CN105168205A - 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法。首先制备缬沙坦(Valsartan)、AHU-377或AHU-377钙盐，接着将两者混合搅拌以制备LCZ696。本发明制备的LCZ696质量好，纯度高，制备工艺简单，能耗低，成本低廉，适合大批量生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法。
背景技术
LCZ696是由诺华公司开发出的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，该药结合了缬沙坦和AHU-377等两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而AHU-377可阻断威胁降低血压的2中多肽。现有技术中生产LCZ696采用的是晶种法，晶种法的生产条件比较苛刻，合成工艺也较为复杂，成品率低。
发明内容
本发明提出了一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，以解决现有技术中LCZ696制备所存在的工艺复杂、条件苛刻和成品率低的问题，具有工艺简单和操作容易的优点。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，首先制备缬沙坦(Valsartan)、AHU-377或AHU-377钙盐，接着将两者混合搅拌以制备LCZ696，缬沙坦(Valsartan)的制备路线为：
AHU-377的制备路线为：
优选的，缬沙坦(Valsartan)的具体制备步骤如下：
步骤1)、5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的制备
叠氮化钠(NaN3)与2-氰基-4'-甲基-联苯(V-1)的摩尔比为1.2～1.4:1，反应温度为加热至回流，反应时间为1～36h，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化三乙基苄基铵、溴化四丁基铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种；
步骤2)、1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)的制备
三苯基氯甲烷与5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的摩尔比为0.8～1.2:1，反应温度为40～60℃，反应时间为1～10h，反应体系中添加有丙酮和浓度为6～10％的NaOH溶液；
步骤3)、1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)的制备
1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)、N-溴-丁二酰亚胺(NBS)和偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为4～5:4～5:1，反应温度为加热至回流，反应时间为1～10h，反应体系中添加有四氯化碳；
步骤4)、L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)的制备
苄醇、L-缬氨酸(V-5)和二氯亚砜的摩尔比为1.5～3:1:0.2～0.5，反应温度为40～80℃，反应时间为25～36h；
步骤5)、N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)的制备
1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)和L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)的摩尔比为1:1.3～1.6，反应温度为40～80℃，反应时间为18～26h，反应体系中添加的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚，反应体系中添加的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾；
步骤6)、N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)的制备
N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(二溴海因)和正戊醛的摩尔比为1:0.5～1.6:1～5，反应体系添加的有机溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、石油醚或四氢呋喃；
步骤7)、缬沙坦(Valsartan)的制备
N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)水解所采用的酸性水溶液为25～37wt％的盐酸，10～20wt％的硫酸水溶液或20～50wt％的磷酸水溶液，水解反应温度为60～80℃，反应时间为18～24h；水解后脱除保护基所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。
优选的，步骤7)中还包括5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的精制步骤，步骤为：在反应瓶中加入缬沙坦粗品、乙酸乙酯和正己烷，三者之间的质量比为1：1.5～4：2～4，加热回流至澄清，缓慢搅拌下，自然降温至-5～0℃，析晶1～5h，抽滤，将所得固体减压干燥，得缬沙坦精品。
优选的，AHU-377的具体制备步骤如下：
步骤1)、4-氯甲基联苯(A-2)的制备
联苯(A-1)与多聚甲醛的摩尔比为1:1.6～4，反应在通入HCl气体条件进行，反应温度为70～80℃，反应时间为5～25h，反应体系中添加的酸为醋酸、硫酸或磷酸；
步骤2)、2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-4)的制备
4-氯甲基联苯(A-2)与N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2，制备化合物A-3所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，制备化合物A-3所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液，制备化合物A-3的反应温度为-5～10℃，反应时间为1～10h；制备化合物A-4的反应温度为-5～10℃，反应时间为1～10h；
