PT1522539E - Composição cristalina contendo escitalopram - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO CRISTALINA CONTENDO ESCITALOPRAM" A presente invenção refere-se a preparações cristalinas do sal de oxalato do composto escitalopram (nome-INN), que é o enantiómero-S do fármaco antidepressivo bem conhecido citalopram, í. e., oxalato de (S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo.
Antecedentes da Invenção 0 citalopram é um fármaco antidepressivo bem conhecido que tem a seguinte estrutura:
É um inibidor selectivo da recaptação da serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de acção central, tendo em conformidade actividades antidepressivas. 1 0 citalopram foi primeiramente divulgado no documento DE 2657013, que corresponde à patente US N° 4136193. Esta publicação de patente descreve a preparação do citalopram por um método e esboça um método adicional, que pode ser utilizado para preparar o citalopram. O citalopram preparado foi isolado na forma cristalina como sal de oxalato, bromidrato e cloridrato, respectivamente. Além disso, a base do citalopram foi obtida como um óleo (B.P. 175 °C/0,03 mmHg). A publicação também esboça a produção de comprimidos contendo sais de citalopram. O citalopram é comercializado como bromidrato e cloridrato, respectivamente. O escitalopram, a sua actividade farmacêutica e o oxalato de escitalopram cristalino são divulgados na patente US N° 4943590. São esboçados métodos para a preparação de preparações farmacêuticas de escitalopram. 0 citalopram é comercializado em vários países como um comprimido preparado por compressão de bromidrato de citalopram granulado, lactose e outros excipientes. É bem reconhecido que a preparação de comprimidos com uma composição reprodutível necessita que todos os ingredientes secos tenham boas propriedades de escoamento. Nos casos em que o ingrediente activo tem boas propriedades de escoamento, os comprimidos podem ser preparados por compressão directa dos ingredientes. Contudo, em muitas situações o tamanho da partícula da substância activa é pequeno, a substância activa é coesiva ou tem propriedades de escoamento fracas.
Além disso, substâncias activas com um tamanho pequeno de partícula misturadas com excipientes que têm um tamanho de 2 partícula maior irão tipicamente desagregar ou separar-se durante o processo de compressão. 0 problema do tamanho pequeno de partícula e fraca velocidade de escoamento é convencionalmente solucionado pelo aumento do tamanho da partícula da substância activa, habitualmente pela granulação do ingrediente activo tanto sozinho ou em combinação com um agente de enchimento e/ou outros ingredientes de comprimidos convencionais.
Um desses métodos de granulação é o processo de granulação "húmida". Utilizando este método, os sólidos secos (ingredientes activos, agente de enchimento, agregante etc.) são misturados e humedecidos com água ou outro agente molhante (e. g. um álcool) e os aglomerados ou grânulos são formados a partir dos sólidos humedecidos. A agregação a húmido é continuada até que tenha sido conseguido o tamanho de partícula homogénea desejado após o que o produto granulado é seco.
Uma alternativa ao método de granulação "húmida" é a granulação por "fusão", que também é conhecida como processo de granulação "plástica térmica", em que um sólido de baixa fusão é utilizado como agente de granulação. Inicialmente, os sólidos secos são misturados e aquecidos até que o agregante se funda. À medida que o agregante é liquefeito e se espalha sobre a superfície das partículas, as partículas vão aderir umas as outras e formar grânulos. 0 agregante solidifica por arrefecimento, formando um produto granular seco. A granulação húmida bem como a granulação por fusão são operações unitárias intensas de energia, necessitando de 3 equipamento dispendioso e complicado, bem como especialistas técnicos.
Se o ingrediente activo, contudo, tiver propriedades de escoamento adequadas, então o passo de granulação pode ser evitado e os comprimidos podem ser preparados por compressão directa, que é um método de produção mais barato. 0 processo utilizado para a preparação do bromidrato de citalopram resulta num produto com um tamanho muito pequeno de partícula, aproximadamente 2-20 pm que, como muitos outros produtos em partículas com um tamanho pequeno de partícula, tem propriedades de escoamento muito fracas. Assim, com o intuito de alcançar a dosagem apropriada do bromidrato de citalopram durante a compressão, foi considerado necessário fazer um granulado de bromidrato de citalopram com um tamanho maior de partícula e propriedades de escoamento melhoradas. O comprimido de citalopram que é comercializado é um comprimido feito a partir de bromidrato de citalopram granulado com vários excipientes.
