hm.) (83,3 % hm./hm.) (0,7 % hm./hm.)

Krystaly citaloptamové báze z Příkladu 4 byly prosety přes síto o velikosti otvorů 0,3 nm a míšeny 3 minuty s plnivem ProSolv SMCC90 v mixeru Turbula. Poté byl přidán stearát hořečnatý a míšení pokračovalo dalších 30 vteřin.

Tablety byly vyráběny na jednoraznicovém tabletovacím stroji

Korsch ΕΚ0.

Vlastnosti tablety:

síla tablety, v mg: 20 nominální hmotnost tablety, v mg: 125 průměr tablety, v mm: 7 tvar tablety:povlékaná filmem, speciální vyklenutí diametrální drtící síla: 61,6 N doba rozpadu, min: méně než 1 drobivost: 0,1 % střední hmotnost tablety, v mg: 125,4 výkyv hmotnosti: 0,22% relativní směrodatná odchylka

Vyrobené tablety měly vyhovující technické vlastnosti.

• · ··· ·

Λ~7 *····· ··· ··· ·· ·· ···· «· · /CelPATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná jednotková forma dávkování obsahující citalopram, vyznačující se t í m, že je vyráběna přímým stlačením směsi citaloptamové báze nebo farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, nebo plněním uvedené směsi do tvrdé želatinové tobolky.
2. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že je tabletou, vyrobenou přímým stlačením směsi citaloptamové báze nebo farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
3. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že je vyrobena naplněním směsi citaloptamové báze nebo farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek do tvrdé želatinové tobolky.
4. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 3, vyznačující setím, že neobsahuje pojivo.
5. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 4, vyznačující setím, že obsahuje 2 až 60 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citaloptamová báze, s výhodou 10 až 40 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citaloptamová báze a ještě lépe 15 až 25 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citaloptamová báze.
6. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 5, vyznačující s e t í m, že obsahuje plnivo zvolené z laktózy, cukrů, s výhodou ze sorbitolu, mannitolu, dextrózy a/nebo sacharózy, fosforečnanů vápenatých, s výhodou dvojsytného, trojsytného,

9 * hydratovaného a/nebo bezvodého, ze škrobu, modifikovaných škrobů, mikrokrystalické celulózy, síranu vápenatého a/nebo uhličitanu vápenatého.
7. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 6, vyznačující se t í m, že plnivem je mikrokrystalická celulóza, jako výrobek ProSolv SMCC90 nebo Avicel PH 200.
8. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že obsahuje lubrikant, zvolený z kovových stearátů a to ze stearátu hořečnatého, stearátu vápenatého a stearátu sodného, z kyseliny stearové, vosku, hydrogenovaného rostlinného oleje, talku a koloidního oxidu křemičitého.
9. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 8, vyznačující se t í m, že lubrikantem je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý.
10. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 9, vyznačující setím, že v podstatě neobsahuje iaktózu.
11. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 10, v y značující setím, že aktivní přísadou je citaloptamová báze.
12. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 10, v y značující se tím, že aktivní přísadou je hydrobromid citalopramu nebo hydrochlorid citalopramu.
13. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 12, vyznačující se tím, že aktivní přísadou je hydrobromid citalopramu.

• fc fcfcfcfc

- 19 • fc fcfc fcfc • · · · · · • fcfcfc fc • · · · · · • · · · ·
14. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 12 až 13, vyznačující setím, že aktivní přísada je ve formě krystalů o střední velikosti částice menší než 20 mikrometrů.
15. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 12 až 13, vyznačující setím, že aktivní přísada je ve formě krystalů o střední velikosti částice alespoň 40 mikrometrů, lépe v rozmezí od 40 do 200 mikrometrů, ještě lépe v rozmezí 45 až 150 mikrometrů a nejlépe 50 až 100 mikrometrů.
16. Krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, vyznačující se t í m, že střední velikost částice těchto krystalů je alespoň 40 mikrometrů.
17. Krystaly podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že jsou to krystaly hydrobromidu citalopramu nebo hydrochloridu citalopramu.
18. Krystaly podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že jsou to krystaly hydrobromidu citalopramu.
19. Krystaly podle nároku 16 až 18, vyznačující se tím, že střední velikost částice těchto krystalů je v rozmezí od 40 do 200 mikrometrů, lépe od 45 do 150 mikrometrů a ještě lépe od 50 do 120 mikrometrů.
20. Způsob výroby krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, majících střední velikost částice alespoň 40 mikrometrů, vyznačující se t í m, že se roztok farmaceuticky přijatelné sole citalopramu ve vhodném systému rozpouštědla při první teplotě nejprve ochladí na druhou teplotu, poté se zaočkuje přídavkem krystalů zmíněné sole citalopramu, následuje doba udržování při • ·· ·

- 20 uvedené druhé teplotě a pak se řízené ochladí na třetí teplotu, načež se zmíněné krystaly isolují běžnými postupy pro oddělení pevných látek a kapalin.
21. Způsob výroby podle nároku 20, vyznačující se tím, že střední velikost částice těchto krystalů se pohybuje v rozmezí od 40 do 200 mikrometrů, lépe od 45 do 150 mikrometrů a ještě lépe od 50 do 120 mikrometrů.
22. Způsob výroby podle nároků 20 až 21, vyznačující se t í m, že jako rozpouštěná látka se používá hydrobromid citalopramu nebo hydrochlorid citalopramu.
23. Způsob výroby podle nároku 22, v y z n a č u j í c í setím, že jako rozpouštěná látka se používá hydrobromid citalopramu.
24. Způsob výroby podle nároků 20 až 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že systém rozpouštědla obsahuje jeden nebo více alkoholů a volitelně vodu.
25. Způsob výroby podle nároku 24, vyznačující setím, že jako systém rozpouštědla se používá směs methanolu a vody.
26. Způsob výroby podle nároku 25, vyznačující setím, že hmotnostní poměr methanolu a vody se pohybuje v rozmezí od 5:1 do 50:1, lépe od 10:1 do 30:1 a ještě lépe od 15:1 do 25:1.
27. Způsob výroby podle nároků 20 až 26, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr rozpouštědla a rozpouštěné látky se pohybuje v rozmezí od 0,5:1 do 5:1, lépe od 0,7:1 do 2:1 a ještě lépe od 0,9:1 do 1,5:1.

»· ··· ·
28. Způsob výroby podle nároků 20 až 27, vyznačující se t í m, že první teplota se pohybuje v rozmezí od 50 °C do teploty refluxu systému rozpouštědla, s výhodou od 60 °C do teploty refluxu a ještě lépe od 64 °C do teploty refluxu.
29. Způsob výroby podle nároků 20 až 28, vyznačující se t í m, že uvedená druhá teplota se pohybuje v rozmezí od 20 do 40 °C a lépe od 25 do 35 °C.
30. Způsob výroby podle nároků 20 až 29, vyznačující se t í m, že uvedená doba udržování se pohybuje v rozmezí od 30 minut do 7 dnů, lépe od 1 hodiny do 4 dnů a nejlépe od 12 do 36 hodin.
31. Způsob výroby podle nároků 20 až 30, vyznačující se t í m, že uvedená třetí teplota je v rozmezí od 0 do 20 °C a lépe od 5 do 15 °C.
32. Způsob výroby podle nároků 20 až 31, vyznačující se t í m, že uvedené řízené ochlazení se provádí jako postupné ochlazení během časového úseku v rozmezí od 5 minut do 6 hodin, lépe od 15 minut do 4 hodin a ještě lépe od 30 minut do 2 hodin.
33. Způsob výroby podle nároků 20 až 32, vyznačující se t í m, že uvedená isolace krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu z matečného výluhu se provádí filtrací.