步骤3)、2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-5)的制备
反应体系所采用的酰基化试剂为乙酰氯、醋酐或乙酸，2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-4)与酰基化试剂的摩尔比为1：1.1～1.6，反应温度为加热至回流，反应时间为2～8h；
步骤4)、2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-6)的制备
反应体系所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液，碱溶液的浓度为1～10％；
步骤5)、(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐(A-7)的制备
2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-6)与S-1-苯乙基胺的摩尔比为1:1～4，反应体系所添加的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙酮或乙酸乙酯，反应温度为20～50℃，反应时间为1～5h；
步骤6)、(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)的制备
反应体系所添加的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸，反应温度为40～60℃，反应时间为1～5h；
步骤7)、(D)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-9)的制备
乙醇与(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)的质量比为1～5：1，二氯亚砜与(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)的摩尔比为1～2：1，反应温度为40～60℃，反应时间为25～36h；
步骤8)、(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-10)的制备
反应体系中添加有四氢呋喃(THF)和三乙胺，(D)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-9)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和四氢呋喃(THF)的摩尔比为1：2：2～4；
步骤9)、(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-11)的制备
(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-10)与氢氧化锂(LiOH)的摩尔比为1:1～3，反应体系所采用的溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，反应温度为加热至回流，反应时间为5～20h；
步骤10)、(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醇(A-12)的制备
(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-11)、NaBH4和I2的摩尔比为1～3：1～3：1，反应温度为-5～5℃，反应时间为1～10h；
步骤11)、(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醛(A-13)的制备
2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、溴化钠和(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醇(A-12)的摩尔比为1～2：1～2：10～30，反应温度为0～10℃，反应时间为1～5h；
步骤12)、(E)-(R)-5-联苯4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(A-14)的制备
(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醛(A-13)和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的摩尔比为1:1～1.5，反应温度为加热至回流，反应时间为5～15h，反应体系所采用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯；
步骤13)、(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(A-15)的制备
(E)-(R)-5-联苯4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(A-14)和氢氧化锂的摩尔比为1：1～3，反应温度为加热至回流，反应时间为10～20h；
步骤14)、(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(A-16)的制备
反应体系中添加的手性配体为手性膦或手性二茂铁、Mandyphos配体、Walphos配体、Josiphos配体或Solphos配体，反应体系中添加的过渡金属催化剂为[RuI2(对-伞花烃)]2或Rh(nbd)2BF4，(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(A-15)、手性配体和过渡金属催化剂的摩尔比为5000～15000：0.5～1.5:1～3，反应置于氢气氛围下进行，反应温度为30～50℃，反应时间为2～10h；
步骤15)、(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(A-17)的制备
(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(A-16)和二氯亚砜的摩尔比为100～200:1，反应体系所采用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷，反应温度为50～70℃，反应时间为10～40h；
步骤16)、4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)的制备