Foi descoberto que o escitalopram tem solubilidade e propriedades de formação de sais significativamente diferentes do racemato citalopram. Por exemplo, o único sal farmaceuticamente cristalino conhecido até agora é o oxalato, embora o racemato citalopram também forme sais cristalinos de bromidrato e cloridrato. O produto do oxalato de escitalopram preparado por cristalização a partir de acetona como esboçado na patente US N° 4943590 tem, como o produto bromidrato de citalopram descrito 4 acima, um tamanho muito pequeno de partícula, aproximadamente 2-20 ym, resultando similarmente em propriedades de escoamento fracas.
Tendo em vista o facto que a compressão directa é muito mais simples e barata do que os processos que envolvem a granulação, existe uma necessidade de cristais maiores de escitalopram ou dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
Uma pesquisa laboratorial extensa e completa resultou num processo de cristalização novo e inventivo, produzindo partículas cristalinas maiores de oxalato de citalopram, i. e partículas com um tamanho comparável ao tamanho do agente de enchimento. As referidas partículas são úteis para a produção de comprimidos por compressão directa. Também pode ser feita uma dosagem precisa em cápsulas, com estas partículas grandes.
Objectivos da Invenção 0 objectivo da presente invenção proporcionar partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram, adequadas para utilização em compressão directa.
Um segundo objectivo da invenção é proporcionar um método para a produção de partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram.
Um terceiro objectivo da invenção é proporcionar uma nova forma de dosagem unitária farmacêutica contendo partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram, em que a 5 referida forma de dosagem unitária pode ser um comprimido, que, de um modo preferido, possa ser preparado por compressão directa, ou uma cápsula.
Sumário da Invenção A invenção compreende então, inter alia, sozinha ou em combinação, o seguinte:
Partículas cristalinas de oxalato de escitalopram com um tamanho médio de partícula de, pelo menos, 40 ym e adequadas para utilização numa forma de dosagem unitária sólida.
Um método para a produção de partículas cristalinas de oxalato de escitalopram, que têm um tamanho médio de partícula de, pelo menos, 40 ym, e adequadas para utilização numa forma de dosagem unitária sólida, em que o referido método compreende que uma solução de oxalato de escitalopram, num sistema de solvente adequado a uma primeira temperatura seja gradualmente arrefecida até uma segunda temperatura, mantendo um perfil de arrefecimento controlado e nucleando o lote de cristalização pela adição de cristais de oxalato de escitalopram, pelo menos uma vez, durante o arrefecimento, e seguido por um tempo de espera à referida segunda temperatura, após o que os referidos cristais são isolados por técnicas de separação sólido/líquido convencionais.
Uma forma de dosagem unitária sólida que compreende o escitalopram preparado por compressão directa de uma mistura de escitalopram base ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ou o enchimento duma cápsula de gelatina dura com a referida mistura. 6 A compressão directa de escitalopram, um agente de enchimento e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis em comprimidos tem a grande vantagem, da granulação e do passo de secagem serem evitados. Além disso, como o passo de granulação é evitado, já não é necessário adicionar um agente agregante.
Como aqui utilizado, "oxalato de escitalopram" significa qualquer sal de adição consistindo em escitalopram, ácido oxálico e opcionalmente, água. Exemplos de tais sais são o sal de hidrogenoxalato de escitalopram, i. e. o sal que consiste numa molécula de escitalopram por molécula de ácido oxálico, bem como o sal de oxalato de escitalopram, i. e o sal que consiste em duas moléculas de escitalopram por molécula de ácido oxálico.
Como aqui utilizado, "partículas cristalinas" significa qualquer combinação de cristais únicos, agregados e aglomerados.
Como aqui utilizado, "compressão directa" significa que a forma de dosagem unitária sólida é preparada pela compressão de uma mistura simples do ingrediente activo e excipientes, sem que o ingrediente activo tenha sido submetido a um processo de granulação intermédio com o intuito de o envolver numa partícula maior e melhorar as suas propriedades de fluidez.
Como aqui utilizado, "agregante" significa um agente, que é utilizado nos processos de granulação a húmido ou por fusão e actua como um agregante no produto granulado.
Como aqui utilizado, "distribuição do tamanho de partícula" significa a distribuição do tamanho de volume cumulativo de diâmetros esféricos equivalentes conforme determinado por difracção laser a 1 bar de pressão dispersiva num equipamento 7
Sympatec Helos. "Tamanho médio de partícula", correspondentemente, significa a média da referida distribuição do tamanho de partícula.
Como aqui utilizado, "temperatura de refluxo" significa a temperatura à qual o solvente ou o sistema de solventes refluxa ou ferve à pressão atmosférica.
Como aqui utilizado, "perfil de arrefecimento" significa a temperatura do lote de cristalização em função do tempo.
Como aqui utilizado, "velocidade de arrefecimento" significa o decréscimo da temperatura por unidade de tempo.
Deste modo, numa forma de realização da presente invenção, as partículas cristalinas de oxalato de escitalopram têm um tamanho médio de partícula de, pelo menos, 40 ym, de um modo preferido na gama de 50-200 ym.
Escoamento, agregação e propriedades de separação e, consequentemente, a capacidade dos cristais de oxalato de escitalopram para compressão directa dependem, além do tamanho médio da partícula, da distribuição do tamanho da partícula.
Numa outra forma de realização da presente invenção, as partículas cristalinas de oxalato de escitalopram que têm um tamanho médio de partícula de, pelo menos, 40 ym, de um modo preferido na gama de 50-200 ym, e adequadas para utilização numa forma de dosagem unitária sólida, são cristalizadas a partir de uma solução de oxalato de escitalopram num sistema de solventes apropriado. O referido sistema de solventes pode compreender um ou mais alcoóis e opcionalmente água, de um modo preferido o sistema de solventes é o etanol. 0 oxalato de escitalopram é, de um modo preferido, dissolvido no sistema de solventes a uma temperatura na gama entre 50 °C e a temperatura de refluxo do sistema de solventes, de um modo preferido entre 60 °C e a temperatura de refluxo e de um modo mais preferido entre 70 °C e a temperatura de refluxo, convenientemente o oxalato de escitalopram é dissolvido à temperatura de refluxo. As quantidades de sal de escitalopram farmaceuticamente aceitável e solvente utilizadas correspondem, de um modo preferido, a uma proporção em peso de solvente: soluto na gama de 0,05:1 a 0,6:1, de um modo mais preferido 0,1:1 a 0,5:1 e de um modo muito preferido 0,2:1 a 0,4:1. A solução de oxalato de escitalopram é gradualmente arrefecida até à temperatura, à qual os cristais serão isolados da solução-mãe, na gama de 0-20 °C, de um modo preferido 0-15 °C, e de um modo mais preferido 7-15 °C mantendo um perfil de arrefecimento controlado, de modo a que a velocidade de arrefecimento num periodo de arrefecimento inicial não exceda 0,6 °C/min, e de um modo preferido a velocidade de arrefecimento seja mantida dentro da gama de 0,2-0,4 °C/min, e o referido periodo de arrefecimento inicial se prolongue até que a temperatura do lote de cristalização esteja abaixo dos 60 °C, de um modo preferido abaixo dos 50 °C e de um modo mais preferido abaixo dos 40 °C, convenientemente a velocidade de arrefecimento pode ser mantida nesta gama durante todo o arrefecimento. O lote de cristalização é nucleado pela adição de cristais de oxalato de escitalopram, pelo menos uma vez, durante o tempo de arrefecimento a fim de evitar a sobresaturação excessiva no que diz respeito ao oxalato de escitalopram e a cristalização expontânea resultante em pequenas partículas cristalinas. A nucleação é, de um modo preferido, repetida a fim de assegurar a presença constante do oxalato de escitalopram cristalino durante o arrefecimento, adequadamente o lote de cristalização é 9 nucleado semi-continuamente até a cristalização ter começado. 0 lote de cristalização é mantido à referida segunda temperatura durante um tempo de espera para o crescimento de cristal durante, pelo menos, 1 hora, de um modo preferido na gama de 4 a 24 horas e de um modo mais preferido 6 a 12 horas. Após o referido tempo de espera, as partículas cristalinas de escitalopram são isoladas da solução-mãe utilizando técnicas de separação convencionais, e. g. filtração.
