CN105622535A

CN105622535A - 一种lcz696的制备方法及制得的高纯度lcz696

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Publication number: CN105622535A
Application number: CN201510998089.XA
Authority: CN
Inventors: 张倩倩; 陈其鑫; 冯立春; 贺耘
Original assignee: Liangjiang Medicine Co Ltd
Current assignee: Liangjiang Medicine Co Ltd
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2015-12-28
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2035-12-28
Also published as: CN105622535B

Abstract

本发明提供一种LCZ696的制备方法及制得的高纯度LCZ696。将沙库比曲和缬沙坦均加入低级酮-低级醇混合溶剂中，得到溶液A；其中，低级酮-低级醇混合溶剂中，低级酮与低级醇的体积比为4-30:1；将氢氧化钠水溶液滴加到溶液A中，然后搅拌析晶；将所得产物直接过滤，得到LCZ696。本发明直接过滤即可得到纯度99.9％以上的LCZ696，且最大单杂(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09％。

Description

一种LCZ696的制备方法及制得的高纯度LCZ696

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更具体地，涉及心衰药物LCZ696的制备方法。所得LCZ696容易从反应体系中分离，仅直接过滤即可得到纯度99.9％以上的LCZ696，最大单杂(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09％。

背景技术

LCZ696(商品名：Entresto)是由诺华(Novartis)公司开发的一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。该药于2015年7月获得FDA批准。业界认为，LCZ696的杰出表现，使该药成为过去10年中，心脏病学领域取得的最重要的进展之一。同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。

LCZ696是由Sacubitril(沙库比曲)和Valsartan(缬沙坦)与氢氧化钠反应得到的一种双重抑制剂。具体操作为：Sacubitril(沙库比曲)和Valsartan(缬沙坦)溶于适当溶剂中，与氢氧化钠溶液混合，进行反应生成LCZ696。现有技术的LCZ696制备工艺的后处理工序比较繁琐，通常需要重新溶解-沉淀干燥的后处理步骤，更甚至在一个现有技术实施方式中，后处理时首先蒸馏除去大部分丙酮，加入乙酸异丙酯；继续蒸馏除去大部分溶剂，再加入乙酸异丙酯；再次蒸馏除去大部分溶剂，残余物冷却至23±3℃，搅拌3小时后，氮气环境下过滤得到产品。

发明内容

本发明所解决的技术问题是：克服目前LCZ696的制备工艺需要复杂的后处理工序，所得LCZ696不能直接过滤得到的缺陷，例如在后处理时，反复多次蒸馏，操作繁琐；反应体系为悬浮液，蒸馏时容易冲料；使用了乙酸异丙酯，存在酯交换的风险，引入潜在杂质；过滤时需氮气环境保护等。

本发明简化了LCZ696的制备工艺，发明人采用特定比例的低级酮-低级醇混合液作为溶剂，惊人的发现反应所得LCZ696容易从反应体系中分离，即仅直接过滤即可得到纯度99.9％以上的LCZ696，且最大单杂(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09％。

具体来说，本发明提出了如下技术方案。

第一方面，本发明提供了一种LCZ696的制备方法，该方法包括如下步骤：

第一步骤，将沙库比曲和缬沙坦均加入低级酮-低级醇混合溶剂中，得到溶液A；其中，低级酮-低级醇混合溶剂中，低级酮与低级醇的体积比为4-30:1

第二步骤，将氢氧化钠水溶液滴加到溶液A中，然后搅拌析晶；

第三步骤，将步骤二所得产物直接过滤，得到LCZ696；

其中所述LCZ696是[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。

优选的，其中，第一步骤中，所述沙库比曲和缬沙坦添加量的摩尔比是1:1；按照沙库比曲和缬沙坦重量的总和计，相对每1mL低级酮-低级醇混合溶剂，沙库比曲和缬沙坦的添加量为0.13-0.17g/mL。

优选的，其中，所述低级酮是丙酮或2-丁酮，优选丙酮；所述低级醇是乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇。

优选的，其中，所述低级酮-低级醇混合溶剂是丙酮-乙醇混合溶剂，丙酮-甲醇混合溶剂，丙酮-异丙醇混合溶剂，或2-丁酮-乙醇混合溶剂，优选丙酮-乙醇混合溶剂和丙酮-甲醇混合溶剂。