(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(A-17)、丁二酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1～5:1～3，反应体系所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、四氢四氢呋喃(THF)、苯、二甲苯或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)。
优选的，步骤5)中还包括(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐(A-7)的精制步骤，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中，加入300mL乙醇，加热回流，自然冷却至35℃，真空过滤，在50～60℃下干燥10h即可。
优选的，AHU-377钙盐制备的反应式为：
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)、氢氧化钠和无水氯化钙的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5，反应温度为室温，反应时间为12～36h。
优选的，通过AHU-377和缬沙坦(Valsartan)制备LCZ696的方法为：
在反应瓶中，加入摩尔比为1:1的4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)和缬沙坦以及丙酮，室温搅拌；然后将NaOH水溶液缓慢加至上述溶液中，20～25℃搅拌1～5h；在20～30℃减压浓缩至容积为130～160mL；然后，将130～160mL乙酸异丙基酯加入到混合溶液中，将混合液再次于20～30℃减压浓缩至容积为130～160mL，重复两次；将悬浮液于20～25℃搅拌1～5h；氮气环境下过滤，滤饼用乙酸异丙基酯洗涤三次，室温减压干燥。
优选的，通过AHU-377钙盐和缬沙坦(Valsartan)制备LCZ696的方法为：
在反应器中加入AHU377钙盐和乙酸异丙基酯，室温下搅拌，加入HC1继续搅拌，得到澄清的两相溶液；分离有机层，并用水洗涤；合并有机层，将有机层减压浓缩，得AHU377游离酸乙酸异丙基酯溶液；向含AHU377游离酸乙酸异丙基酯溶液的反应器中加入缬沙坦和丙酮；将反应混合物于室温下搅拌，得到澄清的溶液；然后室温下加入NaOH水溶液，同时保持内部温度在20～25℃下搅拌1～5h；在20～30℃减压浓缩至容积为10～15L；然后，将10～15L乙酸异丙基酯加入到混合溶液中，将混合液再次于20～30℃减压浓缩至容积为10～15L，重复三次；将悬浮液于20～25℃搅拌1～5h；氮气环境下过滤，滤饼用乙酸异丙基酯洗涤三次，室温减压干燥。
本发明的有益效果表现在：本发明制备的LCZ696质量好，纯度高，制备工艺简单，能耗低，成本低廉，适合大批量生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，首先制备缬沙坦(Valsartan)、AHU-377或AHU-377钙盐，接着将两者混合搅拌以制备LCZ696。
请参阅制备路线，缬沙坦(Valsartan)的制备步骤如下：
步骤1)、5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的制备和精制
在反应瓶中，加入19.3g的2-氰基-4'-甲基-联苯(V-1，100mmol)和17.9g的三乙胺盐酸盐(130mmol)和60mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在氮气保护下，搅拌，加入10.1g的叠氮化钠(130mmol)，加热回流反应24h后，降温至80℃，缓慢加入100mL水，搅拌冷却至室温，调节pH值至2～3。接着冷却至0～10℃，过滤，滤饼水洗至中性，真空干燥，所得固体用甲苯重结晶，得类白色固体化合物V-2(21.1g，88.5％，mp：146～149℃)。
步骤2)、1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)的制备
在反应瓶中，加入23.7g的5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)(100mmol)、200mL丙酮和4.1g浓度为7％的NaOH，室温搅拌1h，然后缓慢分批加入三苯基氯甲烷(27.9g，100mmol)，控温50℃反应4h。冷却至0～10℃，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得化合物V-3(44.4g，95％，mp：166～168℃)。
步骤3)、1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)的制备
在反应瓶中，加入62.0g的1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)(130mmol)、24.0g的N-溴-丁二酰亚胺(NBS，135mmol)、4.0g的偶氮二异丁腈(AIBN，24mmol)和600mL的四氯化碳，加热回流反应4h，冷却至0～10℃，过滤干燥得化合物V-4(67.3g，93％，mp：136～139℃)。
步骤4)、L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)的制备
在反应瓶中，加入11.7g的L-缬氨酸(V-5，100mmol)和30.4g的苄醇(200mmol)，冷却至0～5℃，保温搅拌1h，缓慢滴加40m1的二氯亚砜，滴毕，升温至60℃，反应30h，减压蒸除溶剂，然后在所得固体中加入150mL乙酸乙酯(或者四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷)，回流2h，冷却至室温，过滤干燥得化合物V-6(13.7g，70.5％)。
步骤5)、N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)的制备
在反应瓶中，加入55.7g的1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)(100mmol)、34.1g的L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)(140mmol)和200m1的乙酸乙酯，搅拌均匀，加入150m1的碳酸钾水溶液(碳酸钾含55.2g，400mmol)；升温至60℃反应24h，然后分液，有机相依次用水、饱和食盐水各洗三次，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状化合物V-7(55.5g，81.2％)。
步骤6)、N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)的制备
