NO328346B1 - Krystallinske partikler av escitalopram-oksalat, fremgangsmate for fremstilling av slike og enhetsdoseringsform omfattende det samme. - Google Patents
Krystallinske partikler av escitalopram-oksalat, fremgangsmate for fremstilling av slike og enhetsdoseringsform omfattende det samme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328346B1 NO328346B1 NO20040380A NO20040380A NO328346B1 NO 328346 B1 NO328346 B1 NO 328346B1 NO 20040380 A NO20040380 A NO 20040380A NO 20040380 A NO20040380 A NO 20040380A NO 328346 B1 NO328346 B1 NO 328346B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dosage form
- unit dosage
- escitalopram
- range
- escitalopram oxalate
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 49
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 title claims description 41
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 title claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims description 20
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 claims 1
- -1 preferably dibasic Substances 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinske preparater av oksalatsaltet av forbindelsen escitalopram (INN-navn), som er S-enantiomeren av det velkjente antidepressive legemiddel citalopram, dvs. (S)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-{4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril-oksalat.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som har den følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt aktiv serotonin (5-hydroksy-tryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter.
Citalopram ble først brakt for dagen i DE 2 657 013, som tilsvarer US 4 136 193. Denne patentpublikasjon beskriver fremstillingen av citalopram ved en fremgangsmåte og skisserer en ytterligere fremgangsmåte, som kan anvendes for fremstilling av citalopram. Det fremstilte citalopram ble isolert i krystallinsk form som henholdsvis oksalat-, hydrobromid- og hydrokloridsaltet. Videre ble citalopram-basen oppnådd som en olje (kokepunkt 175 °C/0,03 mmHg) . Publikasjonen skisserer også fremstillingen av tabletter inneholdende salter av citalopram. Citalopram markedsføres som henholdsvis hydrobromidet og hydrokloridet. Escitalopram, den farmasøytiske aktivitet derav og krystallinsk escitalopram-oksalat beskrives i US patent nr. 4 943 590. Fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytiske preparater av escitalopram er skissert.
Citalopram markedsføres i en rekke land som en tablett fremstilt ved sammentrykking av granulert citalopram-hydrobromid, laktose og andre eksipienser.
Det er vel anerkjent at fremstillingen av tabletter med en reproduserbar sammensetning krever at alle de tørre ingredienser har gode flytegenskaper. I tilfeller hvor den aktive ingrediens har gode flytegenskaper, kan tabletter fremstilles ved direkte sammentrykking av ingrediensene. I mange tilfeller er imidlertid partikkelstørrelsen til den aktive substans liten, den aktive substans er kohesiv eller har dårlige flytegenskaper.
Videre vil aktive substanser med en liten partikkelstør-relse blandet med eksipienser som har en større partik-kelstørrelse typisk segregere eller de-blandes i løpet av
tabletteringsprosessen.
Problemet med liten partikkelstørrelse og dårlig flyteevne løses konvensjonelt ved forstørrelse av partikkelstørrelsen til den aktive substans, vanligvis ved granulering av den aktive ingrediens enten alene eller i kombinasjon med et fyllstoff og/eller andre konvensjonelle tablettingre-dienser.
En slik granulerings metode er "våt" granuleringsprosessen. Ved å anvende denne metode blandes de tørre faste stoffer (aktive ingredienser, fyllstoff, bindemiddel etc.) og fuktes med vann eller et annet fuktemiddel (f.eks. en alkohol) og agglomerater eller granuler bygges opp av de fuktede faste stoffer. Våtsamling fortsetter inntil en ønsket homogen partikkelstørrelse har blitt oppnådd hvorpå det granulerte produkt tørkes.
Et alternativ til "våt"-granuleringsmetoden er "smelte"-granuleringen, som også er kjent som den "termiske formbare" granuleringsprosess, hvor et lavt smeltende fast stoff anvendes som granuleringsmidlet. I begynnelsen blandes de tørre faste stoffer og varmes inntil bindemidlet smelter. Når bindemidlet smeltes og sprer seg over partiklenes overflate, vil partiklene adhere til hverandre og danne granuler. Bindemidlet stivner ved avkjøling og danner et tørt granulært produkt.
Våtgranulering samt smeltegranulering er energiintensive enhetsoperasjoner som krever komplisert og dyrt utstyr samt teknisk dyktighet.
