CN106397249A - 一种高稳定性lcz696结晶粉末及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种高稳定性LCZ696结晶粉末及其制备方法，所述LCZ696结晶粉末，通过控制氢氧化钠的用量及浓度，将所得LCZ696结晶粉末中的水解杂质控制在相对较低的范围，该LCZ696结晶粉末具有更高的稳定性。

Description

一种高稳定性LCZ696结晶粉末及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种可用于心衰治疗的高稳定性LCZ696结晶粉末及其制备方法。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。
自2005年以来，由于心血管病危险因素的流行，我国心血管病的发病人数呈持续增加的态势。据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中心力衰竭病患约有450万人(《中国心血管病报告2013》)。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低心力衰竭患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一。
LCZ696(CAS:936623-90-4)是由诺华公司研发的一种具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用的抗心衰药物，其结构在专利WO2007056546中首次公开(如下式)。该化合物为含有2.5个结晶水的超分子络合物(复合物)三钠盐，由缬沙坦和AHU377通过非共价键结合而成。
已经公开的临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，LCZ696使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。可以看出，LCZ696是一种极具市场潜力抗心衰药物，产品于2015年下半年获批上市。
由于LCZ696是一种特殊的药物，其具有特殊的键合及成盐方式，使得其对湿、热不稳定，并且在溶液体系中会发生离解，因此，即便在常规生产环境下，LCZ696依然会因为吸潮等原因导致质量下降。所以，在LCZ696临床用药的生产、制剂等过程中要尽量缩短其与空气的接触时间，并避免受热工艺(如粉碎等)的使用。
专利WO2007056546实施例1～实施例3公开了LCZ696的制备方法，依据该方法制备得到的LCZ696呈极细粉末状，使得其在后处理过程中的抽滤速度极慢，在放大反应中表现得尤为明显，即便是抽滤过程中全程采用氮气保护，所得产品依然存在因吸潮而导致产品变粘的可能，从而影响工艺稳定性，另外，极细的粉末也不利于后续制剂工艺制备制剂产品。
专利WO2009061713公开了一系列LCZ696的制剂，该系列制剂具有溶出性能好，稳定性高等特点，但是在制剂领域中，对于特定的、同时拥有多个规格的产品，从临床用药及工艺简化的角度出发，已定的处方及工艺需要同时实现等比放大/缩小，即在不改变处方、工艺的前提下，实现制剂规格等倍放大/缩小而制剂溶出性能依然符合临床用药要求，同时制剂溶出性能无过大波动，而专利WO2009061713附图显示其各规格制剂并未实现等比放大，现有技术也未公开实现LCZ696制剂等比放大/缩小的解决方案。
综上可知，现有技术并没有提供直接合成获得的、有利于合成及制剂工艺的LCZ696结晶粉末，亦未实现LCZ696制剂处方及工艺的最优化，因此寻找一种LCZ696结晶粉末且实现LCZ696制剂处方、工艺的最优化是现有技术没有解决的技术问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于克服现有技术的不足，首次提供一种通过合成直接制备得到的LCZ696结晶粉末，所述结晶粉末在合成过程中具有便于抽滤等特点，且可直接用于制剂过程中，可避免制剂前的粉碎工序，有利于制剂工艺简化(如物料混合等)，所得制剂在实现制剂各项性能(如溶出性能等)最优化的同时，实现等比放大/缩小。
本发明的上述有益效果通过如下技术方案实现：
一种LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述结晶粉末20μm≤D90≤100μm。
具体的，如未作特别说明，本发明中所有LCZ696结晶粉末的粉体性质(如D90、D50等)均为将干燥所得粉体过80目筛(孔径约200μm)后测得，过筛的目的在于除去少量在干燥过程中结块的LCZ696产品。在合成过程中，过低粒径的粉体不利于产品过滤，且在过滤、烘干过程易发生吸潮，而过高粒径的产品则对应相对更长的析晶时间，不符合合成工艺最优的要求，且过高粒径的产品也存在在制剂中无法实现等比放大/缩小的问题；当LCZ696结晶粉末在20μm≤D90≤100μm，优选25μm≤D90≤75μm时，可以实现迅速过滤，避免产品因与空气接触时间过长而吸潮变粘而影响产品质量；同时，也避免产品在后处理工艺中长时间烘干，且烘干后所得产品出现结块现象；更优选的，所述LCZ696结晶粉末30μm≤D90≤60μm。进一步的，所述LCZ696结晶粉末同时满足5μm≤D50≤50μm，优选8μm≤D50≤30μm。
本发明的第二个目的在于提供一种上述LCZ696结晶粉末的制备方法，该方法可以稳定制备具有前述粉体性质的LCZ696结晶粉末，所得结晶粉末无需粉碎即可以直接用于后续制剂工艺中，该方法适用于工业化放大生产，所述方法采用如下所示工艺路线。
所述方法包含如下制备步骤：
1)在低于30℃的温度下，将游离的AHU377与缬沙坦一同溶清于溶剂A/溶剂B的混合溶液；
2)在低于30℃的温度下缓慢滴入氢氧化钠水溶液，升温至50～55℃反应20-30min；
3)降温至40～45℃，补加相当于缬沙坦0.1～5.0wt％的LCZ696晶种，溶液变浑浊，随后按0.5～1.5℃/10min的速率降温至30℃～35℃；
4)将反应液移至5～25℃搅拌1～5h；
5)过滤，真空干燥后得到LCZ696结晶粉末。