优选的，其中，所述丙酮-乙醇混合溶剂中丙酮与乙醇的体积比为10-20:1。

优选的，其中，所述丙酮-甲醇混合溶剂中丙酮与甲醇的体积比为20:1。

优选的，其中，第二步骤中，所述氢氧化钠水溶液质量分数为35-45％，氢氧化钠和沙库比曲的摩尔比是2.9-3.0:1。

优选的，其中，第二步骤中，所述氢氧化钠水溶液滴加到所述溶液A中，滴加速度是2-3滴/秒。

优选的，其中，第二步骤中，滴加氢氧化钠水溶液时，反应体系的温度为0-40℃，优选20-30℃。

优选的，其中，第二步骤中，所述析晶温度为0-30℃，优选0-10℃。

优选的，其中，第二步骤中，所述析晶时间为5-20小时，优选10-15小时。

第二方面，本发明提供了一种LCZ696，由上述任一种方法制备得到，所述LCZ696的纯度是99.9％以上。

优选的，其中，所述LCZ696中的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09％。

采用本发明的技术方案至少具有如下有益效果：采用特定比例的低级酮-低级醇混合液作为溶剂，反应所得LCZ696仅直接过滤即可得到纯度99.9％以上的LCZ696，简化了操作步骤，能够节省成本，利于工业化生产。另外，低级酮-低级醇混合液作为溶剂，避免了后处理时乙酸异丙酯蒸馏工序带来的下列潜在杂质的产生。本发明所得LCZ696纯度99.9％以上，为白色松散固体，具有良好的产品性状。

附图说明

图1是实施例3所得LCZ696粉末的X射线粉末衍射图；

图2是实施例3所得LCZ696粉末的红外吸收光谱图；

图3是实施例3所得LCZ696粉末的核磁氢谱图；

图4是实施例3所得LCZ696粉末的DSC曲线；

图5是实施例3所得LCZ696粉末的TGA曲线。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明所做的限制。

LCZ696是由沙库比曲和缬沙坦制得的一种双重抑制剂，CAS:936623-90-4，用于治疗原发性高血压和慢性心力衰竭等疾病。其化学名称为：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，具体化学结构式如下：

本发明简化了LCZ696的制备工艺，采用特定比例的低级酮-低级醇混合液作为溶剂，并选择适当的工艺条件，反应所得LCZ696容易从反应体系中分离，即仅直接过滤即可得到纯度99.9％以上的LCZ696，不需复杂的后处理工序，例如反复加入乙酸异丙酯蒸馏，同时避免了酯交换杂质的产生。

下面详细描述本发明的LCZ696的制备方法。该方法包括如下步骤：

第一步骤，将沙库比曲和缬沙坦加入低级酮-低级醇混合溶剂中，得到溶液A。

本发明所用沙库比曲是一种脑啡肽酶抑制剂，其结构式如下式所示：

其化学名称为：(2R,4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯。本发明沙库比曲可以市购得到，也可以按照已知的方法制备。

本发明所用缬沙坦是一种血管紧张素受体阻断剂，其结构式如下式所示：

其化学名称为：(S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}缬氨酸。本发明缬沙坦可以市购得到，也可以按照已知的方法制备。

该步骤中，沙库比曲和缬沙坦添加量按照摩尔比是1:1的量加入到低级酮-低级醇混合溶剂中。按照沙库比曲和缬沙坦重量的总和计，它们加入低级酮-低级醇混合溶剂(体积)中的量为0.13-0.17g/mL。

本发明所述术语“低级酮”是指C原子6以下的直链的或支链的一元饱和酮，例如包括丙酮，丁酮，2-戊酮，3-戊酮，4-甲基-2-戊酮，甲基异丁酮等。

本发明所述术语“低级醇”是指C原子1-6的直链的或支链的一元饱和醇，例如包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等。

该步骤中，低级酮-低级醇混合溶剂中的低级酮与低级醇的体积比为5-30:1。优选的，低级酮是丙酮或2-丁酮，更优选丙酮；优选的，低级醇是乙醇、甲醇或异丙醇，更优选乙醇。

本发明优选的低级酮-低级醇混合溶剂是丙酮-乙醇混合溶剂，丙酮-甲醇混合溶剂，丙酮-异丙醇混合溶剂，或2-丁酮-乙醇混合溶剂，更优选丙酮-乙醇混合溶剂和丙酮-甲醇混合溶剂。选用丙酮-乙醇混合溶剂时，丙酮与乙醇的体积比优选为10-20:1。选用丙酮-甲醇混合溶剂时，丙酮与甲醇的体积比优选为20:1。