Hvis den aktive ingrediens imidlertid har passende flytegenskaper, så kan granuleringstrinnet unngås og tabletter kan fremstilles ved direkte sammentrykking som er en billigere produksjonsmetode.
Prosessen anvendt for fremstillingen av citalopram-hydrobromid resulterer i et produkt med en svært liten partikkelstørrelse rundt 2-20 um som, som mange andre partikulære produkter med en liten partikkelstørrelse, har svært dårlige flytegenskaper. Således, for å oppnå passende dosering av citalopram-hydrobromidet under tablettering, ble det ansett nødvendig å lage et granulat av citalopram-hydrobromid med større partikkelstørrelse og forbedrede flytegenskaper.
Citalopramtabletten som markedsføres er en tablett laget fra granulert citalopram-hydrobromid med forskjellige eksipienser.
Vi har funnet at escitalopram har signifikant forskjellige løselighets- og saltdannelsesegenskaper fra citalopram-racematet. For eksempel er det eneste farmasøytisk krystallinske salt kjent så langt oksalatet, mens derimot citalo pram-racematet danner krystallinske hydrobromid- og hydro-kloridsalter også.
Escitalopram-oksalatproduktet fremstilt ved krystallisasjon fra aceton som skissert i US patent nr. 4 943 590 har, som citalopram-hydrobromidproduktet beskrevet over, en svært liten partikkelstørrelse rundt 2-20 um som resulterer i tilsvarende dårlige flytegenskaper.
I betrakting av det faktum at direkte sammentrykking er mye enklere og billigere enn prosessene som involverer granulering er det et ønske om større krystaller av escitalopram eller farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav.
Omfattende laboratori- og fullskalaforskning har resultert i en ny og oppfinnerisk krystallisasjonsprosess som frem-bringer større krystallinske partikler av escitalopram-oksalat, dvs. partikler med en størrelse sammenlignbar med størrelse på fyllstoffet. Partiklene er nyttige for fremstillingen av direkte sammentrykte tabletter. Nøyaktig dosering i kapsler kan også være med slike store partikler.
Oppfinnelsens gjenstander
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe store krystallinske partikler av escitalopram-oksalat egnet for anvendelse i direkte sammentrykking.
En andre gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av store krystallinske partikler av escitalopram-oksalat.
En tredje gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny farmasøytisk enhetsdoseringsform inneholdende store krystallinske partikler av escitalopram-oksalat, hvori enhetsdoseringsformen kan være en tablett, som fortrinnsvis kan fremstilles ved direkte sammentrykking, eller en kapsel.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelse omfatter så, blant annet, det følgende alene eller i kombinasjon: Krystallinske partikler av escitalopram-oksalat med en midlere partikkelstørrelse på minst 40 um og egnet for anvendelse i en fast enhetsdoseringsform.
En fremgangsmåte for fremstillingen av krystallinske partikler av escitalopram-oksalat som har en midlere partikkel-størrelse på minst 40 um og egnet for anvendelse i en fast enhetsdoseringsform hvori fremgangsmåten omfatter at en løsning av escitalopram-oksalat i et passende løsnings-middelsystem ved en første temperatur gradvis avkjøles ned til en andre temperatur som opprettholder en kontrollert avkjølingsprofil og kiming av krystallisasjonsbatchen ved tilsetning av krystaller av escitalopram-oksalat minst en gang under avkjølingen og etterfulgt av en holdetid ved den andre temperatur hvorpå krystallene isoleres ved konvensjonelle fast stoff/væskeseparasjonsteknikker.
En fast enhetsdoseringsform omfattende escitalopram fremstilt ved direkte sammentrykking av en blanding av escitaloprambase eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og farmasøytisk akseptable eksipienser, eller ved fylling av blandingen i en hard gelatinkapsel.
Den direkte sammentrykking av escitalopram, et fyllstoff og andre farmasøytisk akseptable eksipienser i tabletter har den store fordel at granuleringen og et tørketrinn unngås. Videre, fordi granuleringstrinnet unngås, er det ikke lenger nødvendig å tilsette et bindemiddel.