如无特别说明，本发明所述室温指代20±5℃。反应步骤1)中游离的AHU377与缬沙坦的摩尔比遵循本领域常规对此类反应投料比的设定原则，优选的，游离的AHU377与缬沙坦的摩尔比为1：0.95～1.05，所采用游离的AHU377及缬沙坦优选纯度≥99.0％。所述游离的AHU377可以将AHU377盐游离得到，所述AHU377盐(M)可为常见的金属盐或非金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐、三乙胺盐、二乙胺盐等等，优选钙盐。本发明的一个优选的方案，所述游离的AHU377采用如下步骤得到：
a)将AHU377盐和醋酸异丙酯(IPAC)置于反应器中，在低于30℃的温度下，滴加2NHCl，搅拌至澄清；
b)分液并收集有机相，洗涤、干燥、脱溶后得到游离的AHU377。
对于不同有效成分，其影响晶习的条件存在差异，而对于LCZ696，采用以上方法即可制得具有前述粉体性质的LCZ696结晶粉末(如D90和/或D50等)。该制备步骤的技术关键在于步骤1)中混合溶液中溶剂的种类及配比，其中一种相对于LCZ696为良溶剂，另一种为不良溶剂，且控制一定的混合溶剂比例，采用降温析晶法得到产物，良溶剂的比例升高和/或缓慢降温析晶有利于得到粒径较大的结晶粉末，不良溶剂比例升高和/或室温析晶有利于得到粒径较小的结晶粉末。具体的，所述溶剂A为不良溶剂，选自丙酮、四氢呋喃、乙腈等中的任意一种，所述溶剂B为良溶剂，选自异丙醇、正丁醇、异丁醇等中的任意一种，所述溶剂A优选毒性相对较低的丙酮；为了在保证产品粒径符合要求的同时实现产率最大化，所述步骤1)混合溶液中溶剂A与缬沙坦的体积质量比为6～10:1ml:1g，该步骤的目的在于将AHU377及缬沙坦溶清，并保证一定的溶剂饱和度以利于晶体析出，优选的，所述混合溶液中溶剂A与缬沙坦的体积质量比为7～9:1ml:1g；在步骤1)所述混合溶液中，所述溶剂A与溶剂B的体积比VA:VB＝1-7:1，同样，特定比例的溶剂可以保证一定的溶剂饱和度，有利于晶体析出，优选的，所述溶剂A与溶剂B的体积比VA:VB＝4-6:1。
为使LCZ696尽可能多的从体系中析出，可以制备工艺后续补加溶剂A，以达到提高产率的目的。具体的，在步骤4)中补充加入混合溶液中溶剂A体积1.0～3.0倍的溶剂A，可以使得LCZ696进一步从溶剂体系中析出，并达到提高产率的目的。优选的，步骤4)可进一步优化为：将反应液移至5～25℃搅拌0.5～3h，补加溶剂A后继续搅拌0.5～2h。
所述步骤5)优选在惰性气体保护下过滤，所述惰性气体优选氮气。
研究发现，在上述方法的范围内，产品仅存在粒径的波动，而杂质含量波动较小，因此上述方法可以保证LCZ696以特定物理形态均匀析出，产品产率、粉体性质亦控制在最优状态，该LCZ696粉体在抽滤过程的速度优势明显，并在大规模生产中体现出更为明显的速度优势。更快的抽滤速度可以有效避免产品在制备过程中因吸潮而发粘，避免更长的烘干时间，并避免产品发生板结，避免了制剂前的常规粉碎工艺。
本发明的第三个目的在于在前述方法的基础上进一步优化，将所得LCZ696结晶粉末控制在特殊粒径范围内之外，还将水解杂质控制在很低的范围。具体的，所述水解杂质为AHU377的水解杂质，其结构如下式：
水解杂质含量过高可能引起药物不良反应，因此水解杂质属于产品生产过程中需要重点控制的杂质之一。进一步的稳定性实验发现，水解杂质含量与其增长速率存在一定关联，具体的，对于LCZ696制剂，当加速实验(40℃±2℃，75％±5％RH)30天水解杂质增量超过0.1％时，则认为制剂稳定性不佳。通过实验我们惊喜的发现，当制剂中水解杂质控制在1.0％以下时，其增量相对较缓，加速实验(40℃±2℃，75％±5％RH)30天内水解杂质增量远低于0.1％，所得制剂稳定性较高，符合临床用药要求。
具体的，本发明所述低水解杂质含量LCZ696的制备方法通过控制氢氧化钠的量及浓度以达到控制水解杂质含量的目的。具体的，氢氧化钠的用量不影响LCZ696结晶粉末的粉体形态，但会影响产品产率及杂质含量，在前述溶剂体系及制备步骤下，当缬沙坦与所使用的氢氧化钠的摩尔比为1:2.5-3.0，且氢氧化钠水溶液浓度范围为0.5-1.0g/ml时，可以将水解杂质量控制在1.0％以内。具体的，在保证前述LCZ696结晶粉末性质的基础上进一步控制水解杂质含量存在技术困难，当氢氧化钠使用量过多，会导致水解杂质含量增多；当氢氧化钠使用量过少会导致终产物产率降低，也会影响晶体的析出。因此，综合产率及杂质含量的影响因素，优选的，缬沙坦与所使用的氢氧化钠的摩尔比为1:2.70-2.95，更优选的，当缬沙坦与所使用的氢氧化钠的摩尔比为1:2.80-2.90时，反应产率及杂质含量情况可以达到最优化。另外，氢氧化钠的浓度对存在一定影响，在上述浓度范围内较低的浓度对应相对较低的产率。
本发明所述的LCZ696结晶粉末由于其粉体形态及质量等方面的优势，可以不经粉碎而直接用于制剂工艺中。具体的，对于常规的产品的制剂，制剂前通常需要根据制剂工艺、制剂处方的需要及产品特性将原料药预处理到所需的状态，预处理通常包括粉碎和过筛的步骤。而对于LCZ696产品，由于其对湿、热不稳定，使得其在制备过程中需要避免粉碎的工艺，而不加预处理的原料药则容易造成制剂工艺、产品质量的波动，具体的，粒径过粗导致物料混合均匀性差，压片时可能引起片重差异较大，粒径过细导致物料流动性差，易粘冲，且压片时亦可引起片重差异较大，且片面略深。
发明人惊奇的发现，本发明所述的粒径范围内LCZ696结晶粉末较粒径范围外的结晶粉末更有利于干法制粒工艺，具体的，所述LCZ696结晶粉末具有预处理简单、粒径均匀、工艺稳定、批间差异性小等有优点，更重要的是还可以实现处方等比放大/缩小，即不改变处方及工艺，即可实现制剂规格的放大/缩小。处方实现等比放大/缩小有利于生产中各规格产品的转换，是处方技术含量的体现。
基于以上，本发明第四个目的在于提供一种含有本发明所述LCZ696结晶粉末的LCZ696药物组合物。
LCZ696结晶粉末的粒径范围内是实现上述有益效果的关键，具体的，对于50mg、100mg、200mg及400mg规格的LCZ696产品，其符合临床用药要求需要实现15min达到70％以上的溶出，而实现等比放大/缩小则是采用完全相同的处方、工艺实现各规格产品均在15min达到70％以上的溶出，且溶出性能波动较小。通过实验我们惊奇的发现，当控制原料药在20μm≤D90≤100μm时，50mg、100mg、200mg及400mg规格的LCZ696产品均可实现15min达到70％以上的溶出，且溶出性能波动较小，优选的，原料药的粒径为25μm≤D90≤75μm，更优选的，当原料药的粒径为30μm≤D90≤60μm时，50mg、100mg、200mg及400mg规格的LCZ696产品均可实现15min达到70％以上的溶出，同时溶出性能波动最小。