在反应瓶中，加入17.2g的正戊醛(200mmol)、28.6g的1,3-二溴-5,5-二甲基海因(二溴海因，100mmol)、0.2g的偶氮二异丁腈(AIBN)和60m1的三氯甲烷，搅拌加热回流反应3h后，冷却至0℃以下，缓慢滴加100mL的含68.3g的N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)(100mmol)的三氯甲烷溶液和10g的吡啶。然后，缓慢加热至室温并继续搅拌2h，反应毕，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，除去有机溶剂，得化合物V-8(66.5g，产率86.5％)。
步骤7)、缬沙坦(Valsartan)的制备和精制
在反应瓶中，加入76.9g的N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)(100mmol)和200m1的丙酮，再加入320m1的37％浓盐酸，升温至60～80℃，反应20h，然后降温至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠溶液，调节pH值到8～9，有白色固体析出；过滤后蒸除丙酮，水相用乙酸乙酯提取三次，水相调节pH值至2～3，并用乙酸乙酯提取三次，合并有机相，蒸除有机溶剂得37.4g缬沙坦粗品，产率85.8％。
在反应瓶中，加入110g缬沙坦粗品、165g乙酸乙酯和220g正己烷，加热回流至澄清，缓慢搅拌下，自然降温至-5～0℃，析晶3h，抽滤，将所得固体于60℃下减压干燥，得缬沙坦精品101.8g(收率92.5％，HPLC纯度大于或等于99.6％，光学纯度大于或等于99.8％)。
质谱分析如下：
Mp：116-118℃
[α]20D＝(-)67.2
ESI-MS：434.32
HPLC：99.6％
1H-NMR(DMSO-d6)δ︰0.68-0.96(m,9H)，1.10-1.22(m,1H)，1.27-1.60(m,3H)，1.99-2.12(m，1H)，2.19-2.51(m，2H)，4.07-4.62(m，3H)，6.95-7.21(m，4H)，7.49-7.72(m,4H)，12.70(br，1H)，16.30(br，1H)。
请参阅制备路线，AHU-377的制备步骤如下：
步骤8)、4-氯甲基联苯(A-2)的制备
在反应瓶中，加入15.4g的联苯(A-1，100mmol)、6.0g的多聚甲醛(200mmol)和50g的醋酸，将导气管通入四口瓶底部，打开HCl气体发生装置，缓慢通入HC1气体，控温70～80℃，反应18h。冷却，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液和水洗至中性，蒸馏除乙酸乙酯，得白色固体，乙醇重结晶，得16.2g白色粉末化合物A-2(80.2％，m.p:71～73℃)。
步骤9)、2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-4)的制备
在反应瓶中，加入20.2g的4-氯甲基联苯(A-2)(100mmo1)、29.4g的N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯(110mmol)和140mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控温在-5～10℃下，缓慢滴入20％KOH溶液(含KOH11.2g(199.6mmo1))，保温5h。不需分离中间产物A-3，然后直接在反应液中，滴入10％盐酸300mL，-5～10℃保温5h，静置，分去水层，将有机溶剂浓缩至干，得28.8g化合物A-4(94.5％)。
步骤10)、2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-5)的制备
在反应瓶中，加入30.5g的2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-4)(100mmo1)、60mL的乙酸和10.2g的乙酰氯(130mmo1)，室温滴加13.1g的三乙胺(130mmol)，滴毕，加热回流6h，减压浓缩乙酸至干，加入400mL水，搅拌2h，过滤干燥，得29.15g化合物A-5(93.6％)。
步骤11)、2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-6)的制备
在反应瓶中，加入31.14g的2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-5)(100mmol)，100mL的水和5g的NaOH(120mmo1)，回流反应5h，反应毕冷却至室温，加入酸调节pH值至5～6，析出大量固体，过滤干燥，得27.65g化合物A-6(97.6％)。
步骤12)、(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐(A-7)的制备和精制
在反应瓶中，加入28.5g的2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-6)(100mmol)、600m1的乙醇和100mL的水，搅拌加热溶解后，加入24.2g(200mmol)的S-1-苯乙基胺，自然冷却至35℃，保温2h，将其真空过滤，得到(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中，加入300mL乙醇，加热回流，自然冷却至35℃，真空过滤，在50～60℃下干燥10h，得到17.46g化合物A-7(42.8％)。
步骤13)、(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)的制备
在反应瓶中，加入150m1的乙醇和10g的(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐(A-7)，升温至50℃，滴入浓度为37％的盐酸50m1，搅拌反应2h，冷却至15～20℃，过滤干燥，得到6.52g化合物A-8(94％)。
步骤14)、(D)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-9)的制备
在反应瓶中，加入28.3g的(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)(100mmol)和85g的乙醇，搅拌均匀，冷却到-5～0℃，缓慢滴加30mL的二氯亚砜，滴毕，升温至60℃，反应30h，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入300mL乙酸乙酯，回流3h，自然冷却至室温，搅拌1h后，抽滤干燥，得21.7化合物A-9(70.6％)。