Som anvendt heri, betyr "escitalopram-oksalat" ethvert addisjonssalt bestående av escitalopram, oksalsyre og eventuelt vann. Eksempler på slike salter er hydrogen-oksalatsaltet av escitalopram, dvs. saltet bestående av ett molekyl escitalopram per molekyl oksalsyre, samt oksalatsaltet av escitalopram, dvs. saltet bestående av to molekyler escitalopram per molekyl oksalsyre.
Som anvendt heri, betyr "krystallinske partikler" enhver kombinasjon av enkelt krystaller, aggregater og agglomerater.
Som anvendt heri, betyr "direkte sammentrykking" at den faste enhetsdoseringsform fremstilles ved sammentrykking av en enkel blanding av den aktive ingrediens og eksipienser, uten at den aktive ingrediens har blitt underkastet en mellomliggende granuleringsprosess for å inneslutte den i en større partikkel og forbedre dens fluiditetsegenskaper.
Som anvendt heri, betyr "bindemiddel" et middel som anvendes i våt- eller smeltegranuleringsprosesser og virker som et bindemiddel i det granulerte produkt.
Som anvendt heri, betyr "partikkelstørrelsesfordeling" den kumulative volumstørrelsesfordeling av ekvivalente sfæriske diametere som bestemt ved laserdiffraksjon ved 1 bar dispersivt trykk i et Sympatec Helos-utstyr. "Midlere partikkelstørrelse" betyr tilsvarende medianen av partikkelstørrelsesfordelingen.
Som anvendt heri, betyr "reflukstemperatur" temperaturen ved hvilken løsningsmidlet eller løsningsmiddelsystemet reflukserer eller koker ved atmosfærisk trykk.
Som anvendt heri, betyr "avkjølingsprofil" temperaturen av krystallisasjonsbatchen som en funksjon av tid.
Som anvendt heri, betyr "avkjølingshastighet" minskningen i temperatur per tidsenhet.
I en utførelse av den foreliggende oppfinnelse har således de krystallinske partikler av escitalopram-oksalat en midlere partikkelstørrelse på minst 40 um, fortrinnsvis i området 50 - 2 00 um.
Flyt-, segregerings- og de-blandingsegenskaper og, således, anvendbarheten av escitalopram-oksalatkrystallene for direkte sammentrykking avhenger, ved siden av den midlere partikkelstørrelse, av partikkelstørrelsesfordelingen.
I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse krystalliseres krystallinske partikler av escitalopram-oksalat med en midlere partikkelstørrelse på minst 40 um, fortrinnsvis i området 50 - 200 um, og egnet for anvendelse i en fast enhetsdoseringsform fra en løsning av escitalopram-oksalat i et passende løsningsmiddelsystem. Løsnings-middelsystemet kan omfatte en eller flere alkoholer og eventuelt vann, fortrinnsvis er løsningsmiddelsystemet etanol. Escitalopram-oksalat løses fortrinnsvis i løsningsmiddelsystemet ved en temperatur i området mellom 50 °C og løsningsmiddelsystemets reflukstemperatur, fortrinnsvis mellom 60 °C og reflukstemperaturen og mer foretrukket mellom 70 °C og reflukstemperaturen, passende løses escitalopram-oksalatet ved reflukstemperaturen. Mengdene av farmasøytisk akseptabelt salt av escitalopram og løsningsmiddel anvendt er fortrinnsvis tilsvarende et løsningsmiddel : oppløst stoff vektforhold i området 0,05:1 til 0,6:1, mer foretrukket 0,1:1 til 0,5:1 og mest foretrukket 0,2:1 til 0,4:1. Løsningen av escitalopram-oksalat avkjøles gradvis ned til temperaturen ved hvilken krystallene vil isoleres fra moderluten, i området 0-20 °C, fortrinnsvis 0-15 °C og mer foretrukket 7-15 °C som opprettholder en kontrollert avkjølingsprofil slik at avkjølingshastigheten i en innledende avkjølingsperiode ikke overskrider 0,6 °C/min, og fortrinnsvis holdes avkjølingshastigheten innenfor området 0,2 - 0,4 °C/min, og den innledende avkjølingsperiode varer inntil temperaturen i krystallisasjonsbatchen er under 60 °C, fortrinnsvis under 50 °C og mer foretrukket under 40 °C, passende kan avkjølingshastigheten holdes i dette området under hele avkjølingen. Krystallisasjonsbatchen kimes ved tilsetning av krystaller av escitalopram-oksalat minst en gang i løpet av avkjølingstiden for å unngå overdreven supermetning med hensyn på escitalopram-oksalat og resulterende spontan krystallisasjon i små krystallinske partikler. Kimingen gjentas fortrinnsvis for å sikre konstant nærvær av krystallinsk escitalopram-oksalat under avkjølingen, passende kimes krystallisasjonsbatchen semikontinuerlig inntil krystallisasjon har startet. Krystallisasjonsbatchen holdes ved den andre temperatur i en holdetid for krystallvekst i minst 1 time, fortrinnsvis i området 4 til 24 timer og mer foretrukket 6 til 12 timer. Etter holdetiden isoleres de krystallinske partikler av escitalopram fra moderluten ved å anvende konvensjonelle separasjonsteknikker, f.eks. filtrering.