第二步骤，将氢氧化钠水溶液滴加到溶液A中，然后搅拌析晶。氢氧化钠和沙库比曲的摩尔比为2.9-3.0:1，优选3.0:1。

在该步骤中，所述氢氧化钠水溶液质量分数为35-45％，并且采用氢氧化钠水溶液滴加到所述溶液A中的方式，将氢氧化钠水溶液加入到溶液A中，滴加速度是2-3滴/秒。

在该步骤中，滴加氢氧化钠水溶液时，反应体系的温度为0-40℃，优选20-30℃。析晶温度为0-30℃，优选0-10℃。所述析晶时间为5-20小时，优选10-15小时。该步骤对搅拌速度没有特殊要求，常规搅拌即可。优选的搅拌析晶步骤为：搅拌1.5-2.5小时(优选2小时)，反应体系变浑浊，然后继续搅拌8-12小时(优选10小时)，接着降温至0-10℃搅拌1.5-2.5小时(优选2小时)。本发明滴加氢氧化钠溶液的方式，包括反应体系温度范围，滴加速度，氢氧化钠溶液质量分数，均有助于得到容易过滤的LCZ696产品。

第三步骤，将步骤二所得产物直接过滤，得到LCZ696。

这里所述的“直接过滤”是指，步骤二所得产物无需后处理步骤，即在步骤二析出晶体步骤和步骤三过滤步骤之间不采用任何操作步骤，包括但不限于重结晶处理、溶剂蒸馏、乙酸异丙酯酯交换等溶解、结晶、提纯、分离处理步骤。

常规的过滤方法均可应用于该步骤，例如真空过滤，减压过滤，离心过滤等。由于本发明所得LCZ696易于分离，室温布氏漏斗抽滤即可达到分离效果。所得滤饼可以经过洗涤、干燥处理，得到白色松散固体。具体的，用丙酮洗涤所得滤饼，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱干燥得产品LCZ696。HPLC检测本发明LCZ696纯度为99.9％以上，最大单杂至多0.09％。这里所说的“最大单杂”是指含量最高的杂质，LCZ696制备工艺中最大单杂为(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸，具体结构见下式的杂质1。

现有技术得到的LCZ696，纯度为99.6％左右，最大单杂达到0.26％，该杂质为(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。由于该杂质与沙库比曲和缬沙坦极性相类似，均含有羧基，因此难以采用现有常规除杂提纯方法除去，从而增加了生产成本，也影响了所得LCZ696的药用效果。本发明通过改进的生产工艺，降低了最大单杂含量，使得分离方法简单，所得晶体经过直接过滤就可得到纯度为99.9％以上的LCZ696，最大单杂至多0.09％。

本发明的LCZ696可以根据常规方法制成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆和悬浮液。所述药物制剂中含有至少一种常规的药学上可接受的载体，例如制成片剂时含有微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅。

以下以非限制方式更具体地介绍适用于本发明的LCZ696的制备方法。

下面实施例中所用到各试剂来源如表1所示。

表1：实施例中用到的试剂及型号信息表

试剂名称	等级	厂家
			丙酮	分析纯	重庆川东化工有限公司
丁酮	分析纯	重庆川东化工有限公司
			甲醇	分析纯	重庆川东化工有限公司
乙醇	分析纯	重庆川东化工有限公司
			异丙醇	分析纯	重庆川东化工有限公司
沙库比曲	>99％	重庆两江药物研发中心有限公司
			缬沙坦	>99％	华海制药有限公司
氢氧化钠	分析纯	重庆川东化工有限公司

实施例1

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和60mL无水乙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为30-40℃。滴加完后，降温至25-30℃搅拌析晶，约2小时体系变浑浊，继续搅拌15小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重30.5g，计算收率为65.5％。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9％，(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸0.018％，未检验出其它杂质。

所用HPLC型号为安捷伦1260，检测条件：流动相为磷酸盐缓冲液和乙腈，温度35℃，流速:1mL/min，波长：254nm。在下面的实施例和对比例中均采用该HPLC及测试条件进行检测。

实施例2

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和24mL无水乙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为20-25℃。滴加完后，搅拌析晶，约1.5小时体系变浑浊，继续搅拌10小时，降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重38.9g，计算收率为83.5％。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9％，未检验出(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸和其它杂质。

实施例3

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和12mL无水乙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为25-30℃。滴加完后，搅拌析晶，约1.5小时体系变浑浊，继续搅拌10小时，降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重39.6g，计算收率为85.0％。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9％，未检验出(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸和其它杂质。

对本实施例的LCZ696粉末进行了X射线粉末衍射，红外吸收光谱，核磁共振氢谱，DSC-TGA热分析检测。图1所示是本实施例LCZ696粉末采用PhilipsX’pertProMPDX射线宽角衍射仪得到的X射线粉末衍射图，测试条件：Cu靶，Kα线；40kv，40mA，DS＝1/16。图1横坐标为角度2θ角(°)，纵坐标是接收器检测到的计数。根据图1，本实施例的LCZ696的2θ角(°)的平均值表示为：4.5，5.5，5.7，9.8，12.8，15.5，17.0，17.1，17.2，18.3，18.5，19.7，21.4，21.7，23.2，23.3，24.8，25.2，27.4，27.8，28.0，30.1。与理论值比较，可以说明本发明制得了LCZ696。

图2所示是本实施例LCZ696采用美国布鲁克TENSOR27红外光谱仪(FT-IR)KBr压片检测得到的红外吸收光谱图，并将具体数据列于表2。

表2

图3所示是本实施例LCZ696采用BrukerAvance600MHz核磁共振仪检测得到的核磁氢谱。测试条件为内标：TMS，溶剂：DMSO。具体数据为：

¹HNMR(600MHz,dmso)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.56–7.50(m,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝25.7Hz,4H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),4.88(d,J＝17.1Hz,1H),4.62(d,J＝15.1Hz,1H),4.56(s,1H),4.45(d,J＝19.8Hz,1H),4.00(s,2H),3.92(s,1H),3.71(d,J＝10.4Hz,1H),2.73(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.65(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.53(t,J＝27.8Hz,2H),2.41(t,J＝15.4Hz,1H),2.24(s,2H),2.15(s,2H),2.06(s,1H),1.89(s,1H),1.76(s,1H),1.57(s,2H),1.40(s,1H),1.32(d,J＝3.9Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(d,J＝7.1Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(s,2H),0.77–0.74(m,1H),0.73(s,1H),0.66(d,J＝6.6Hz,2H)。

图4所示是本实施例LCZ696采用德国耐驰公司DSC200F3差热量示分析仪UniversalV4.1DTA热分析仪Q200检测得到的DSC曲线。测试条件为：氮气下升温速度：10℃/min。从图4可以看出，熔融起始温度和最高峰温度分别为139℃和145℃。

图5所示是本实施例LCZ696采用德国耐驰公司DSC200F3差热量示分析仪UniversalV4.1DTA热分析仪Q600检测得到的TG曲线。测试条件为：氮气下升温速度：10℃/min。从图5可以看出，当加热时，水合的水分两步释放。

实施例4

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和8mL无水乙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为25-30℃。滴加完后，搅拌析晶，约1小时体系变浑浊，继续搅拌12小时，接着搅拌2小时，过滤，经20分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重39.8g，计算收率为85.5％。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9％，(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸为0.061％，未检验出其它杂质。

实施例5

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和12mL甲醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为0-20℃。滴加完后，搅拌析晶，约2小时体系变浑浊，继续搅拌10小时，降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重36.8g，计算收率为79.0％。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9％，未检验出(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸和其它杂质。

实施例6

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和12mL异丙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为25-30℃。滴加完后，搅拌析晶，约1.5小时体系变浑浊，继续搅拌10小时，降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重40.0g，计算收率为86.0％。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9％，(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸为0.037％，未检验出其它杂质。

实施例7

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL2-丁酮和12mL无水乙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为25-30℃。滴加完后，搅拌析晶，约1小时体系变浑浊，继续搅拌10小时，降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，经20分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重39.5g，计算收率为84.8％。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为99.9％，(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸为0.090％，未检验出其它杂质。

对比例1

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及600mL丙酮，搅拌溶清。将氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于16.8mL水中得到)10分钟内加入到上述液体中。加入0.4g晶种的乙酸异丙酯浊液，体系变浑浊。开始减压蒸馏(温度35±5℃，压力200-350mbar)至体系约为300mL，然后加入300mL乙酸异丙酯，继续减压蒸馏(温度35±5℃，压力100-250mbar)至体系约为300mL。再加入300mL乙酸异丙酯，继续减压蒸馏(温度35±5℃，压力100-250mbar)至体系约为300mL。将剩余浊液冷却至23±3℃，并继续搅拌3小时，过滤。发现过滤难以进行，然后采用乙酸异丙酯洗涤，将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色结块状固体，称重39.8g，计算收率85.4％。用研钵研磨成粉末状，经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为99.6％，(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸为0.26％，其它杂质0.098％。