所述LCZ696药物组合物含有填充剂、崩解剂、粘合剂，辅料的种类、用量也有助于LCZ696结晶粉末的上述有益效果的实现。
具体的，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上的混合物，优选微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇；当LCZ696质量份为1份时，所述填充剂的用量为0.2～0.8份，优选0.3～0.7份。
所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，当LCZ696质量份为1份时，所述崩解剂的用量为0.04～0.4份，优选0.05～0.3份；所述崩解剂可以选择内加、外加及内外加的方式，优选内外加的方式；当采用内外加的方式，即药物组合物包含内相颗粒和外加辅料，所述内相颗粒包含LCZ696的结晶粉末、填充剂、崩解剂、粘合剂时，内加崩解剂与外加崩解剂的质量比为0.4～3.8:1。
所述粘合剂选自低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，当LCZ696质量份为1份时，所述粘合剂的用量为0.05～0.5份，优选0.1～0.4份。
所述LCZ696药物组合物可以进一步包含助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，当LCZ696质量份为1份时，所述助流剂的用量为0.002～0.05份。
所述LCZ696药物组合物可以进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上的混合物，当LCZ696质量份为1份时，所述润滑剂的用量为0.01～0.1份。
所述LCZ696药物组合物包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等本领域常见的药物制剂。所述LCZ696药物组合物也可以视需要进行进一步包衣处理，所述包衣可为薄膜衣、糖衣等本领域常见的包衣类型，所述包衣采用的材料可采用本领域常见的包衣材料，如羟丙甲纤维素、糖粉、羟丙纤维素等，亦可以采用常规的市售包衣材料，如欧巴代
采用具有特定粉体性质的结晶粉末，并在上述处方的辅助下，所述药物组合物可以实现等比放大/缩小的更优化，即当通过将原辅料用量等比递增/递减从而得到不同规格的制剂时，所得制剂的溶出性能趋于一致，不会受到原辅料等比递增/递减的影响。
本发明的一个优选的技术方案，所述LCZ696制剂采用本发明所述的LCZ696结晶粉末，其处方为：
本发明的一个优选的技术方案，所述LCZ696制剂采用本发明所述的LCZ696结晶粉末，其处方为：
本发明的一个优选的技术方案，所述LCZ696制剂采用本发明所述的LCZ696结晶粉末，其处方为：
本发明第五个目的在于提供了本发明所述LCZ696药物组合物的制备方法，具体的，当所述LCZ696药物组合物为片剂时，所述制备方法包含如下制备步骤：
(1)将原、辅料过40目筛，备用；
(2)将处方中内加成分进行预混合，使用干法制粒机压制预混合之后的混合物，整粒之后得到内相颗粒；
(3)将内相颗粒与外加辅料进行混合，混合之后将所得的混合物进行压片得到LCZ696片芯。
可以视需要采用本领域常用的包衣材料及包衣方法，对所得LCZ696片芯进行包衣处理，所述包衣采用的材料可采用本领域常见的包衣材料，如羟丙甲纤维素、糖粉、羟丙纤维素等，亦可以采用常规的市售包衣材料，如欧巴代
综上，本发明从利于实现LCZ696合成、制剂工艺最优化出发，基于LCZ696原料药在湿、热下不稳定的实际，通过有效成分的粒径串联合成和制剂两大技术领域，通过合成实现了特定粒径有效成分的制备，并通过所得特定粒径有效成分实现制剂工艺最优化。可知，与现有技术相比，本发明具有如下技术特点及优势：
1、首次提供一种通过合成直接制备得到的LCZ696结晶粉末，所述结晶粉末具有特定的粉体性质，其在合成过程中具有便于抽滤，避免吸潮等特点，所得产品几乎没有结块现象，在制剂过程中可避免粉碎工序，有利于实现制剂各项性能(如溶出性能等)最优化；
2、提供一种LCZ696结晶粉末的制备方法，该方法可以稳定制备所述具有特定粉体性质的LCZ696结晶粉末，所得结晶粉末可以直接用于后续制剂工艺中，该方法适用于所述LCZ696结晶粉末的工业化生产；
3、提供一种低水解杂质含量LCZ696结晶粉末及其制备方法，所述LCZ696结晶粉末在之前制备方法的基础上，通过控制氢氧化钠的用量，进一步将所得LCZ696结晶粉末中的水解杂质控制在相对较低的范围，保证了产品质量；
4、提供一种含有本发明所述LCZ696结晶粉末的LCZ696药物组合物，由于所述LCZ696药物组合物所采用的LCZ696结晶粉末具有特定的粉体特征，使得其在满足制剂工艺要求并制得符合临床用药要求的药物组合物的同时，可以实现药物组合物的等比放大。
5、提供了一种本发明所述LCZ696药物组合物的制备方法，该方法可以实现制备含有LCZ696的片剂。
附图说明
图1实施例1所得LCZ696结晶粉末过筛前粒径分布图
图2实施例1所得LCZ696结晶粉末过80目筛后粒径分布图
图3实施例1所得LCZ696结晶粉末过80目筛后外观图
图4实施例2所得LCZ696结晶粉末过筛前粒径分布图
图5实施例2所得LCZ696结晶粉末过80目筛后粒径分布图
图6对比实施例1所得LCZ696产品过筛前外观图
图7对比实施例1所得LCZ696产品过80目筛后粒径分布图
图8实施例4所得LCZ696结晶粉末过80目筛后粒径分布图
图9实施例5所得LCZ696结晶粉末过80目筛后粒径分布图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
一、合成研究部分
通过调整溶剂体系、投料比、反应条件等工艺参数，对溶剂体系及投料比对产品粉体性质、水解杂质含量的影响情况进行研究。
实施例1
AHU377游离酸的制备：