I en utførelse av oppfinnelsen vedrører den foreliggende oppfinnelse en tablett fremstilt fra en blanding av store krystallinske partikler av escitalopram-oksalat med en midlere partikkelstørrelse på minst 40 um, fortrinnsvis i området 50-200 um og farmasøytisk akseptable eksipienser. Fortrinnsvis fremstilles tabletten ved direkte sammentrykking .
I en annen utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse en kapsel fremstilt ved å fylle en blanding av store krystallinske partikler av escitalopram-oksalat med en midlere partikkelstørrelse på minst 40 um, fortrinnsvis i området 50-200 um og farmasøytisk akseptable eksipienser i en hard gelatinkapsel.
Fortrinnsvis inneholder ikke de faste enhetsdoseringsformer i henhold til oppfinnelsen et bindemiddel.
Den faste enhetsdoseringsform i henhold til oppfinnelsen kan inneholde 1-60 % vekt/vekt aktiv ingrediens beregnet som escitaloprambase, fortrinnsvis 4-40 % vekt/vekt aktiv ingrediens beregnet som escitaloprambase og mer foretrukket 6-10 % vekt/vekt aktiv ingrediens beregnet som escitaloprambase. Passende inneholder den faste enhetsdoseringsform av oppfinnelsen 8 % vekt/vekt aktiv ingrediens beregnet som escitaloprambase.
Den faste enhetsdoseringsform i henhold til oppfinnelsen kan inneholde et fyllstoff valgt fra laktose, eller andre sukkere f.eks. sorbitol, mannitol, dekstrose og sukrose, kalsiumfosfater (dibasisk, tribasisk, vannholdig og vannfri), stivelse, modifiserte stivelser, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumsulfat og/eller kalsiumkarbonat. I en foretrukket utførelse inneholder ikke den faste enhetsdoseringsform av oppfinnelsen laktose.
Passende er fyllstoffet en mikrokrystallinsk cellulose slik som ProSolv SMCC90 fremstilt av Penwest Pharmaceuticals eller Avicel PH 200 fremstilt av FMC Corporation.
I tillegg til den aktive ingrediens og fyllstoffet kan de faste enhetsdoseringsformer inkludere forskjellige andre konvensjonelle eksipienser slik som desintegrerende midler og eventuelt mindre mengder smøremidler, fargestoffer og søtemidler.
Smøremidler anvendt i henhold til oppfinnelsen kan passende være ett eller flere valgt fra gruppen omfattende metalliske stearater (magnesium, kalsium, natrium), stearinsyre, voks, hydrogenert vegetabilsk olje, talk og kolloidal silika.
Fortrinnsvis er smøremidlet ett eller flere valgt fra gruppen omfattende talk, magnesiumstearat eller kalsiumstearat. Passende er smøremidlet en kombinasjon av talk og magnesiumstearat. Vektprosenten av magnesiumstearat i den faste enhetsdoseringsform er fortrinnsvis i området 0,4 % til 2 % og mer foretrukket i området 0,7 % til 1,4 %. Desintegrerende midler inkluderer natriumstivelseglykolat, krysskaramellose, krysspovidon, lavsubstituert hydroksy-propylcellulose, modifisert maisstivelse, pregelatinisert stivelse og naturlig stivelse. Passende er det desintegrerende middel krysskaramellose slik som Ac-Di-Sol fremstilt av FMC.
Eventuelt kan den faste, farmasøytiske enhetsdoseringsform av oppfinnelsen være belagt. Passende er belegget et filmbelegg basert på konvensjonelle beleggblandinger slik som Opadry OY-S-28849, white fremstilt av Colorcon.
