CZ2003397A3 - Pevná jednotková forma dávkování sole citalopramu, krystaly citalopramu a způsob jejich výroby - Google Patents
Pevná jednotková forma dávkování sole citalopramu, krystaly citalopramu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003397A3 CZ2003397A3 CZ2003397A CZ2003397A CZ2003397A3 CZ 2003397 A3 CZ2003397 A3 CZ 2003397A3 CZ 2003397 A CZ2003397 A CZ 2003397A CZ 2003397 A CZ2003397 A CZ 2003397A CZ 2003397 A3 CZ2003397 A3 CZ 2003397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- citalopram
- crystals
- dosage form
- unit dosage
- solid unit
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical class C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 42
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical group [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- -1 preferably dibasic Substances 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 43
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049040 Weight fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Pevná jednotková forma dávkování sole citalopramu, krystaly citalopramu a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového farmaceutického prostředku s obsahem citalopramu, 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-1 -(4-fluorfenyl)-1,3dihydro-5-isobenzo-furankarbonitrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známým antidepresivním lékem, který má následující strukturu:
Je to selektivní, centrálně aktivní inhibitor zpětného vychytávání sero.toninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), vykazující proto antidepresivní aktivity.
Citalopram byl prvně popsán v DE 2 657 013, kterému odpovídá US 4 136 193. Tento patentový spis popisuje výrobu citalopramu jedním způsobem a naznačuje další způsob, který lze k výrobě citalopramu použít. Vyrobený citalopram byl isolován v krystalické formě jako oxalát (šťavelan), hydrobromidová a hydrochloridová sůl. Nadto byla citalopramová báze získána v podobě oleje (B.P. 175 C/0,03 mm Hg).
• 0 •000
Tento spis také naznačuje výrobu tablet, obsahující sole citalopramu. Citalopram se prodává jako hydrobromid a hydrochlorid.
Výroba krystalické citalopramové báze je předložena v současně podaném spisu DK 200000402. Tento patentový spis popisuje výrobu krystalické citalopramové báze a použití této krystalické citalopramové báze jako meziproduktu při čištění surového hydrobromidu citalopramu na čistý hydrobromid citalopromu. Dále pak tento spis načrtává výrobu tablet, obsahujících citalopramovou bázi.
Citalopram se v množství zemí prodává jako tableta, vyráběná stlačením, komprimací granulovaného hydrobromidu citalopramu, laktózy a dalších pomocných látek.
Je dobře známo, že výroba tablet s reprodukovatelným složením vyžaduje, aby veškeré suché přísady měly dobré vlastnosti toku. V případech, kdy má aktivní přísada dobré vlastnosti toku, mohou být tablety vyráběny přímým stlačením přísad. Ovšem v mnoho případech je velikost částic aktivní přísady malá, aktivní přísada je soudržná (kohezní), nebo má špatné vlastnosti toku.
Dále se pak aktivní přísady o malé velikosti částic, smísené s pomocnými látkami o větší velikosti částic, budou během tabletovacího postupu typicky segregovat, oddělovat nebo odměšovat.
Problém malé velikosti částic a špatné tekutosti se běžně řeší zvětšením velikosti částic aktivní přísady, obvykle granulováním aktivní přísady buď samotné, nebo v kombinaci s plnivem a/nebo dalšími běžnými tabletovými přísadami.
Jením takovým způsobem granulace je granulační postup za vlhka. Za použití tohoto způsobu se suché pevné látky (aktivní přísady, • 9
plniva, pojivá atd.) mísí a zvlhčují se vodou nebo jiným zvlhčovacím činidlem (například alkoholem) a ze zvlhčených pevných látek se vytvářejí aglomeráty nebo granule. Shromažďování, hromadění zavlhka pokračuje, dokud není dosaženo požadované stejnorodé velikosti částic, načež se granulovaný produkt suší.
Alternativou granulačního postupu za vlhka je tavná granulace, která je rovněž známa jako termoplastický granulační postup, při němž se nízkotající pevná látka používá jako granulační činidlo. Suché pevné látky se nejprve smísí a zahřívají se až k tání pojivá. Jakmile je pojivo zkapalněno a rozprostře se na povrchu částic, začnou se částice lepit jedna ke druhé a vytvářet granule. Pojivo pak během chlazení tuhne a vytváří suchý granulovaný produkt.
Granulace zavlhka a tavná granulace jsou energeticky intenzivní jednotkové operace, vyžadující složité a nákladné vybavení, stejně jako technické znalosti.