步骤15)、(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-10)的制备
在反应瓶中，加入30.8g的(D)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-9)(100mmol)、250mL的四氢呋喃(THF)和25.3g的三乙胺(250mmol)，冷却到-5～0℃，通氮气，缓慢滴加29.2g的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(130mmol)的四氢呋喃溶液150mL，滴完后搅拌0.5h，升至室温，反应14h之后，升温至50℃搅拌4h。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入600mL乙醚，静置分层，用乙醚萃取三次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗至中性，除去有机溶剂，干燥，得36.6g化合物A-10(98.6％)。
步骤16)、(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-11)的制备
在反应瓶中，加入37.2g的(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-10)(100mmol)，110mL的乙醇和0.31g的氢氧化锂(130mmol)，回流16h，冷却至室温，减压蒸出约60mL溶剂，然后加入150mL的水，搅拌30min，过滤得29.6g化合物A-11(86.8％)。
步骤17)、(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醇(A-12)的制备
在反应瓶中，加入17.2g的(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-11)(50mmol)和50mL的二氧六环的混合液，室温下分批加入2.27g的NaBH4(60mmol)，搅拌30min，直到氢气放出停止。在-5～5℃下，缓慢滴加6.35g的I2(25mmol)和50mL二氧六环混合液，保温继续搅拌4h，反应毕，升至室温，加入100ml稀盐酸于反应混合物中。用乙醚提取四次，合并有机层，且分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得15.36g化合物A-12(93.9％)。
步骤18)、(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醛(A-13)的制备
在反应瓶中，加入60mL的丙酮，冷却至-5℃，加入0.79g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，5mmol)、0.52g的溴化钠(5mmol)和32.7g的(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醇(A-12)(100mmol)，在0～10℃搅拌3h。保温缓慢滴加150g的10％次氯酸钠溶液，滴毕，反应5h。减压蒸出溶剂约70mL，剩余物用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出滤液，用二氯甲烷-甲苯重结晶，得25.6g化合物A-13(78.7％)。
步骤19)、(E)-(R)-5-联苯4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(A-14)的制备
在反应瓶中，加入180mL的苯、32.5g的(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醛(A-13)(100mmol)和43.6g的乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(120mmol)，加热回流10h，冷却至室温，过滤，得36.5g化合物A-14(88.4％)。
步骤20)、(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(A-15)的制备
在反应瓶中，加入110ml的乙醇、41.3g的(E)-(R)-5-联苯4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(A-14)(100mmol)和0.31g的氢氧化锂(130mmol)，回流16h，冷却至室温，减压蒸出约60ml溶剂，然后加入150ml的水，搅拌30min，过滤，得到33.2g化合物A-15(86.5％)。
步骤21)、(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(A-16)的制备
在高压反应釜中，加入200g的(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(A-15)(524.3mmol)和900mL的乙醇，在40℃下，加入0.052g的二碘代(对一伞花烃)钉(II)二聚物(0.0524mmol)和0.116g的(aR,aR)-2,2’-双(a-N,N-二甲基氨基苯基甲基-(S,S)-1,1’-双[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂铁(＝MandyphosSL-M004-1)(0.110mmol)，体系氮气置换5次后，施加20bar的氢气压。将该混合物在40℃下搅拌6h。然后，用氮气对容器进行净化，通过蒸馏除去约700mL乙醇，加入600mL乙酸异丙酯，又通过蒸馏除去约600mL溶剂，加入600mL乙酸异丙酯，又通过蒸馏除去约600mL溶剂，加入300mL乙酸异丙酯，并加热至回流，反应毕，加入1200mL庚烷，将混合物冷却至室温，过滤，滤饼用360mL庚烷-乙酸异丙酯的混合物(体积比2：1)洗涤。将该固体在50℃下在1～50mbar的真空下干燥过夜，得到白色/米白色固体(HPLC分析：A-16：A-16a＝99：1)。
步骤22)、(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(A-17)的制备
在反应瓶中，加入38.7g的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(A-16)(100mmol)和90ml的乙醇，搅拌，冷却到0～5℃左右，缓慢滴加40mL二氯亚砜，滴毕，升温至50～70℃，反应30h，反应毕，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入300mL乙酸乙酯，回流2h，冷却至室温，过滤，得24.4g化合物A-17(70.2％)。