Den faste, farmasøytiske enhetsdoseringsform av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder ved å anvende en tablettpresse med tvungen matekapabilitet.
Den fylte, harde gelatinkapsel av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder ved å anvende en kapselfyller egnet for pulverfylling.
I det følgende illustreres oppfinnelse ved hjelp av eksempler. Eksemplene er imidlertid bare ment å illustrere oppfinnelsen og skal ikke tolkes som begrensende.
Eksempel 1
En våt filterkake oppnådd ved presipitasjon av ubearbeidet escitalopram-oksalat ved blanding av etanoliske løsninger av henholdsvis escitalopram og oksalsyre, og som inneholder omtrent 35 kg escitalopram-oksalat ble suspendert i 322 1 etanol. Materialet ble løst ved oppvarming til refluks, og 150 1 etanol ble fjernet ved destillasjon. Avkjøling ble benyttet, og blandingen ble avkjølt fra refluks til 15 °C med en avkjølingshastighet mellom 0,2 og 0,5 °C/min i temperaturintervallet 80 til 40 °C. Onder avkjølingen ble blandingen kimet med escitalopram-oksalat ved 75, 65 og 60 °C (10 g hver gang). Krystallisasjonsblandingen ble holdt ved 15 °C i 10 timer før det krystallinske escitalopram- oksalat ble isolert. Renset escitalopram-oksalat (27,7 kg, 58,2 % av teoretisk) ble oppnådd ved filtrering av krystallisasjonsblandingen, vasking med etanol og tørking av filterkaken. Partikkelstørrelsesfordeling for det resulterende escitalopram-oksalat er listet i tabell 1.
Eksempel 2
Tablett fremstilt ved direkte sammentrykking av store krystallinske partikler av escitalopram-oksalat
Tablettingredienser:
Filmbelecfq
Opadry OY-S-28849, white 625 g (2,5 % vekt/vekt av kjernevekt)
Krystallinske partikler av escitalopram-oksalat fra eksempel l og talk ble siktet gjennom 710 um sikt og blandet ved
6 rpm i 15 minutter i en 100-liters Bohle PTM 200-blander. ProSolv SMCC90 og Ac-Di-Sol ble tilsatt og blanding fortsatt i 15 minutter. Magnesiumstearat ble siktet gjennom 710 um sikt og tilsatt og blanding fortsatt i 3 minutter. 25 kg av den resulterende blanding ble tablettert (125 000 tabletter/time) på en Korsch PH 230-tablettpresse utstyrt med avlange, pregede, skårne 5,5 x 8 mm stansestempler. Tablettkjernevekt ble satt til 125 mg. Det nominelle utbytte var 200 000 tabletter. Tablettpressen ble kjørt inntil blandingsnivået var rett over den tvungne mater, dvs. tabletteringen ble fortsatt så lenge som mulig for å identifisere mulige segregasjonstendenser i de siste mengder av blanding. De fremstilte tabletter hadde tilfreds-stillende tekniske egenskaper.
Claims (20)
1. Krystallinske partikler av escitalopram-oksalat,karakterisert vedat krystallenes midlere partikkelstørrelse er minst 40 um, fortrinnsvis i området 50-200 um.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinske partikler av escitalopram-oksalat ifølge krav 1,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter gradvis avkjøling av en løsning av escitalopram-oksalat i et passende løsningsmiddelsystem fra en første temperatur til en andre temperatur under opprettholdelse av en kontrollert avkjølingsprofil og kiming av løsningen av escitalopram-oksalat ved tilsetning av krystaller av escitalopram-oksalat under avkjølingen etterfulgt av en holdetid ved den andre temperatur.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat løsningsmiddelsy-stemet omfatter en eller flere alkoholer og eventuelt vann, fortrinnsvis er løsningsmiddelsystemet etanol.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-3,
karakterisert vedat oppløst stoff : løsningsmiddel-vektforholdet er i området 0,05:1 til 0,6:1, fortrinnsvis 0,1:1 til 0,5:1 og mer foretrukket 0,2:1 til 0,4:1.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-4,
karakterisert vedat den første temperatur er i området mellom 50 °C og løsningsmiddelsystemets reflukstemperatur, fortrinnsvis mellom 60 °C og reflukstemperaturen og mer foretrukket mellom 70 °C og refluks-temperåturen.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-5,
karakterisert vedat den andre temperatur er i området 0-20 °C, fortrinnsvis 0-15 °C og mer foretrukket 7-15 °C.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-6,
karakterisert vedat den kontrollerte avkjølingsprofil omfatter en innledende avkjølingsperiode hvor avkjølingshastigheten holdes innenfor et fast område, fortrinnsvis dekker den innledende avkjølingsperiode perioden inntil temperaturen er under 60 °C, fortrinnsvis under 50 °C og mer foretrukket under 40 °C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat avkjølingshas-tigheten holdes innenfor området 0-0,6 °C/min, fortrinnsvis i området 0,2-0,4 °C/min.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-8,
karakterisert vedat kimingen gjøres to eller flere ganger i løpet av den innledende avkjøling.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-9,
karakterisert vedat holdetiden er minst 1 time, fortrinnsvis i området 4 til 24 timer og mer foretrukket 6 til 12 timer.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-10,
karakterisert vedat de krystallinske partikler etter holdetiden isoleres fra moderluten ved konvensjonelle fast stoff/væske-separasjonsteknikker, fortrinnsvis filtrering.