Výsledkem postupu, použitého k výrobě hydrobromidu citalopramu, je produkt a velmi malou velikostí částic kolem 2 až 20 mikrometrů (μηη), který má, tak jako mnoho jiných částicových produktů o malé velikosti částic, velmi špatné vlastnosti toku. Proto bylo k dosažení vhodného dávkování citalopramu během tabletování považováno za nezbytné vytvořit granulát citalopramu o větší velikosti částic a o zlepšených vlastnostech toku.
Citalopramová tableta, která se již prodává, je vyrobena z granulovaného hydrobromidu citalopramu spolu s různými pomocnými látkami.
Vzhledem k tomu, že přímé lisování je mnohem jednodušší a levnější než postupy, zahrnující granulaci, je žádoucí vytvořit způsob
• · · ····
přímého stlačení, komprimace, hydrobromidu citalopramu.
Překážky, které až dosud zabraňovaly přímému stlačení citalopramových tablet, byly nyní po široce prováděném laboratorním výzkumu překonány.
Bylo zjištěno, že větší částice, tj. částice o velikosti srovnatelné s velikostí plniva, mohou být připraveny novým a vynalézavým postupem krystalizace a dále bylo zjištěno, že se tyto částice hodí pro výrobu přímo stlačovaných tablet. Tyto větší částice je také možné přesně odměřovat do tobolek.
Bylo také zjištěno, že přímým stlačením (komprimací) hydrobromidu citalopramu, majícího významně menší velikost částic než plnivo, mohou být připraveny tablety s překvapivě malou odchylkou obsahu citalopramu. Navzdory malé velikosti částic citalopramu může být dosaženo také přesného dávkování do tobolek.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nové farmaceutické jednotkové formy dávkování s obsahem citalopramu o vhodně velké velikosti částic, přičemž uvedená jednotková forma dávkování může být vyrobena přímým stlačením.
Druhým předmětem vynálezu je poskytnutí tobolky, obsahující citalopram.
Třetím předmětem vynálezu je poskytnutí větších krystalů farmaceuticky přijatelných solí citalopramu, vhodných pro použití k přímému stlačení.
·· ··
Čtvrtým objektem vynálezu je poskytnutí způsobu výroby větších (objemnějších) krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu.
Vynález tedy, kromě jiného, obsahuje následující, ať už samostatně nebo v kombinaci:
Pevnou jednotkovou formu dávkování, obsahující citalopram, připravenou přímým stlačením směsi citaloptamové báze nebo příslušné farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, nebo plněním uvedené směsi do tvrdé želatinové tobolky.
Krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, vhodné pro použití v pevné jednotkové formě dávkování, o střední velikosti částice alespoň 40 pm.
Způsob výroby krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, mající střední velikostí částice alespoň 40 pm a hodící se pro použití v pevné jednotkové formě dávkování, při němž se roztok farmaceuticky přijatelné sole citalopramu ve vhodném systému rozpouštědla při první teplotě nejprve ochladí na druhou teplotu, poté se zaočkuje přídavkem krystalů zmíněné sole citalopramu, následuje doba udržování při uvedené druhé teplotě a pak se řízené ochladí na třetí teplotu, při níž se zmíněné krystaly isolují běžnými postupy pro oddělení pevných látek a kapalin.
Přímé stlačení citalopramu, plniva a jiných farmaceuticky přijatelných pomocných látek do tablet má velkou výhodu v tom, že odpadá granulace a krok sušení. Nadto, vzhlem k nepřítomnosti granulačního kroku, není dále nezbytné přidávat pojivo.
Tak, jak je zde používán, znamená výraz přímé stlačení to, že ♦ · · *··· ·· ·♦ pevná jednotková forma dávkování se připravuje stlačením, komprimací jednoduché směsi aktivní přísady a pomocných látek, aniž by byla aktivní přísada podrobena vloženému postupu granulace ke svému vestavění do větších částic a ke zlepšení svých vlastností, týkajících se tekutosti.
Tak, jak je zde použit, výraz pojivo označuje činidlo, které se používá při postupech granulace za vlhka nebo tavné granulace a působí v granulovaném produktu jako pojivo.
Tak, jak je zde použit, výraz rozdělení velikosti částic označuje rozdělení odpovídajících kulových průměrů, jak je určeno laserovou difrakcí při rozptylovacím tlaku 100 mPa (1 bar) v zařízení Sympatec Helos. Střední velikost částice pak označuje střední hodnotu uvedného rozdělení velikostí částic.
Tak, jak je zde použit, výraz teplota refluxu označuje teplotu, při níž dochází k varu rozpouštědla nebo systému rozpouštědla pod zpětným chladičem, tedy k refluxu, při atmosferickém tlaku.
V jednom ztělesnění vynálezu se tedy předkládaný vynález týká tablety, vyrobené přímým stlačením směsi citalopramové báze nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
V jiném ztělesnění se předkládaný vynález týká tobolky, připravené naplněním směsi citalopramové báze nebo odpovídající farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelných pomocných látek do tvrdé želatinové tobolky.