步骤23)、4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)的制备
在反应瓶中，加入34.75g的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(A-17)(100mmo1)、150mL的甲苯、14g的丁二酸酐(140mmol)，室温缓慢滴加11.2g的三乙胺(110mmol)，滴毕，加热回流6h，减压浓缩甲苯至干，加入200mL水，室温继续搅拌2h，过滤，得35.6g化合物AHU-377(86.6％)。
质谱分析如下：
1H-NMR(CDCl3)：δ7.49(d,2H)，7.47(d,2H)，7.37(m,2H)，7.29(m，1H)，7.20(d，2H)，5.71(d，1H)，4.20(brs，1H)，4.10(q，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.48(brs，1H)，2.42-2.34(m，2H)，1.90(m，1H)，1.53-1.43(m，1H)，1.19(t，3H)，1.10(d，3H)。
FAB-MS(m/z)：412[M+H]+。
步骤24)、AHU-377钙盐的制备
在反应瓶中，加入41.1g的4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)(100mmol)和500mL的蒸馏水，搅拌，室温滴入110mL的1N氢氧化钠溶液，搅拌1h，然后，在25～30℃滴入111g无水氯化钙(100mmo1)的100mL蒸馏水溶液，室温搅拌过夜，过滤，蒸馏水洗四次，抽干，50℃减压干燥30h，得AHU-377钙盐75g(87.20％)。
步骤25)、通过AHU-377制备LCZ696
在反应瓶中，加入9.44g的4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)(大于或等于95％的纯度，22.96mmol)、10.00g的缬沙坦(22.96mmol)和300mL的丙酮，室温搅拌30min。然后，将25％的NaOH(68.90mmol)的水溶液缓慢加至上述溶液中，20～25℃搅拌2h。在20～30℃减压浓缩至容积约为150mL。然后，将150mL乙酸异丙基酯加入到混合溶液中，将混合液再次于20～30℃减压浓缩至容积约为150mL。并且将该操作过程(将150mL的乙酸异丙基酯加至该批并浓缩)再重复两次。将悬浮液于20～25℃搅拌1h。氮气环境下过滤，滤饼用乙酸异丙基酯洗涤三次，室温减压干燥，得到复合物[(缬沙坦+AHU-377)Na3·2.5H2O]。
步骤26)、通过AHU-377钙盐制备LCZ696
在反应器中，加入1.00kg(1.66mol)的AHU377钙盐和10L的乙酸异丙基酯。将该悬浮液于25℃搅拌，加入2.3L的2NHC1。将混合物于25℃搅拌30分钟，得到澄清的两相溶液。分离有机层，并用水洗涤四次；合并有机层，将有机层在25℃下减压浓缩，得约1.8L的AHU377(1.73kg)游离酸乙酸异丙基酯溶液，为无色溶液。
向含有1.8L的AHU377(1.73kg)游离酸乙酸异丙基酯溶液的反应器中，加入1.00kg(2.78mol)的缬沙坦和20L的丙酮。将反应混合物于25℃搅拌，得到澄清的溶液。然后室温下，加入0.2738kg(6.845mol)的NaOH的0.5L水溶液(将其冷却至15～20℃)，同时保持内部温度在20～25℃下搅拌2h。在20～30℃减压浓缩至容积约为11L。然后，将11L乙酸异丙基酯加入到混合溶液中，将混合液再次于20～30℃减压浓缩至容积约为11L。并且将该操作过程(将11L的乙酸异丙基酯加至该批并浓缩)再重复三次。将悬浮液于20～25℃搅拌1h。氮气环境下过滤，滤饼用乙酸异丙基酯洗涤三次，室温减压干燥，得到复合物[(缬沙坦+AHU-377)Na3·2.5H2O]。
本发明制备的LCZ696[(缬沙坦+AHU-377)Na3·2.5H2O]的结构式如下：
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，首先制备缬沙坦(Valsartan)、AHU-377或AHU-377钙盐，接着将两者混合搅拌以制备LCZ696，其特征在于：
缬沙坦(Valsartan)的制备路线为：
AHU-377的制备路线为：
2.根据权利要求1所述的血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，其特征是缬沙坦(Valsartan)的具体制备步骤如下：
步骤1)、5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的制备
叠氮化钠(NaN3)与2-氰基-4'-甲基-联苯(V-1)的摩尔比为1.2～1.4:1，反应温度为加热至回流，反应时间为1～36h，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化三乙基苄基铵、溴化四丁基铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种；
步骤2)、1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)的制备
三苯基氯甲烷与5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的摩尔比为0.8～1.2:1，反应温度为40～60℃，反应时间为1～10h，反应体系中添加有丙酮和浓度为6～10％的NaOH溶液；
步骤3)、1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)的制备
1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-3)、N-溴-丁二酰亚胺(NBS)和偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比为4～5:4～5:1，反应温度为加热至回流，反应时间为1～10h，反应体系中添加有四氯化碳；
步骤4)、L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)的制备
苄醇、L-缬氨酸(V-5)和二氯亚砜的摩尔比为1.5～3:1:0.2～0.5，反应温度为40～80℃，反应时间为25～36h；
步骤5)、N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)的制备
1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-4)和L-缬氨酸苄酯盐酸(V-6)的摩尔比为1:1.3～1.6，反应温度为40～80℃，反应时间为18～26h，反应体系中添加的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚，反应体系中添加的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾；
步骤6)、N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)的制备
N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-7)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(二溴海因)和正戊醛的摩尔比为1:0.5～1.6:1～5，反应体系添加的有机溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、石油醚或四氢呋喃；
步骤7)、缬沙坦(Valsartan)的制备
N-(1-氧戊基)-N-{[2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1'-二苯基)]-甲基}-L-缬氨酸苄酯(V-8)水解所采用的酸性水溶液为25～37wt％的盐酸，10～20wt％的硫酸水溶液或20～50wt％的磷酸水溶液，水解反应温度为60～80℃，反应时间为18～24h；水解后脱除保护基所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。
3.根据权利要求2所述的血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，其特征在于：步骤7)中还包括5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑(V-2)的精制步骤，步骤为：在反应瓶中加入缬沙坦粗品、乙酸乙酯和正己烷，三者之间的质量比为1：1.5～4：2～4，加热回流至澄清，缓慢搅拌下，自然降温至-5～0℃，析晶1～5h，抽滤，将所得固体减压干燥，得缬沙坦精品。
4.根据权利要求1所述的血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，其特征是AHU-377的具体制备步骤如下：
步骤1)、4-氯甲基联苯(A-2)的制备
联苯(A-1)与多聚甲醛的摩尔比为1:1.6～4，反应在通入HCl气体条件进行，反应温度为70～80℃，反应时间为5～25h，反应体系中添加的酸为醋酸、硫酸或磷酸；
步骤2)、2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-4)的制备
4-氯甲基联苯(A-2)与N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2，制备化合物A-3所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，制备化合物A-3所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液，制备化合物A-3的反应温度为-5～10℃，反应时间为1～10h；制备化合物A-4的反应温度为-5～10℃，反应时间为1～10h；
步骤3)、2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-5)的制备
反应体系所采用的酰基化试剂为乙酰氯、醋酐或乙酸，2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-4)与酰基化试剂的摩尔比为1：1.1～1.6，反应温度为加热至回流，反应时间为2～8h；
步骤4)、2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-6)的制备
反应体系所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液，碱溶液的浓度为1～10％；
步骤5)、(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐(A-7)的制备
2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-6)与S-1-苯乙基胺的摩尔比为1:1～4，反应体系所添加的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙酮或乙酸乙酯，反应温度为20～50℃，反应时间为1～5h；
步骤6)、(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)的制备
反应体系所添加的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸，反应温度为40～60℃，反应时间为1～5h；
步骤7)、(D)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-9)的制备
乙醇与(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)的质量比为1～5：1，二氯亚砜与(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸(A-8)的摩尔比为1～2：1，反应温度为40～60℃，反应时间为25～36h；
步骤8)、(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-10)的制备
反应体系中添加有四氢呋喃(THF)和三乙胺，(D)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(A-9)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和四氢呋喃(THF)的摩尔比为1：2：2～4；
步骤9)、(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-11)的制备
(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸乙酯(A-10)与氢氧化锂(LiOH)的摩尔比为1:1～3，反应体系所采用的溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，反应温度为加热至回流，反应时间为5～20h；
步骤10)、(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醇(A-12)的制备
(D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基)丙酸(A-11)、NaBH4和I2的摩尔比为1～3：1～3：1，反应温度为-5～5℃，反应时间为1～10h；
步骤11)、(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醛(A-13)的制备
2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、溴化钠和(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醇(A-12)的摩尔比为1～2：1～2：10～30，反应温度为0～10℃，反应时间为1～5h；
步骤12)、(E)-(R)-5-联苯4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(A-14)的制备
(E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醛(A-13)和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的摩尔比为1:1～1.5，反应温度为加热至回流，反应时间为5～15h，反应体系所采用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯；
步骤13)、(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(A-15)的制备
(E)-(R)-5-联苯4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(A-14)和氢氧化锂的摩尔比为1：1～3，反应温度为加热至回流，反应时间为10～20h；
步骤14)、(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(A-16)的制备
反应体系中添加的手性配体为手性膦或手性二茂铁、Mandyphos配体、Walphos配体、Josiphos配体或Solphos配体，反应体系中添加的过渡金属催化剂为[RuI2(对-伞花烃)]2或Rh(nbd)2BF4，(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(A-15)、手性配体和过渡金属催化剂的摩尔比为5000～15000：0.5～1.5:1～3，反应置于氢气氛围下进行，反应温度为30～50℃，反应时间为2～10h；
步骤15)、(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(A-17)的制备
(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(A-16)和二氯亚砜的摩尔比为100～200:1，反应体系所采用的溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷，反应温度为50～70℃，反应时间为10～40h；
步骤16)、4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)的制备
(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(A-17)、丁二酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1～5:1～3，反应体系所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、四氢四氢呋喃(THF)、苯、二甲苯或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)。
5.根据权利要求4所述的血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，其特征在于：步骤5)中还包括(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐(A-7)的精制步骤，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中，加入300mL乙醇，加热回流，自然冷却至35℃，真空过滤，在50～60℃下干燥10h即可。
6.根据权利要求1所述的血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，其特征在于：AHU-377钙盐制备的反应式为：
4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)、氢氧化钠和无水氯化钙的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5，反应温度为室温，反应时间为12～36h。
7.根据权利要求1所述的血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，其特征是通过AHU-377和缬沙坦(Valsartan)制备LCZ696的方法为：
在反应瓶中，加入摩尔比为1:1的4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377)和缬沙坦以及丙酮，室温搅拌；然后将NaOH水溶液缓慢加至上述溶液中，20～25℃搅拌1～5h；在20～30℃减压浓缩至容积为130～160mL；然后，将130～160mL乙酸异丙基酯加入到混合溶液中，将混合液再次于20～30℃减压浓缩至容积为130～160mL，重复两次；将悬浮液于20～25℃搅拌1～5h；氮气环境下过滤，滤饼用乙酸异丙基酯洗涤三次，室温减压干燥。
8.根据权利要求1所述的血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，其特征是通过AHU-377钙盐和缬沙坦(Valsartan)制备LCZ696的方法为：
在反应器中加入AHU377钙盐和乙酸异丙基酯，室温下搅拌，加入HC1继续搅拌，得到澄清的两相溶液；分离有机层，并用水洗涤；合并有机层，将有机层减压浓缩，得AHU377游离酸乙酸异丙基酯溶液；向含AHU377游离酸乙酸异丙基酯溶液的反应器中加入缬沙坦和丙酮；将反应混合物于室温下搅拌，得到澄清的溶液；然后室温下加入NaOH水溶液，同时保持内部温度在20～25℃下搅拌1～5h；在20～30℃减压浓缩至容积为10～15L；然后，将10～15L乙酸异丙基酯加入到混合溶液中，将混合液再次于20～30℃减压浓缩至容积为10～15L，重复三次；将悬浮液于20～25℃搅拌1～5h；氮气环境下过滤，滤饼用乙酸异丙基酯洗涤三次，室温减压干燥。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151223 |