12. Fast enhetsdoseringsform
karakterisert vedat den omfatter krystallinske partikler av escitalopram-oksalat ifølge krav 1.
13. Fast enhetsdoseringsform ifølge krav 12,karakterisert vedat den er en tablett fremstilt ved direkte sammentrykking av en blanding av escitalopram-oksalat og farmasøytisk akseptable eksipienser, fortrinnsvis er tabletten belagt.
14. Fast enhetsdoseringsform ifølge krav 12,karakterisert vedat den fremstilles ved å fylle en blanding av escitalopram-oksalat og farmasøytisk akseptable eksipienser i en hard gelatinkapsel.
15. Fast enhetsdoseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 12-14,
karakterisert vedat den ikke inneholder et bindemiddel.
16. Fast enhetsdoseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 12-15,
karakterisert vedat den inneholder 1-30 % vekt/vekt aktiv ingrediens beregnet som escitaloprambase, fortrinnsvis 4-20 % vekt/vekt aktiv ingrediens beregnet som escitaloprambase og mer foretrukket 6-10 % vekt/vekt aktiv ingrediens beregnet som escitaloprambase.
17. Fast enhetsdoseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 12-16,
karakterisert vedat den inneholder et fyllstoff valgt fra laktose, sukkere, fortrinnsvis sorbitol, mannitol, dekstrose og/eller sukrose, kalsiumfosfater, fortrinnsvis dibasisk, tribasisk, vannholdig og/eller vannfri, stivelse, modifiserte stivelser, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumsulfat og/eller kalsium karbonat, fortrinnsvis er fyllstoffet en raikrokrystallinsk cellulose, slik som ProSolv SMCC90 eller Avicel PH 200.
18. Fast enhetsdoseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 12-17,
karakterisert vedat den inneholder et smøremiddel valgt fra metalliske stearater (magnesium, kalsium, natrium), stearinsyre, voks, hydrogenert vegetabilsk olje, talk og kolloidal silika, fortrinnsvis er smøremidlet ett eller flere valgt fra gruppen av talk, magnesiumstearat eller kalsiumstearat og mer foretrukket er smøremidlet en kombinasjon av talk og magnesiumstearat.
19. Fast enhetsdoseringsform ifølge krav 18,karakterisert vedat vektprosenten av magnesiumstearat beregnet på vekten av den faste doserings-form fortrinnsvis er i området 0,4% til 2 %, fortrinnsvis 0,7 % til 1,4 %.