Numa forma de realização da invenção, a presente invenção refere-se a um comprimido preparado a partir de uma mistura de partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram com um tamanho médio de partícula de, pelo menos, 40 ym, de um modo preferido na gama de 50-200 ym e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De um modo preferido, o comprimido é preparado por compressão directa.
Numa outra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma cápsula preparada pelo enchimento de uma cápsula de gelatina dura com uma mistura de partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram com um tamanho médio de partícula de, pelo menos, 40 ym, de um modo preferido na gama de 50-200 ym e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De um modo preferido, as formas de dosagem unitária sólidas de acordo com a invenção não contêm um agregante. A forma de dosagem unitária sólida de acordo com a invenção pode conter 1-60% p/p de ingrediente activo calculado como base de escitalopram, de um modo preferido 4-40% p/p de ingrediente activo calculado como base de escitalopram, e de um modo mais preferido 6-10% de ingrediente activo calculado como base de 10 escitalopram. Adequadamente, a forma de dosagem unitária sólida da invenção contém 8% p/p de ingrediente activo calculado como base de escitalopram. A forma de dosagem unitária sólida de acordo com a invenção pode conter um agente de enchimento seleccionado de entre lactose, ou outros açúcares, e. g. sorbitol, manitol, dextrose e sacarose, fosfatos de cálcio (dibásicos, tribásicos, hidratados e anidros), amido, amidos modificados, celulose microcristalina, sulfato de cálcio e/ou carbonato de cálcio. Numa forma de realização preferida, a forma de dosagem unitária sólida da invenção não contém lactose.
Adequadamente o agente de enchimento é uma celulose microcristalina, tal como a ProSolv SMCC90 produzida pela Penwest Pharmaceuticals ou Avicel PH 200 produzida pela FMC Corporation.
Além do ingrediente activo e agente de enchimento, as formas de dosagem unitária farmacêuticas sólidas podem incluir inúmeros outros excipientes convencionais, tais como desagregantes e opcionalmente menores quantidades de lubrificantes, corantes e edulcorantes.
Os lubrificantes utilizados de acordo com a invenção podem adequadamente ser um ou mais dos seleccionados do grupo que compreende estearatos metálicos (magnésio, cálcio, sódio), ácido esteárico, cera, óleo vegetal hidrogenado, talco e sílica coloidal.
De um modo preferido, o lubrificante é um ou mais dos seleccionados do grupo que compreende talco, estearato de 11 magnésio ou estearato de cálcio. Adequadamente, o lubrificante é uma combinação de talco e estearato de magnésio. A percentagem em peso de estearato de magnésio na forma de dosagem unitária sólida está, de um modo preferido, na gama de 0,4% a 2%, e de um modo mais preferido na gama de 0,7% a 1,4%.
Os desagregantes incluem glicolato de amido e sódio, croscarmelose, crospovidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido de milho modificado, amido pré-gelatinizado e amido natural. Adequadamente, o desagregante é croscarmelose, tal como a Ac-Di-Sol produzida pela FMC.
Opcionalmente, a forma de dosagem unitária farmacêutica sólida da invenção pode ser revestida. Adequadamente o revestimento é um revestimento em película baseado em misturas de revestimento convencionais, tal como o Opadry OY-S-28849, produzido em branco pela Colorcon. A forma de dosagem unitária farmacêutica sólida da invenção pode ser preparada por métodos convencionais utilizando uma máquina de compressão com capacidade de alimentação forçada. A cápsula de gelatina dura preenchida da invenção pode ser preparada por métodos convencionais utilizando um agente de enchimento de cápsulas adequado para o enchimento de pós.
Seguidamente, a invenção é ilustrada através de exemplos. Contudo, os exemplos pretendem meramente ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitantes. 12
Exemplo 1
Um bolo filtrado húmido obtido pela precipitação de oxalato de escitalopram bruto pela mistura de soluções etanólicas de escitalopram e ácido oxálico, respectivamente, e contendo aproximadamente 35 kg de oxalato de escitalopram foi suspendido em 322 L de etanol. 0 material foi dissolvido por aquecimento até ao refluxo, e foram removidos 150 L de etanol por destilação. Foi aplicado o arrefecimento, e a mistura foi arrefecida desde o refluxo até 15 °C com uma velocidade de arrefecimento entre 0,2 e 0,5 °C/min no intervalo de temperatura 80 a 40 °C. Durante o arrefecimento, a mistura foi nucleada com oxalato de escitalopram a 75, 65 e 60 °C (10 g de cada vez) . A mistura de cristalização foi mantida a 15 °C durante 10 horas antes do oxalato de escitalopram cristalino ser isolado. O oxalato de escitalopram purificado (27,7 kg, 58,2% do teórico) foi obtido pela filtração da mistura de cristalização, lavagem com etanol e secagem do bolo filtrado. A distribuição do tamanho de partícula para o oxalato de escitalopram resultante é enumerada na tabela 1.
Tabela 1: Distribuição do tamanho de partícula (Sympatec Helos) para os cristais de oxalato de escitalopram e ProSolv SCMC90
Quantidade Exemplo 1 ProSolv SCMC90 (%) (ym) (ym) 90 455 291 50 163 130 10 13 37 13
Exemplo 2
Comprimido preparado por compressão directa de partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram
Ingredientes do comprimido Núcleo do comprimido
Oxalato de escitalopram 2554 g (10,2% p/p) Talco 1400 g (5, 6% p/p) ProSolv SMCC90 19896 g (79,6% p/p) Ac-Di-Sol 900 g (3,6% p/p) Estearato de magnésio 250 g (1,0% p/p)
Revestimento de película Opadry OY-S-28849, branco 625 g (2,5% p/p do peso núcleo)
As partículas cristalinas de oxalato de escitalopram do exemplo 1 e o talco foram peneirados num peneiro de 710 pm e misturados a 6 rpm durante 15 min numa misturadora Bohle PTM 200 de 100 litros. O ProSolv SMCC90 e o Ac-Di-Sol foram adicionados e misturados continuamente durante 15 min. O estearato de magnésio foi peneirado num peneiro de 710 pm e adicionado e misturado continuamente durante 3 min.
Os 25 kg da mistura resultante foram comprimidos (125.000 comprimidos/hora) numa máquina de compressão Korsch PH 230 adaptada com punções rectangulares, embutidos, com 5,5 x 8 mm de dimensão. O peso do núcleo do comprimido foi fixado em 125 mg. A 14 produção nominal foi 200.000 comprimidos. A compressão de comprimidos continuou até que o nivel da mistura estivesse exactamente acima do alimentador forçado, i. e a compressão foi continuada tanto quanto possivel a fim de identificar possíveis tendências de agregação nas últimas quantidades de mistura. Os comprimidos produzidos tinham propriedades técnicas satisfatórias.
Lisboa, 2 de Março de 2007 15
Claims (27)
- REIVINDICAÇÕES 1. Partículas cristalinas de oxalato de escitalopram, caracterizadas por o tamanho médio de partícula dos cristais ser maior do que 20 ym.
- 2. Método para a produção de partículas cristalinas de oxalato de escitalopram de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o método compreender arrefecimento gradual de uma solução de oxalato de escitalopram num sistema de solventes adequado a partir de uma primeira temperatura até uma segunda temperatura, enquanto se mantém um perfil de arrefecimento controlado e nucleando a referida solução de oxalato de escitalopram pela adição de cristais de oxalato de escitalopram durante o referido arrefecimento, seguido por um tempo de espera à referida segunda temperatura.
- 3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o tamanho médio de partícula dos cristais ser maior do que 20 ym.
- 4. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-3, caracterizado por o sistema de solventes compreender um ou mais alcoóis e opcionalmente água.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o sistema de solventes ser etanol.
- 6. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-5, caracterizado por a proporção em peso de soluto:solvente 1 estar na gama de 0,05:1 a 0,6:1, de um modo preferido 0,1:1 a 0,5:1 e de um modo mais preferido 0,2:1 a 0,4:1.
- 7. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-6, caracterizado por a referida primeira temperatura estar na gama entre 50 °C e a temperatura de refluxo do sistema de solventes, de um modo preferido entre 60 °C e a temperatura de refluxo e de um modo mais preferido entre 70 °C e a temperatura de refluxo.
- 8. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-7, caracterizado por a referida segunda temperatura estar na gama de 0-20 °C, de um modo preferido 0-15 °C e de um modo mais preferido 7-15 °C.
- 9. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-8, caracterizado por o referido perfil de arrefecimento controlado compreender um período de arrefecimento inicial no qual a velocidade de arrefecimento é mantida dentro de uma gama fixa.
- 10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido período de arrefecimento inicial abranger o período até que a temperatura esteja abaixo dos 60 °C, de um modo preferido abaixo dos 50 °C, e de um modo mais preferido abaixo dos 40 °C.
- 11. Método de acordo com qualquer das reivindicações 9-10, caracterizado por a referida velocidade de arrefecimento ser mantida dentro da gama de 0-0,6 °C/min, de um modo preferido na gama de 0,2-0,4 °C/min. 2
- 12. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-11, caracterizado por a referida nucleação ser feita duas ou mais vezes durante o arrefecimento inicial.
- 13. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-12, caracterizado por o referido tempo de espera ser, pelo menos, 1 hora, de um modo preferido na gama de 4 a 24 horas e de um modo mais preferido 6 a 12 horas.
- 14. Método de acordo com qualquer das reivindicações 2-13, caracterizado por as partículas cristalinas após o referido tempo de espera serem isoladas da solução-mãe por técnicas de separação sólido-liquido convencionais, de um modo preferido por filtração.
- 15. Forma de dosagem unitária sólida que compreende partículas cristalinas de oxalato de escitalopram de acordo com a reivindicação 1.
- 16. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por ser um comprimido preparado por compressão directa de uma mistura de oxalato de escitalopram e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 17. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por o comprimido ser revestido.
- 18. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por ser preparada pelo enchimento de uma cápsula de gelatina dura com uma mistura 3 de oxalato de escitalopram e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 19. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer das reivindicações 15-18, caracterizada por não conter um agregante.
- 20. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-19, caracterizada por conter 1-30% p/p de ingrediente activo calculado como base de escitalopram, de um modo preferido 4-20% p/p de ingrediente activo calculado como base de escitalopram e de um modo mais preferido 6-10% p/p de ingrediente activo calculado como base de escitalopram.
- 21. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer das reivindicações 15-20, caracterizada por conter um agente de enchimento seleccionado de entre lactose, açúcares, de um modo preferido sorbitol, manitol, dextrose, e/ou sacarose, fosfatos de cálcio, de um modo preferido dibásicos, tribásicos, hidratados e/ou anidros, amido, amidos modificados, celulose microcristalina, sulfato de cálcio e/ou carbonato de cálcio.
- 22. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o agente de enchimento ser uma celulose microcristalina, tal como ProSolv SMCC90 ou Avicel PH 200.
- 23. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer das reivindicações 15-22, caracterizada por conter um lubrificante seleccionado de entre estearatos metálicos 4 (magnésio, cálcio, sódio), ácido esteárico, cera, óleo vegetal hidrogenado, talco e silica coloidal.
- 24. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por o lubrificante ser um ou mais dos seleccionados do grupo de talco, estearato de magnésio e estearato de cálcio.
- 25. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por o lubrificante ser uma combinação de talco e estearato de magnésio.
- 26. Forma de dosagem unitária sólida de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por a percentagem em peso de estearato de magnésio, calculada em relação ao peso da forma de dosagem sólida, estar, de um modo preferido, na gama de 0,4% a 2%, de um modo preferido 0,7% a 1,4%.
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