将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸240ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸；
LCZ696的制备：
室温下，AHU377游离酸、100g缬沙坦与880ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.85当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应20min；降温至45℃，补加晶种约2.0g，搅拌后溶液浑浊，后按1.0℃/10min的速率将外温降至35℃，然后将反应液移至15℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1120ml，15℃下搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体188.0g，HPLC检测纯度为99.91％，水解杂质含量为0.02％，其粒径分布如图1所示。
将所得产品过80目筛，得184.2g结晶粉末，其D90为43.90μm，D50为10.14μm，所得结晶粉末的粒径分布图如图2所示，外观图如图3所示。
实施例2
AHU377游离酸的制备：
将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸230ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸，加入250ml异丙醇溶解后再次减压脱溶并重复一次；
LCZ696的制备：
室温下，AHU377游离酸、100g缬沙坦与800ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.95当量浓度为0.85g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至53℃反应30min；随后按1.0℃/10min的速率将外温降至30℃，补加晶种约1.0g，将反应液移至20℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1200ml，保持温度搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体191.3g，收率85.6％，HPLC检测纯度为99.33％，水解杂质含量为0.58％，其粒径分布如图4所示。
将所得产品过80目筛，得188.0g结晶粉末，其D90为48.07μm，D50为10.26μm，所得结晶粉末的粒径分布图如图5所示。
实施例3
由于实施例1和实施例2所得结晶粉末粒径形态适中，在反应过程中可以实现快速过滤。为体现其在过滤方面与现有技术相比所存在的优势，特将实施例1和实施例2的反应规模放大20倍，并将其与专利CN200680001733.0实施例3(下称“对比实施例1”)相对比，结果如下：
项目 抽虑时间(min) D90(μm)
实施例1 约20min 44.68
实施例2 <20min 47.36
对比实施例1 约55min 16.80
特别的，对比实施例1所得结晶粉末由于在过滤过程中吸潮而存在较严重的结块现象(外观如图6所示)，表现为通过80目筛的通过率仅为约25％，所得结晶粉末的粒径分布如图7所示。
而对比之下，实施例1、实施例2产品则可以实现较快过滤，在更大规模生产中体现的更为明显。
实施例4
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与80ml丙酮、15ml异丁醇加入反应瓶中；室温下滴加相对于缬沙坦2.9当量，浓度为0.85g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.5℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至15℃温度下搅拌3h；随后再向体系中滴入丙酮120ml，保持温度搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，40℃下真空烘8h，烘干得到固体19.2g，纯度99.83％，水解杂质含量为0.12％。
将所得产品过80目筛，得18.5g结晶粉末，其D90为31.60μm，D50为8.40μm，所得结晶粉末的粒径分布如图8所示。
实施例5
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与85ml四氢呋喃、17ml异丙醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.9当量浓度为0.85g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.5℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至20℃温度下搅拌3h；随后再向体系中滴入THF 135ml，保持温度搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，40℃下真空烘8h，烘干得到固体18.9g，纯度99.83％，水解杂质含量为0.12％。
将所得产品过80目筛，得18.1g结晶粉末，其D90为32.95μm，D50为8.71μm，所得结晶粉末的粒径分布如图9所示。
实施例6
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与70ml丙酮、12ml正丁醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.9当量浓度为0.85g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.5℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌3h；随后再向体系中滴入丙酮150ml，保持温度搅拌1h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，40℃下真空烘8h，烘干得到固体19.5g，纯度99.78％，水解杂质含量为0.13％。
将所得产品过80目筛，得18.7g结晶粉末，其D90为31.16μm，D50为8.28μm。
实施例7
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与88ml丙酮、40ml异丙醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.9当量浓度为0.85g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按0.5℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮120ml，保持温度搅拌3h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，40℃下真空烘8h，烘干得到固体18.5g，纯度99.80％，水解杂质含量为0.12％。
将所得产品过80目筛，得17.6g结晶粉末，其D90为87.23μm，D50为46.23μm。
实施例8
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与90ml乙腈、25ml异丙醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.9当量浓度为0.85g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.0℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入乙腈130ml，保持温度搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，40℃下真空烘8h，烘干得到固体19.0g，纯度99.81％，水解杂质含量为0.10％。
将所得产品过80目筛，得18.6g结晶粉末，其D90为50.75μm，D50为11.03μm。
影响因素研究1
采用实施例1的投料量、投料比、补加不良溶剂的量及反应条件，通过改变混合溶剂中良溶剂及不良溶剂的种类和/或比例，以研究不同溶剂体系所得结晶粉末粉体情况，结果如下表：
可知，当其余因素不变时，混合溶剂中不良溶剂比例越高，所得LCZ696产品粒径减小，过滤速度也逐渐递减，在约20μm处快速递减，其中第1组在60min以上，而相同过滤条件下，第2组则为约35min。发明人还发现溶剂体系及溶剂比例对于水解杂质含量几乎没有影响。
另外，为达到大粒径产品，需要延长析晶时间，具体的，第7组反应，除降低混合溶剂中不良溶剂用量降低外，在补加不良溶剂后还需要延长析晶时间至12h以上，才可以达到该大粒径产品，因此对于LCZ696产品，制备太大粒径的产品并不经济。
实施例9
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与90ml丙酮、20ml异丙醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.6当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.0℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌3h；随后再向体系中滴入丙酮120ml，保持温度搅拌1h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘料12h，烘干得到固体16.5g，纯度99.92％，水解杂质含量为0.03％。
将所得产品过80目筛，得15.8g结晶粉末，其D90为45.74μm，D50为16.34μm。
实施例10
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与90ml丙酮、20ml正丁醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.8当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.0℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌3h；随后再向体系中滴入丙酮120ml，保持温度搅拌1h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘料12h，烘干得到固体17.8g，纯度99.89％，水解杂质含量为0.03％。
将所得产品过80目筛，得17.0g结晶粉末，其D90为40.86μm，D50为11.79μm。
实施例11
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与90ml丙酮、20ml异丁醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.95当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.0℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮120ml，保持温度搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘料12h，烘干得到固体18.9g，纯度99.38％，水解杂质含量为0.53％。
将所得产品过80目筛，得18.1g结晶粉末，其D90为44.48μm，D50为14.54μm。
对比实施例2
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与90ml丙酮、20ml异丙醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦2.4当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.0℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌3h；随后再向体系中滴入丙酮120ml，保持温度搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘料12h，烘干得到固体12.5g，纯度99.90％，水解杂质含量为0.02％。
将所得产品过80目筛，仅得11.8g结晶粉末，其D90为42.35μm，D50为13.01μm。
对比实施例3
25℃条件下，将AHU377游离酸(10g AHU377钙盐游离得到)、10g缬沙坦与90ml丙酮、20ml异丙醇加入反应瓶中搅拌溶清；室温下滴加相对于缬沙坦3.1当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应25min；降温至45℃，补加晶种约0.3g，搅拌后溶液混浊，随后按1.0℃/10min的速率将外温降至30℃，将反应液移至25℃温度下搅拌3h；随后再向体系中滴入丙酮120ml，保持温度搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘料12h，烘干得到固体18.5g，纯度96.75％，水解杂质含量为1.87％，所得产品呈淡黄色。
将所得产品过80目筛，得17.9g结晶粉末，其D90为43.66μm，D50为12.52μm。
影响因素研究2
采用实施例1的投料量、投料比、溶剂体系等反应条件，通过改变氢氧化钠用量及浓度，以研究氢氧化钠用量及浓度对水解产物量的影响，如下表：
由上表可知，氢氧化钠用量仅对产率和杂质含量存在影响，而对于粉体形态影响不大。具体的，在本发明保护的范围内随着氢氧化钠用量的降低，产率逐渐降低，当氢氧化钠用量低于2.5当量时，尽管其粒径及杂质情况符合要求，但其产率却急剧下降至60％以下，不能满足工业化生产的要求；而当氢氧化钠用量在大于3.0当量(相对于缬沙坦)时，其水解杂质含量则超过1.0％，产品在后续制备成制剂后，不符合制剂稳定性的要求。
另外，在本发明要求保护的范围内，氢氧化钠的浓度对制备工艺略有影响，表现为当氢氧化钠浓度降低时，伴随更多水的带入，使得反应产率有所降低。
综合可以看出，在合成工艺中，对于LCZ696结晶粉末的粉体性质，其受到溶剂体系影响较大；另外，在合成工艺中，当结晶粉末的粒径越小，其所需过滤时间越长，在大规模反应中尤为明显，这使得产品因过长时间暴露在空气中而吸潮导致产品水份随之上升，所得产品出现较为严重的板结，不利于后续制剂工艺的进行；而对于产率和水解杂质的含量，其受到氢氧化钠用量及浓度的影响；而得到具有特定粉体性质的，且水解杂质较低的LCZ696结晶粉末，并且实现合成工艺最优，需要由综合溶剂体系、氢氧化钠用量及浓度等多个影响因素。
二、制剂研究部分
使用合成研究部分制备得到的不同批次的产品，通过对原料药性质、制剂处方及工艺等参数的调整，了解原料药性质、水解杂质含量等因素对制剂质量的影响情况。
实施例12
LCZ696片剂(100mg)
采用实施例1方法所得的LCZ696结晶粉末(D90＝43.90μm，水解杂质：0.02％)为原料药。
制备方法：
1、将原、辅料过40目筛，备用；
2、将处方中内相颗粒成分进行预混合，使用干法制粒机压制预混合之后的混合物，整粒之后得到内相颗粒；
3、将内相颗粒与外加交联聚维酮和硬脂酸镁进行混合，混合之后将所得的混合物进行压片。
使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。制备过程中，所得内相颗粒流动性好，所得片剂片面光滑，片重差异小。
实施例13
LCZ696片剂(100mg)
采用实施例1方法所得的LCZ696结晶粉末(D90＝43.07μm，水解杂质：0.58％)为原料药。
采用与实施例12相同的方法制备得到LCZ696片芯。使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
制备过程中，所得内相颗粒流动性好，压片所得片芯片面光滑，片重差异小。
实施例14
LCZ696片剂(100mg)
采用实施例4方法所得的LCZ696结晶粉末(D90＝31.60μm，水解杂质：0.12％)为原料药。
采用与实施例12相同的方法制备得到LCZ696片芯。使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
制备过程中，所得内相颗粒流动性好，所得片剂片面光滑，片重差异小。
实施例15
LCZ696片剂(100mg)
采用实施例4方法所得的LCZ696结晶粉末(D90＝31.60μm，水解杂质：0.12％)为原料药。
采用与实施例12相同的方法制备得到LCZ696片芯。使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
制备过程中，所得内相颗粒流动性好，所得片剂片面光滑，片重差异小。
实施例16
LCZ696片剂(100mg)
采用实施例7方法所得的LCZ696结晶粉末(D90＝87.23μm，水解杂质：0.13％)为原料药。
采用与实施例12相同的方法制备得到LCZ696片芯。使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
制备过程中，所得内相颗粒流动性好，压片所得片芯片面光滑，片重差异小。
实施例17
LCZ696片剂(100mg)
采用实施例5方法所得的LCZ696结晶粉末(D90＝32.95μm水解杂质：0.14％)为原料药。
采用与实施例12相同的方法制备得到LCZ696片芯。使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
制备过程中，由于内相缺少助流剂，原辅料的混合效果相对于处方中有助流剂的实施例略差，使得所需混合时间相对更长，但所得内相颗粒流动性基本无差异，压片所得片芯片面光滑，片重差异小。
实施例18
LCZ696片剂(100mg)
采用实施例5方法所得的LCZ696结晶粉末(D90＝32.95μm，水解杂质：0.14％)为原料药。
采用与实施例12相同的方法制备得到LCZ696片芯。使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
制备过程中，所得内相颗粒流动性好，由于未加入润滑剂，压片所得片芯极少部分片面略有毛刺，但外观总体符合药典要点要求。
对比实施例4
LCZ696片剂(100mg)
采用对比实施例1所得的LCZ696结晶粉末(D90＝16.80μm，水解杂质：0.04％)为原料药，使用与实施例12相同的处方。
制备方法同实施例12，但是制备过程中，由于原料粒径过小，在干法制粒过程中曾经出现粘冲现象，但不影响后续工艺，所得片芯的片面颜色略不均匀，较实施例12～实施例16所得片芯片面颜色略深，但整体仍符合要求。
对比实施例5
LCZ696片剂(100mg)
采用对比实施例3所得的LCZ696结晶粉末(D90＝43.66μm，水解杂质：1.87％)为原料药，使用与实施例12相同的处方。
采用与实施例12相同的方法制备得到LCZ696片芯。使用欧巴代包衣聚合物对所得片芯进行包衣，得到包衣片。
制备过程中，所得内相颗粒流动性好，所得片剂片面光滑，片重差异小。但是，由于原料药中水解杂质含量较高，使得片芯颜色略暗，呈类白色。
实施例19
溶出度检测
采用中国药典(2010版)附录XC溶出度测定方法第二法桨法，检测实施例12～16及对比实施例4～5所得LCZ696干法制粒的片剂溶出度情况，所得数据如下表所示：
项目 粒径(μm) 15min 30min 45min
实施例12 43.90 85.50 97.37 98.87
实施例13 48.07 85.73 98.55 99.55
实施例14 31.60 86.21 97.13 99.91
实施例15 31.60 85.20 98.26 99.46
实施例16 87.23 81.62 94.50 98.91
实施例17 32.95 85.54 97.35 99.61
实施例18 32.95 86.45 98.20 99.43
对比实施例4 16.80 85.31 95.94 99.64
对比实施例5 43.66 85.53 96.50 99.97
可以看出，实施例12-18，对比实施例4-5所得片剂均在15min内实现70％以上的溶出，并在45min溶出接近实现全部溶出，符合LCZ696产品临床用药要求。
等比放大检测(200mg)
将对应将实施例12～16及对比实施例4-5的原辅料用量增大一倍，并采用相同的工艺参数压制成200mg规格的片剂。
采用中国药典(2010版)附录XC溶出度测定方法第二法桨法，对应检测200mg规格片剂溶出度情况，所得数据如下表所示：
项目 粒径(μm) 15min 30min 45min
实施例12 43.09 83.45 96.24 99.17
实施例13 48.07 85.37 97.61 99.72
实施例14 31.60 85.80 96.72 99.45
实施例15 31.60 84.23 94.43 99.28
实施例16 87.23 74.92 93.07 99.58
实施例17 32.95 84.77 96.82 99.87
实施例18 32.95 85.54 97.34 99.50
对比实施例4 16.80 64.73 87.43 98.12
对比实施例5 43.66 83.45 96.35 98.43
可以看出，在等比放大制备成200mg规格的片剂后，各处方所得片剂溶出性能均有一定程度下降，其中实施例12-18及对比实施例5处方、工艺所得片剂仍可以实现在15min内有效成分70％以上的溶出，并在45min溶出接近实现全部溶出，符合LCZ696产品临床用药要求，可以实现制剂等比放大。
而对于对比实施例4，由于其所使用原料药粒径过小，使得其在等比放大后所得片剂在15min内有效成分溶出低于70％，不符合LCZ696产品临床用药要求，无法实现制剂等比放大。
在进一步进行的等比缩小实验验中，实施例12-18及对比实施例5的处方、工艺同样可以实现处方、工艺的等比缩小，而对比实施例4则同样因为片剂在15min内有效成分溶出低于70％，而无法实现制剂等比缩小。
在等比缩小实验(50mg)及进一步的等比放大实验中(400mg)，我们发现实施例12-18及对比实施例5的处方仍然可以实现等比缩小/放大。
实施例20
稳定性实验
将实施例所得固体口服型制剂(100mg)在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置30天，检测水解杂质及外观的变化情况，所得结果如下：
通过稳定性实验可以看出，水解杂质含量对于制剂质量存在较大影响，具体的，实施例12-18及对比实施例4中水解杂质含量低于1.0％，制剂在加速试验中体现为水解杂质增量较小，60天增量在0.10％以下，加速实验完成时制剂外观仍未白色，未发生明显变化。
而对于对比实施例5，由于其水解杂质含量高于1.0％，使得其在加速试验过程中水解杂质增量较大，60天增量远高于0.10％，并呈加速上升趋势，加速实验完成时制剂外观由类白色变成淡黄色，外观变化明显。
影响因素实验4
通过调整溶剂体系、投料比、反应条件等工艺参数获得不同粉体性质及杂质含量的原料药，使用与实施例12相同的处方及制剂工艺制备得到固体口服制剂，分别采用实施例17及实施例18的方法研究原料药粉体性质及杂质含量对制剂等比放大/缩小、制剂稳定性的影响，结果如下表：
通过以上影响因素实验可知，原料药粒径及水解杂质含量分别影响制剂的等比放大/缩小与制剂稳定性。
具体表现为，制剂等比放大/缩小主要与原料药粒径相关，当原料药粒径D90在20～100μm时，制剂处方、工艺可以实现等比放大/缩小，当原料药粒径D90在30～60μm时，所得制剂溶出性能最佳，且处方等比放大/缩小效果最佳。
而制剂的稳定性则主要与原料药中水解杂质的含量相关，当制剂中水解杂质含量低于1.0％时，其加速实验中30天的水解杂质增量低于0.10％，符合LCZ696制剂质量要求。
综上可知，将原料药粒径控制在20～100μm时可以解决处方等比放大/缩小的问题，而控制原料药中水解杂质含量在1.0％以下则有利于解决提高制剂稳定性的问题。
实施例21
不良反应考察实验(行为学实验)
实验样品：
供试品：实施例12、13及对比实施例5所得固体口服型制剂(0天)；阴性对照品：采用溶媒对照品——去离子水(实验室制备)。
实验动物：
ICR小鼠，SPF级，用于试验的动物性别和数量，雌性动物：25只，雄性动物：25只。
购入时体重及年龄范围，雌性动物：9.6～13.5g，3周龄；雄性动物：10.0～13.0g，3周龄。
给药剂量：
溶媒对照组0mg/kg，化合物1固体口服型制剂磨粉，按活性成分低剂量组1.0mg/kg，中剂量组10mg/kg，高剂量组110mg/kg灌胃给药，给药时间均为一周(7天)。
试验步骤：
爬杆试验操作：用一根表面光滑的金属棒(直径约为0.9cm，长度约为72cm)，垂直竖立。于给药前和给药后不同时间点爬杆试验操作结束后进行空中翻正反射操作：提起小鼠尾巴，旋转4圈后抛出小鼠，观察小鼠落地的异常姿态(侧面或背面着地)，连续重复5次，并根据Irwin’s行为分级评分标准进行评分。分别于给药前及最后一次给药后第2、4、8、24小时各观察一次爬杆和空中翻正反射。实验结束后，采用过量CO2麻醉处死本试验所用存活动物。行为学评分结果均以频数表示。上述数据应采用SAS 9.1进行统计分析。
评分标准，Irwin’s行为分级评分标准：
0级：正常站立
1级：5次中有1～2次呈侧卧
2级：5次中有3～4次呈侧卧
3级：5次全呈侧卧
4级：5次中有1～2次呈背着地
5级：5次中有3～4次呈背着地
6级：5次全呈背着地
7级：背着地且翻正迟缓
8级：不能翻正
结果及讨论：
实施例12、13所得固体口服型制剂，由于制剂中水解杂质含量在1.0％以下，采用活性成分1.0、10和110mg/kg组动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与溶媒对照组(0mg/kg)相比均无明显差异(P>0.05)。
对比实施例5所得固体口服型制剂10和110mg/kg组的检测结果在3级-5级之间分布，部分动物观察到异常表现。
由上述统计结果可知，实施例12、13所得固体口服型制剂中水解杂质含量在1.0％以下，固体口服型制剂不良反应发生率非常小；而对比实施例5所得固体口服型制剂中水解杂质含量高于1.0％，从而使不良反应发生率明显增高。但是，造成小鼠不良反应的具体原因未知，推测可能因过多水解杂质含量杂质引起固体口服型制剂产生其他特异性杂质或者由于药物-杂质之间的协同制约作用引起，可知，控制原料药及杂质含量对于降低药物不良反应意义重大。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述结晶粉末的水解杂质低于1.0％，所述结晶粉末采用丙酮、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或两种以上以任意比例混合，与异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或两种以上以任意比例混合所得溶剂混合后得到的溶剂体系制备得到，且制备过程中缬沙坦与所使用的氢氧化钠的摩尔比为1:2.5-3.0。
2.根据权利要求1所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述结晶粉末的制备过程中缬沙坦与所使用的氢氧化钠的摩尔比为1:2.70-2.95，优选1:2.80-2.90，且氢氧化钠的浓度范围为0.5-1.0g/ml。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述结晶粉末20μm≤D90≤100μm，优选25μm≤D90≤75μm。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述结晶粉末30μm≤D90≤60μm。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述结晶粉末5μm≤D50≤50μm，优选8μm≤D50≤30μm。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述LCZ696的结晶粉末采用包含如下步骤的方法制备得到：
1)在低于30℃的温度下，将游离的AHU377与缬沙坦一同溶清于溶剂A/溶剂B的混合溶液；
2)低于30℃的温度下缓慢滴入氢氧化钠水溶液，升温至50～55℃反应20-30min；
3)降温至40～45℃，补加相当于缬沙坦0.1～5.0wt％的LCZ696晶种，溶液变浑浊，随后按0.5～1.5℃/10min的速率降温至30℃～35℃；
4)将反应液移至5～25℃搅拌1～5h；
5)过滤，真空干燥后得到LCZ696结晶粉末；
其中，所述溶剂A选自丙酮、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或两种以上以任意比例混合，所述溶剂B为良溶剂，选自异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或两种以上以任意比例混合，所述步骤1)混合溶液中溶剂A与缬沙坦的体积质量比为6～10:1ml:1g，所述溶剂A与溶剂B的体积比VA:VB＝1-7:1。
7.根据权利要求6所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述步骤1)中溶剂A与缬沙坦的体积质量比为7～9:1ml:1g，所述溶剂A与溶剂B的体积比VA:VB＝4-6:1。
8.根据权利要求6或7任意一项所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述步骤4)中补充加入混合溶液中溶剂A体积1.0～3.0倍的溶剂A。
9.根据权利要求5-7任意一项所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述步骤4)为：将反应液移至5～25℃搅拌0.5～3h，补加溶剂A后继续搅拌0.5～2h。
10.根据权利要求6-8任意一项所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述步骤5)在氮气保护下过滤，所述游离的AHU377与缬沙坦的摩尔比为1：0.95～1.05，所采用游离的AHU377及缬沙坦纯度≥99.0％，所述游离的AHU377由AHU377盐游离得到，所述AHU377盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐、三乙胺盐、二乙胺盐。
11.根据权利要求10所述的LCZ696的结晶粉末，其特征在于所述游离的AHU377采用如下步骤制备得到：
a)将AHU377盐和醋酸异丙酯置于反应器中，在低于30℃的温度下，滴加2NHCl，搅拌至澄清；
b)分液并收集有机相，洗涤、干燥、脱溶后得到游离的AHU377。
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