20. Fast enhetsdoseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 12-19,
karakterisert vedat den hovedsakelig er fri for laktose.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101164 | 2001-07-31 | ||
| PCT/DK2002/000513 WO2003011278A1 (en) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Crystalline composition containing escitalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040380L NO20040380L (no) | 2004-01-28 |
| NO328346B1 true NO328346B1 (no) | 2010-02-01 |
Family
ID=8160647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040380A NO328346B1 (no) | 2001-07-31 | 2004-01-28 | Krystallinske partikler av escitalopram-oksalat, fremgangsmate for fremstilling av slike og enhetsdoseringsform omfattende det samme. |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6916941B2 (no) |
| EP (2) | EP1414435B1 (no) |
| JP (4) | JP2005525993A (no) |
| KR (1) | KR20040028947A (no) |
| CN (2) | CN1311819C (no) |
| AR (1) | AR034898A1 (no) |
| AT (2) | ATE286730T1 (no) |
| AU (1) | AU2002355624B2 (no) |
| BG (1) | BG108571A (no) |
| BR (1) | BR0206164A (no) |
| CA (1) | CA2451915C (no) |
| CO (1) | CO5560540A2 (no) |
| CY (1) | CY1106413T1 (no) |
| DE (2) | DE60217932T2 (no) |
| DK (2) | DK1522539T3 (no) |
| EA (1) | EA006213B1 (no) |
| EG (1) | EG24206A (no) |
| ES (2) | ES2233842T3 (no) |
| HK (1) | HK1070000A1 (no) |
| HR (2) | HRP20031073A2 (no) |
| HU (1) | HUP0401946A2 (no) |
| IL (2) | IL159326A0 (no) |
| IS (1) | IS7077A (no) |
| MA (1) | MA27349A1 (no) |
| ME (1) | MEP2108A (no) |
| MX (1) | MXPA04000849A (no) |
| MY (1) | MY126238A (no) |
| NO (1) | NO328346B1 (no) |
| NZ (1) | NZ530157A (no) |
| PE (1) | PE20030304A1 (no) |
| PL (1) | PL366995A1 (no) |
| PT (2) | PT1522539E (no) |
| RS (1) | RS8304A (no) |
| SI (1) | SI1414435T1 (no) |
| TN (1) | TNSN04021A1 (no) |
| TR (1) | TR200400189T2 (no) |
| UA (1) | UA79930C2 (no) |
| UY (1) | UY27404A1 (no) |
| WO (1) | WO2003011278A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200309684B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL198024B1 (pl) | 1999-04-14 | 2008-05-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu |
| US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
| PT1522539E (pt) * | 2001-07-31 | 2007-03-30 | Lundbeck & Co As H | Composição cristalina contendo escitalopram |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US20040265375A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| JP2007526262A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-13 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムオキサレートを含む結晶質調合物 |
| US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| US20110196032A1 (en) * | 2005-05-20 | 2011-08-11 | Ashish Gogia | Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| WO2007027612A2 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid particulate tadalafil having a bimodal particle size distribution |
| EP1954257A4 (en) | 2005-10-14 | 2009-05-20 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION |
| US20070134322A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| RU2463039C2 (ru) * | 2006-10-20 | 2012-10-10 | Рациофарм Гмбх | Эсциталопрам и твердая фармацевтическая композиция, его содержащая |
| US20090048336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Naveen Kumar Kolla | Escitalopram oxalate powders |
| WO2009135646A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Farmaprojects, Sa | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale |
| EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
| GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
| ITMI20120106A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia S A S | Pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
| ITMI20120448A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia Sas | Composizione liofilizzata di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
| CN106389374A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
| JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
| JP6423133B1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-11-14 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
| CN107441052A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-12-08 | 山东京卫制药有限公司 | 一种含有草酸艾司西酞普兰的片剂及其制备方法 |
| KR102089737B1 (ko) * | 2017-11-01 | 2020-03-16 | 한국화학연구원 | 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법 |
| JP7453859B2 (ja) | 2020-06-22 | 2024-03-21 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム錠剤 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (no) * | 1965-03-18 | |||
| GB1358915A (en) | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| GB9325644D0 (en) | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| AU5966196A (en) | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods of treating cold and allergic rhinitis |
| EA001728B1 (ru) | 1997-07-08 | 2001-08-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| GB9714841D0 (en) | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| US5869098A (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
| US5980941A (en) * | 1997-08-20 | 1999-11-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