V jednom ztělesnění se předkládaný vynález týká pevné jednotkové formy dávkování, obsahující citalopram v krystalech o střední ···· • · · velikosti částice menší než 20 pm.
V jiném ztělesnění se předkládaný vynález týká pevné jednotkové formy dávkování, obsahující citalopram v krystalech o střední velikosti částice alespoň 40 μηι, lépe v rozmezí od 40 do 200 μηι, ještě lépe od 45 do 150 μ,ιτι a nejlépe od 50 do 100 pm.
Tok, vlastnosti oddělování a odměšování a tedy i vhodnost citalopramových krystalů pro přímé stlačení závisí, kromě střední velikosti částice, na rozdělení velikosti částic.
Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu s výhodou neobsahuje pojivo.
Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu může obsahovat 2 až 60 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady počítané jako citalopramová báze, lépe 10 až 40 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady počítané jako citalopramová báze a ještě lépe 15 až 25 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady počítané jako citalopramová báze. Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu vhodně obsahuje 20 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citalopramová báze.
Předkládaný vynález se zvláště týká pevné jednotkové formy dávkování, kde aktivní přísadou je hydrobromid citalopramu nebo hydrochlorid citalopramu. S výhodou je aktivní přísadou, obsaženou v pevné jednotkové formě dávkování podle tohoto vynálezu, hydrobromid citalopramu.
Pevná jednotková forma dávkování podle tohoto vynálezu může obsahovat plnivo, zvolené z laktózy, nebo z jiných cukrů, například ze • ti ·· • ti • tititi
sorbitolu, mannitolu, dextrózy a sacharózy, z fosforečnanů váppenatých (dvojsytného, trojsytného, hydratovaného a bezvodého), ze škrobu, z modifikovaných škrobů, mikrokrystalické celulózy, síranu vápenatého a/nebo uhličitanu vápenatého. V upřednostňovaném ztělesnění pevná jednotková forma dávkování podle vynálezu neobsahuje laktózu.
Plnivem je vhodně mikrokrystalická celulóza jako výrobek ProSolv SMCC90, vyráběný firmou Penwest Pharmaceuticals nebo výrobek Avicel PH 200, vyráběný firmou FMC Corporation.
Kromě aktivní přísady a plniva mohou pevné jednotkové formy dávkování podle tohoto vynálezu zahrnovat různé další běžné pomocné látky jako jsou dezintegrační činidla (rozvolňovadla) a volitelně menší množství lubrikantů (maziv), barviv a sladidel.
Lubrikanty (maziva), používané podle tohoto vynálezu, mohou být vhodně představovány jednou nebo více z následujících látek: kovových stearátů (hořečnatého, vápenatého, sodného), kyseliny stearové, vosku, hydrogenovného rostlinného oleje, talku nebo koloidního oxidu křemičitého.
Vhodně je lubrikantem stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý.
Dezintegrační činidla (rozvolňovadla) zahrnují sodný glykolát škrobu, kroskarmelózu (zesítěnou karmelózu), krospovidon (zesítěný povidon), málo substituovanou hydroxypropylcelulózu, modifikovaný kukuřičný škrob, předželírovaný škrob a přírodní škrob.
Pevná farmaceutická jednotková forma dávkování podle vynálezu může být vyrobena běžnými postupy za použití tabletovacího lisu s posílenou kapacitou plnění.
·· • · ί : · • · * ·· »» • ·
Plněná, tvrdá želatinová tobolka podle vynálezu může být vyrobena běžnými postupy za použití plničky tobolek, hodící se pro plnění prášku.
V jednom ztělesnění předkládaného vynálezu mají krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu střední velikost částice v rozmezí od 40 do 200 pm, ještě lépe od 45 do 150 pm a nejlépe od 50 do 120 pm.
V upořednostňovaném ztělesnění předkládaného vynálezu jsou krystaly hydrobromidem citalopramu nebo hydrochloridem citalopramu, s výhodou pak hydrobromidem citalopramu.
V ještě dalším ztělesnění předkládaného vynálezu jsou krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, o střední velikost částice alespoň 40 pm a hodící se pro použití v pevné jednotkové formě dávkování, krystalizovány z roztoku farmaceuticky přijatelné sole citalopramu ve vhodném roztoku rozpouštědla. Uvedený systém rozpouštědla může zahrnovat jeden nebo více alkoholů a volitelně vodu, přičemž s výhodou systém rozpouštědla představuje směs methanolu a vody, kde hmotnostní poměr methanolu a vody je s výhodou v rozmezí od 5:1 do 50:1 a ještě lépe od 10:1 do 30 :1a nejlépe od 15:1 do 25:1.
Zmíněná farmaceuticky přijatelná sůl citalopramu je s výhodou rozpuštěna v systému rozpouštědla při teplotě v rozmezí mezi 50 °C a teplotou refluxu systému rozpouštědla, lépe mezi 60 °C a teplotou refluxu a nejlépe mezi 64 °C a teplotou refluxu.
Množství farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a použitého rozpouštědla s výhodou odpovídají hmotnostnímu poměru rozpouštědla a rozpouštěné látky v rozmezí od 0,5:1 do 5:1, lépe v rozmezí od 0,7:1 • · • · • · • · • ·
*· ·*·· * 9 • · • · · • · 9 do 2:1 a nejlépe v rozmezí od 0,9:1 do 1,5:1. Roztok farmaceuticky přijatelné sole citalopramu se ochladí na teplotu, tedy zaočkovací teplotu, v rozmezí od 20 do 40 °C a lépe od 25 do 35 °C, při níž je zaočkován krystaly citalopramu a poté je ponechán při zmíněné zaočkovací teplotě po dobu růstu krystalů, v rozmezí od 30 minut do 7 dnů, s výhodou od 1 hodiny do 4 dnů a ještě lépe od 12 do 36 hodin.
Po této době se krystalizační vsádka postupně, řízeným způsobem, ochladí ze zaočkovací teploty na teplotu, při níž budou krystaly isolovány z matečného výluhu, přičemž se zmíněné postupné ochlazení provádí v časovém období v rozmezí od 5 minut do 6 hodin, lépe od 15 minut do 4 hodin a ještě lépe od 30 minut do 2 hodin. Krystaly zmíněné farmaceuticky přijatelné sole citalopramu se s výhodou isolují z matečného výluhu při teplotě v rozmezí od 0 do 20 °C a lépe od 5 do 15 °C, za použití běžných oddělovacích technik, například filtrace.
Malé krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, používané v jednom ztělesnění tohoto vynálezu, mohou být vyráběny způsobem, popsaným v patentu US 4 136 193.
Krystaly citalopramové báze, používané v jednom ztělesnění tohoto vynálezu, mohou být vyrýběny způsobem, popsaným v patentu NL 1016435.
V následujícím textu je vynález ozřejměn pomocí příkladů. Tyto příklady jsou však zamýšleny pouze jako dokreslení vynálezu a neměly by být chápány jako omezující vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalizace hydrobromidu citalopramu do velkých krystalů
Hydrobromid citalopramu (200 g) se rozpustí ve směsi methanolu (200 g) a vody (20 g) při teplotě 69 °C. Roztok se ochladí na 30 °C, zaočkuje se krystaly hydrobromidu citalopramu, ponechá se 24 hodin při teplotě 30 °C a hned poté se v průběhu 1 hodiny ochladí na 10 °C. Krystaly se isolují filtrací, promyjí se studeným methanolem a vysuší se. Rozdělení velikosti částic pro výsledné krystaly je uvedeno v Tabulce 1.
Příklad 2
Krystalizace hydrobromidu citalopramu do velkých krystalů
Hydrobromid citalopramu (12,0 kg) se rozpustí ve směsi methanolu (12,5 kg) a vody (1,2 kg) při teplotě refluxu. Roztok se ochladí na 30 °C, zaočkuje se krystaly hydrobromidu citalopramu (27 g), ponechá se 16 hodin při teplotě 30 °C a hned poté je v průběhu 1 hodiny ochlazen na 10 °C. Krystaly se isolují filtrací, promyjí se studeným (10 °C) methanolem (3,5 kg) a vysuší se. Rozdělení velikosti částic pro výsledné krystaly je uvedeno v Tabulce 1.
Příklad 3
Krystalizace hydrobromidu citalopramu do malých krystalů
Hydrobromid citalopramu (200 kg) se rozpustí ve směsi methanolu (170 I) a acetonu (680 I) při teplotě 56 °C. Roztok se ochladí na 15 °C, zaočkuje se krystaly hydrobromidu citalopramu (50 g) během 60 minut je postupně přidán hexan (1 600 I) a hned poté se suspenze ponechá stát za mírného míchání a chlazení 8 hodin. Krystaly se isolují filtrací, promyjí se studenou (10 °C) směsí acetonu (50 I) a hexanu, pak studeným (10 °C) hexanem (220 I) a vysuší se. Rozdělení velikosti
- 12 • · · · · • · ···· · · ·· částic pro výsledné krystaly je uvedeno v Tabulce 1.
Příklad 4
Krystalizace citalopramu jako volné báze
Hydrobromid citalopramu (101 g) se suspenduje ve vodě (500 ml) a toluenu (500 ml). Přidá se NaOH (60 ml, 5 rnol.l'1, vodný roztok) a směs (o pH větším než 10) se míchá 15 minut než se oddělí fáze. Organická fáze se promyje vodou (2 x 100 ml) a zfiltruje se. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a v nadpisu uvedená sloučenina se získá v podobě oleje. Přidá se n-heptan (400 ml) a směs se zahřeje na 70 °C. Během ochlazení se vytvářejí krystaly. Bílé krystaly citaloptamové báze jsou odfiltrovány a vysuší se přes noc pod vakuem při teplotě místnosti.
Tabulka 1: Rozdělení velikosti částic (Sympatec Helos) u krystalů hydrobromidu citalopramu a ProSolv SMCC90
| kvantil (%) | příklad 1 (pim) | příklad 2 (μηι) | příklad 3 (μηι) | ProSolv SMCC90 (μηι) |
| 95 | 465,43 | 549,42 | 96,96 | 279,94 |
| 90 | 342, 89 | 352,23 | 72,27 | 231,66 |
| 50 | 96,87 | 52,70 | 14,04 | 114,17 |
| 10 | 16,54 | 11,97 | 1,19 | 32,10 |
| 5 | 8,23 | 6,67 | 0,82 | 20,56 |
Příklad 5
Tableta, vyrobená přímým stlačením malých krystalů hydrobromidu citalopramu • · · ·
800 g (20 % hm./hm.)
055 g (79,5 % hm./hm.)
145 g (0,5 % hm./hm.)
Tabletové přísady:
citalopram, HBr ProSolv SMCC90 stearát hořečnatý
Krystaly hydrobromidu citalopramu z Příkladu 3 a ProSolv SMCC90 byly míšeny po dobu 10 minut rychlostí 7 otáček za minutu v mixeru Bohle PTM 200 o objemu 100 I. Poté byl přidán stearát hořečnatý a míšení pokračovalo další 3 minuty.
kg výsledné směsi bylo tabletováno (125 000 tablet za hodinu) na tabletovacím lisu Fette P 1200/IC se 30 pracovními místy, vybaveném obdélníkovými, vypouklými, drážkou opatřenými razníky o rozměru 5,5 x 8 mm. Hmotnost tabletového jádra činila 125 mg. Nominální výtěžek činil 200 000 tablet. Tabletovací lis pracoval do té doby, dokud byla hladina směsi právě nad dávkovačem, tj. tabletování pokračovalo tak dlouho, jak jen bylo možné a to ke stanovení možných sklonů k oddělování v posledních množstvích směsi.
Vlastnosti tablety:
diametrální drtící síla: doba rozpadu: drobívost: výkyv hmotnosti:
adhese razníku:
N sekund
NA
0,84% relativní směrodatná odchylka (měřeno na 20 tabletách) nepozorována
Obsah citalopramu ve směsi během stlačení
- 14 Tablety byly během stlačení testovány k měření sklonu k oddělování (segregaci). Vzhledem k tomu, že existuje významný rozdíl ve velikosti aktivní přísady, hydrobromidu citalopramu a inertního plniva, ProSolv SMCC90, jak je zřejmé z Tabulky 1, bylo by možné předpokládat, že složky o nesourodých velikostech se budou oddělovat, tedy odměšovat, během přenosu z mísící nádoby do násypného zásobníku tabletovacího lisu, nebo v násypném zásobníku tabletovacího lisu během tabletování.
Testování bylo během tabletování provedeno padesátkrát v pravidelných intervalech, odpovídajících testování při vyrobení každých 4 000 tablet. Pro každý vzorek k testování byly odebrány 2 tablety.
Tyto tablety byly zkoumány ověřenou (kontrolní) metodou, využívající absorpce UV světla ve vodném roztoku a celkem bylo analyzováno 100 tablet. Relativní směrodatná odchylka obsahu citalopramu byla 1,6%.
Rozptyl (kolísání) síly tablety je vzhledem k malé velikosti částice hydrobromidu citalopramu ve srovnání s inertním plnivem překvapivě nízký.
Jedním z možných vysvětlení tohoto překvapivého a příznivého výsledku je to, že sklon k oddělování malých krystalů citalopramu a větších částic plniva je jedinečně vyrovnáván chabými vlastnostmi toku malých krystalů.
Příklad 6
Tableta vyrobená přímým stlačením velkých krystalů hydrobromidu citalopramu.
| Tabletové přísady: | |
| citalopram, HBr | 5 800 g |
| ProSolv SMQC90 | 23 055 g |
| stearát hořečnatý | 145 g |
| Míšeny byly krystaly | hydrobromid |
(20 % hm./hm.) (79,5 % hm./hm.) (0,5 % hm./hm.) j citalopramu z Příkladu 2 a plnivo ProSolv SMCC90. Poté byl přidán stearát hořečnatý a míšení pokračovalo.
Vyrobeny byly tablety o nominální hmotnosti 125 mg.
Tyto tablety měly vyhovující technické vlastnosti.
Příklad 6
Tableta, vyrobená přímým stlačením krystalů citalopramu
Tabletové přísady:
Citaloptamová báze ProSolv SMCC90 stearát hořečnatý (16 % hm./hm.) (83,3 % hm./hm.) (0,7 % hm./hm.)
Krystaly citaloptamové báze z Příkladu 4 byly prosety přes síto o velikosti otvorů 0,3 nm a míšeny 3 minuty s plnivem ProSolv SMCC90 v mixeru Turbula. Poté byl přidán stearát hořečnatý a míšení pokračovalo dalších 30 vteřin.
Tablety byly vyráběny na jednoraznicovém tabletovacím stroji
Korsch ΕΚ0.
Vlastnosti tablety:
síla tablety, v mg: 20 nominální hmotnost tablety, v mg: 125 průměr tablety, v mm: 7 tvar tablety:povlékaná filmem, speciální vyklenutí diametrální drtící síla: 61,6 N doba rozpadu, min: méně než 1 drobivost: 0,1 % střední hmotnost tablety, v mg: 125,4 výkyv hmotnosti: 0,22% relativní směrodatná odchylka
Vyrobené tablety měly vyhovující technické vlastnosti.
• · ··· ·
Λ~7 *····· ··· ··· ·· ·· ···· «· · /CelPATENTOVÉ NÁROKY
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná jednotková forma dávkování obsahující citalopram, vyznačující se t í m, že je vyráběna přímým stlačením směsi citaloptamové báze nebo farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, nebo plněním uvedené směsi do tvrdé želatinové tobolky.
- 2. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že je tabletou, vyrobenou přímým stlačením směsi citaloptamové báze nebo farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
- 3. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že je vyrobena naplněním směsi citaloptamové báze nebo farmaceuticky přijatelné sole citalopramu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek do tvrdé želatinové tobolky.
- 4. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 3, vyznačující setím, že neobsahuje pojivo.
- 5. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 4, vyznačující setím, že obsahuje 2 až 60 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citaloptamová báze, s výhodou 10 až 40 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citaloptamová báze a ještě lépe 15 až 25 % hmotnost/hmotnost aktivní přísady, počítané jako citaloptamová báze.
- 6. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 5, vyznačující s e t í m, že obsahuje plnivo zvolené z laktózy, cukrů, s výhodou ze sorbitolu, mannitolu, dextrózy a/nebo sacharózy, fosforečnanů vápenatých, s výhodou dvojsytného, trojsytného,9 * hydratovaného a/nebo bezvodého, ze škrobu, modifikovaných škrobů, mikrokrystalické celulózy, síranu vápenatého a/nebo uhličitanu vápenatého.
- 7. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 6, vyznačující se t í m, že plnivem je mikrokrystalická celulóza, jako výrobek ProSolv SMCC90 nebo Avicel PH 200.
- 8. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že obsahuje lubrikant, zvolený z kovových stearátů a to ze stearátu hořečnatého, stearátu vápenatého a stearátu sodného, z kyseliny stearové, vosku, hydrogenovaného rostlinného oleje, talku a koloidního oxidu křemičitého.
- 9. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 8, vyznačující se t í m, že lubrikantem je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý.
- 10. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 9, vyznačující setím, že v podstatě neobsahuje iaktózu.
- 11. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 10, v y značující setím, že aktivní přísadou je citaloptamová báze.
- 12. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 1 až 10, v y značující se tím, že aktivní přísadou je hydrobromid citalopramu nebo hydrochlorid citalopramu.
- 13. Pevná jednotková forma dávkování podle nároku 12, vyznačující se tím, že aktivní přísadou je hydrobromid citalopramu.• fc fcfcfcfc- 19 • fc fcfc fcfc • · · · · · • fcfcfc fc • · · · · · • · · · ·
- 14. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 12 až 13, vyznačující setím, že aktivní přísada je ve formě krystalů o střední velikosti částice menší než 20 mikrometrů.
- 15. Pevná jednotková forma dávkování podle nároků 12 až 13, vyznačující setím, že aktivní přísada je ve formě krystalů o střední velikosti částice alespoň 40 mikrometrů, lépe v rozmezí od 40 do 200 mikrometrů, ještě lépe v rozmezí 45 až 150 mikrometrů a nejlépe 50 až 100 mikrometrů.
- 16. Krystaly farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, vyznačující se t í m, že střední velikost částice těchto krystalů je alespoň 40 mikrometrů.
- 17. Krystaly podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že jsou to krystaly hydrobromidu citalopramu nebo hydrochloridu citalopramu.
- 18. Krystaly podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že jsou to krystaly hydrobromidu citalopramu.
- 19. Krystaly podle nároku 16 až 18, vyznačující se tím, že střední velikost částice těchto krystalů je v rozmezí od 40 do 200 mikrometrů, lépe od 45 do 150 mikrometrů a ještě lépe od 50 do 120 mikrometrů.
- 20. Způsob výroby krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu, majících střední velikost částice alespoň 40 mikrometrů, vyznačující se t í m, že se roztok farmaceuticky přijatelné sole citalopramu ve vhodném systému rozpouštědla při první teplotě nejprve ochladí na druhou teplotu, poté se zaočkuje přídavkem krystalů zmíněné sole citalopramu, následuje doba udržování při • ·· ·- 20 uvedené druhé teplotě a pak se řízené ochladí na třetí teplotu, načež se zmíněné krystaly isolují běžnými postupy pro oddělení pevných látek a kapalin.
- 21. Způsob výroby podle nároku 20, vyznačující se tím, že střední velikost částice těchto krystalů se pohybuje v rozmezí od 40 do 200 mikrometrů, lépe od 45 do 150 mikrometrů a ještě lépe od 50 do 120 mikrometrů.
- 22. Způsob výroby podle nároků 20 až 21, vyznačující se t í m, že jako rozpouštěná látka se používá hydrobromid citalopramu nebo hydrochlorid citalopramu.
- 23. Způsob výroby podle nároku 22, v y z n a č u j í c í setím, že jako rozpouštěná látka se používá hydrobromid citalopramu.
- 24. Způsob výroby podle nároků 20 až 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že systém rozpouštědla obsahuje jeden nebo více alkoholů a volitelně vodu.
- 25. Způsob výroby podle nároku 24, vyznačující setím, že jako systém rozpouštědla se používá směs methanolu a vody.
- 26. Způsob výroby podle nároku 25, vyznačující setím, že hmotnostní poměr methanolu a vody se pohybuje v rozmezí od 5:1 do 50:1, lépe od 10:1 do 30:1 a ještě lépe od 15:1 do 25:1.
- 27. Způsob výroby podle nároků 20 až 26, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr rozpouštědla a rozpouštěné látky se pohybuje v rozmezí od 0,5:1 do 5:1, lépe od 0,7:1 do 2:1 a ještě lépe od 0,9:1 do 1,5:1.»· ··· ·
- 28. Způsob výroby podle nároků 20 až 27, vyznačující se t í m, že první teplota se pohybuje v rozmezí od 50 °C do teploty refluxu systému rozpouštědla, s výhodou od 60 °C do teploty refluxu a ještě lépe od 64 °C do teploty refluxu.
- 29. Způsob výroby podle nároků 20 až 28, vyznačující se t í m, že uvedená druhá teplota se pohybuje v rozmezí od 20 do 40 °C a lépe od 25 do 35 °C.
- 30. Způsob výroby podle nároků 20 až 29, vyznačující se t í m, že uvedená doba udržování se pohybuje v rozmezí od 30 minut do 7 dnů, lépe od 1 hodiny do 4 dnů a nejlépe od 12 do 36 hodin.
- 31. Způsob výroby podle nároků 20 až 30, vyznačující se t í m, že uvedená třetí teplota je v rozmezí od 0 do 20 °C a lépe od 5 do 15 °C.
- 32. Způsob výroby podle nároků 20 až 31, vyznačující se t í m, že uvedené řízené ochlazení se provádí jako postupné ochlazení během časového úseku v rozmezí od 5 minut do 6 hodin, lépe od 15 minut do 4 hodin a ještě lépe od 30 minut do 2 hodin.
- 33. Způsob výroby podle nároků 20 až 32, vyznačující se t í m, že uvedená isolace krystalů farmaceuticky přijatelné sole citalopramu z matečného výluhu se provádí filtrací.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001202 | 2000-08-10 | ||
| DKPA200001614 | 2000-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003397A3 true CZ2003397A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=26068858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003397A CZ2003397A3 (cs) | 2000-08-10 | 2001-07-30 | Pevná jednotková forma dávkování sole citalopramu, krystaly citalopramu a způsob jejich výroby |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1318805A2 (cs) |
| JP (1) | JP2003531153A (cs) |
| KR (1) | KR20030024833A (cs) |
| CN (1) | CN1446089A (cs) |
| AR (1) | AR030095A1 (cs) |
| AT (1) | AT5744U1 (cs) |
| AU (2) | AU2001100198B4 (cs) |
| BE (1) | BE1013559A6 (cs) |
| BG (1) | BG107578A (cs) |
| BR (1) | BR0113250A (cs) |
| CA (1) | CA2353693C (cs) |
| CH (2) | CH694241A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003397A3 (cs) |
| DE (2) | DE10139115A1 (cs) |
| EA (1) | EA200300247A1 (cs) |
| ES (1) | ES2172481B2 (cs) |
| FI (1) | FI5176U1 (cs) |
| FR (1) | FR2812811B1 (cs) |
| GB (1) | GB2368014B (cs) |
| GR (1) | GR1004193B (cs) |
| HR (1) | HRP20030054A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0103071A3 (cs) |
| IE (1) | IES20010693A2 (cs) |
| IL (1) | IL154050A0 (cs) |
| IS (1) | IS6021A (cs) |
| IT (1) | ITMI20011637A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000837A (cs) |
| NL (1) | NL1018741C1 (cs) |
| NO (1) | NO20013891L (cs) |
| NZ (1) | NZ523785A (cs) |
| PL (1) | PL359824A1 (cs) |
| SK (1) | SK2842003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001080619A2 (cs) |
| YU (1) | YU9003A (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IES20010693A2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-07-10 | Lundbeck & Co As H | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| ATE388947T1 (de) * | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Lundbeck & Co As H | Escitalopramhydrobromid und ein verfahren zu dessen herstellung |
| WO2004103361A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical dosage form of citalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2006038217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN100353939C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-12 | 昆明积大制药有限公司 | 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 |
| GB2446847B (en) * | 2007-02-02 | 2012-02-22 | Ubiquisys Ltd | Location of Basestation |
| CN106397249A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种高稳定性lcz696结晶粉末及其制备方法 |
| US20240100012A1 (en) * | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
| WO2024165628A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of escitalopram or racemate thereof with increased api content |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1358915A (en) * | 1919-04-14 | 1920-11-16 | Amici Domenico | Aeroplane |
| GB1358915A (en) * | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| GB9714841D0 (en) * | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| IES20010693A2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-07-10 | Lundbeck & Co As H | Pharmaceutical composition containing citalopram |
-
2001
- 2001-07-24 IE IE20010693A patent/IES20010693A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 CA CA002353693A patent/CA2353693C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-24 IS IS6021A patent/IS6021A/is unknown
- 2001-07-26 AU AU2001100198A patent/AU2001100198B4/en not_active Expired
- 2001-07-26 HU HU0103071A patent/HUP0103071A3/hu unknown
- 2001-07-27 IT IT2001MI001637A patent/ITMI20011637A1/it unknown
- 2001-07-30 YU YU9003A patent/YU9003A/sh unknown
- 2001-07-30 JP JP2001577732A patent/JP2003531153A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-30 CN CN01813752A patent/CN1446089A/zh active Pending
- 2001-07-30 CZ CZ2003397A patent/CZ2003397A3/cs unknown
- 2001-07-30 WO PCT/DK2001/000520 patent/WO2001080619A2/en not_active Ceased
- 2001-07-30 BR BR0113250-4A patent/BR0113250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 EA EA200300247A patent/EA200300247A1/ru unknown
- 2001-07-30 EP EP01957768A patent/EP1318805A2/en not_active Withdrawn
- 2001-07-30 PL PL01359824A patent/PL359824A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 MX MXPA03000837A patent/MXPA03000837A/es unknown
- 2001-07-30 NZ NZ523785A patent/NZ523785A/en unknown
- 2001-07-30 HR HR20030054A patent/HRP20030054A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 AU AU2001279591A patent/AU2001279591A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-30 IL IL15405001A patent/IL154050A0/xx unknown
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001683A patent/KR20030024833A/ko not_active Ceased
- 2001-07-30 SK SK284-2003A patent/SK2842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 GB GB0118579A patent/GB2368014B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 GR GR20010100377A patent/GR1004193B/el unknown
- 2001-07-31 AR ARP010103662A patent/AR030095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 AT AT0062401U patent/AT5744U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 FR FR0110586A patent/FR2812811B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-08 CH CH01422/03A patent/CH694241A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 CH CH01469/01A patent/CH694242A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 DE DE10139115A patent/DE10139115A1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 FI FI20010303U patent/FI5176U1/fi active
- 2001-08-09 ES ES200101877A patent/ES2172481B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 DE DE20113195U patent/DE20113195U1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 NO NO20013891A patent/NO20013891L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 BE BE2001/0537A patent/BE1013559A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 NL NL1018741A patent/NL1018741C1/nl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-21 BG BG107578A patent/BG107578A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5192568B2 (ja) | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| CZ2003397A3 (cs) | Pevná jednotková forma dávkování sole citalopramu, krystaly citalopramu a způsob jejich výroby | |
| US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns | |
| HK1070000B (en) | Crystalline composition containing escitalopram |