对比例2

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦和240mL丙酮，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为25-30℃。滴加完后，搅拌析晶，约10分钟体系变浑浊，继续搅拌10小时，降温至0-10℃搅拌2小时，过滤。发现过滤难以进行，滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色结块状固体，称重39.3g，计算收率84.4％。用研钵研磨成粉末状，经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为99.7％，(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸为0.21％，其它杂质0.09％。

对比例3

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和120mL无水乙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为25-30℃。滴加完后，搅拌析晶，体系一直为澄清，降温至0-10℃搅拌2小时仍无产品析出，失败。

对比例4

在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和6mL无水乙醇，搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液(由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到)，滴加速度为2-3滴/秒，反应体系温度为25-30℃。滴加完后，搅拌析晶，约0.5小时体系变浑浊，继续搅拌10小时，降温至0-10℃搅拌2小时，过滤。发现过滤较难进行，滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中，鼓风烘箱50-60℃干燥。所得LCZ696为白色结块状固体，称重37.9g，计算收率81.4％。用研钵研磨成粉末状，经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为99.8％，(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸为0.18％，其它杂质0.02％。

对上述实施例和对比例的抽滤状况，产品性状，产品纯度等指标列于表3。

表3

根据表3可以看出，本发明将低级酮-低级醇混合液作为溶剂，使得所得LCZ696容易被抽滤从反应体系中分离，直接过滤即可得到纯度99.9％以上的LCZ696，且最大单杂(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09％。从实施例2,3和5看出，选择丙酮-乙醇混合溶剂中丙酮与乙醇的体积比为10-20:1和丙酮-甲醇混合溶剂中丙酮与甲醇的体积比为20:1的溶剂体系，没有检出(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。从对比例3看，当减小低级酮-低级醇混合液中低级酮含量比例到本发明范围之外，没有制备得到LCZ696。从对比例4看，当增加低级酮-低级醇混合液中低级酮含量比例到本发明范围之外，所得LCZ696结块严重，且最大单杂(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸达到0.18％。

Claims

1.一种LCZ696的制备方法，该方法包括如下步骤：

第一步骤，将沙库比曲和缬沙坦均加入低级酮-低级醇混合溶剂中，得到溶液A；其中，低级酮-低级醇混合溶剂中，低级酮与低级醇的体积比为4-30:1；

第二步骤，将氢氧化钠水溶液滴加到溶液A中，然后搅拌析晶；以及

第三步骤，将步骤二所得产物直接过滤，得到LCZ696；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步骤中，所述沙库比曲和缬沙坦添加量的摩尔比是1:1；按照沙库比曲和缬沙坦重量的总和计，相对每1mL低级酮-低级醇混合溶剂，沙库比曲和缬沙坦的添加量为0.13-0.17g/mL。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述低级酮是丙酮或2-丁酮，优选丙酮；所述低级醇是乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述低级酮-低级醇混合溶剂是丙酮-乙醇混合溶剂，丙酮-甲醇混合溶剂，丙酮-异丙醇混合溶剂，或2-丁酮-乙醇混合溶剂，优选丙酮-乙醇混合溶剂和丙酮-甲醇混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮-乙醇混合溶剂中丙酮与乙醇的体积比为10-20:1。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮-甲醇混合溶剂中丙酮与甲醇的体积比为20:1。

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，第二步骤中，所述氢氧化钠水溶液质量分数为35-45％。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，第二步骤中，所述氢氧化钠水溶液滴加到所述溶液A中，滴加速度是2-3滴/秒。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，第二步骤中，滴加氢氧化钠水溶液时，反应体系的温度为0-40℃，优选20-30℃。

10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，第二步骤中，所述析晶温度为0-30℃，优选0-10℃。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，第二步骤中，所述析晶时间为5-20小时，优选10-15小时。

12.一种由权利要求1-11任一项权利要求制备的LCZ696，所述LCZ696的纯度是99.9％以上。

13.根据权利要求12所述的LCZ696，其特征在于，所述LCZ696中的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09％。