| US5840334A (en) * | 1997-08-20 | 1998-11-24 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) * | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| AU746665B2 (en) | 1998-10-20 | 2002-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| PL198024B1 (pl) | 1999-04-14 | 2008-05-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AR021155A1 (es) | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| JP2003510266A (ja) * | 1999-09-28 | 2003-03-18 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形 |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
| PT1522539E (pt) | 2001-07-31 | 2007-03-30 | Lundbeck & Co As H | Composição cristalina contendo escitalopram |
-
2002
- 2002-07-25 PT PT04029282T patent/PT1522539E/pt unknown
- 2002-07-25 TR TR2004/00189T patent/TR200400189T2/xx unknown
- 2002-07-25 ZA ZA200309684A patent/ZA200309684B/xx unknown
- 2002-07-25 CA CA2451915A patent/CA2451915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 ME MEP-21/08A patent/MEP2108A/xx unknown
- 2002-07-25 AT AT02750846T patent/ATE286730T1/de active
- 2002-07-25 AR ARP020102808A patent/AR034898A1/es unknown
- 2002-07-25 ES ES02750846T patent/ES2233842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 DK DK04029282T patent/DK1522539T3/da active
- 2002-07-25 PL PL02366995A patent/PL366995A1/xx unknown
- 2002-07-25 DK DK02750846T patent/DK1414435T3/da active
- 2002-07-25 WO PCT/DK2002/000513 patent/WO2003011278A1/en active Application Filing
- 2002-07-25 MX MXPA04000849A patent/MXPA04000849A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 DE DE60217932T patent/DE60217932T2/de not_active Revoked
- 2002-07-25 NZ NZ530157A patent/NZ530157A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 RS YU8304A patent/RS8304A/sr unknown
- 2002-07-25 AT AT04029282T patent/ATE352546T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02750846A patent/EP1414435B1/en not_active Revoked
- 2002-07-25 CN CNB028150317A patent/CN1311819C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 BR BR0206164-3A patent/BR0206164A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 IL IL15932602A patent/IL159326A0/xx unknown
- 2002-07-25 UA UA20031212659A patent/UA79930C2/uk unknown
- 2002-07-25 AU AU2002355624A patent/AU2002355624B2/en not_active Ceased
- 2002-07-25 PT PT02750846T patent/PT1414435E/pt unknown
- 2002-07-25 JP JP2003516508A patent/JP2005525993A/ja active Pending
- 2002-07-25 DE DE60202615T patent/DE60202615T2/de not_active Revoked
- 2002-07-25 HU HU0401946A patent/HUP0401946A2/hu unknown
- 2002-07-25 SI SI200230091T patent/SI1414435T1/xx unknown
- 2002-07-25 KR KR10-2004-7001140A patent/KR20040028947A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 EA EA200400243A patent/EA006213B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP04029282A patent/EP1522539B1/en not_active Revoked
- 2002-07-25 ES ES04029282T patent/ES2280892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CN2004100941660A patent/CN1660074A/zh active Pending
- 2002-07-26 PE PE2002000675A patent/PE20030304A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-28 EG EG2002070849A patent/EG24206A/xx active
- 2002-07-30 UY UY27404A patent/UY27404A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 MY MYPI20022871A patent/MY126238A/en unknown
-
2003
- 2003-03-31 US US10/403,453 patent/US6916941B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 IL IL159326A patent/IL159326A/en unknown
- 2003-12-15 IS IS7077A patent/IS7077A/is unknown
- 2003-12-23 HR HR20031073A patent/HRP20031073A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-27 TN TNP2004000021A patent/TNSN04021A1/en unknown
- 2004-01-28 NO NO20040380A patent/NO328346B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-04 MA MA27512A patent/MA27349A1/fr unknown
- 2004-02-09 BG BG108571A patent/BG108571A/xx unknown
- 2004-02-25 CO CO04016758A patent/CO5560540A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 US US11/053,641 patent/US7420069B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-04 HK HK05102804A patent/HK1070000A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-23 CY CY20071100411T patent/CY1106413T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-22 US US12/196,812 patent/US20080305164A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-22 HR HR20080410A patent/HRPK20080410B3/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-16 JP JP2010059368A patent/JP4971477B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-05-30 JP JP2011120483A patent/JP5192568B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-07-26 JP JP2012166170A patent/JP5719811B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328346B1 (no) | Krystallinske partikler av escitalopram-oksalat, fremgangsmate for fremstilling av slike og enhetsdoseringsform omfattende det samme. | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| AU2001100198A4 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| NZ549100A (en) | Crystalline composition containing escitalopram oxalate | |
| US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US7420068B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
| Filing an opposition |
Opponent name: BRYN AARFLOT AS, POSTBOKS 449 SENTRUM, OSLO, 0104 Effective date: 20101022 |
||
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |