CN115974634A - 不对称催化氢化制备沙库巴曲化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了不对称催化氢化制备沙库巴曲化合物的方法，是一条具备工业化的生产路线。本发明通过不对称催化氢化反应合成沙库巴曲化合物的路线为：
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及沙库巴曲的制备方法。
背景技术
沙库巴曲，化学名(2R,4S)-4-(3-羧基-1-氧代丙胺)-5-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甲基戊酸乙酯，其合成路线已有公开分别如下：
Ciba Geigy Corporation公司于1992年1月22日申请的US5217996公开了叔丁氧羰基-D-酪氨酸甲酯32与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应得33，33在三苯膦钯催化下与苯基硼酸发生Suzuki偶联制备得到34，34经水解反应制备得到羧酸35，35与甲氧基甲胺反应生成Weinreb酰胺36，36经氢化锂铝反应制备得到醛37，37与乙氧甲酰基亚乙基三苯膦发生Wittig反应得烯烃30。30经Pd/C催化氢化制备得到31，所得31非对映异构体比例为(2R,4S):(2S,4S)＝80:20，31在盐酸条件下脱Boc保护基制备得到19，19与丁二酸酐酰化并进一步酯化成叔丁酯，用硅胶柱层析分离去除叔丁酯的非对映异构体，最后水解叔丁酯、纯化得到沙库巴曲(Sacubitril)的方法。具体反应方程式为：
期刊文献中国医药工业杂志2017,48(9)页1266中公开了由D-苯丙氨酸经碘代、甲酯化、氨基保护、Negishi偶联、硼氢化锂还原、TEMPO催化氧化、缩合、氢氧化锂水解、钯碳催化氢化还原后、经脱保护、乙酯化和丁二酸酐缩合制备。
该工艺以钯碳作为氢化反应的催化剂，制备得到的非对映异构体比例为(2R,4S):(2S,4S)＝81:19，对映选择性低，达不到工业化的要求。
专利ZL201710294596.4(申请日：2017-04-28，申请人：江苏阿尔法药业有限公司)公开了如下合成路线：
由联苯丙胺醇与4-氯-4-氧代丁酸苄酯经酰胺化反应后，经氧化反应，后与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦进行缩合反应，后经过贵金属催化剂如钯碳等进行氢化反应制备沙库巴曲化合物的工艺。
该工艺中也是用钯碳催化剂氢化反应底物，但并未公开制备得到的非对映异构体比例数值。
上述现有技术中均是使用钯碳作为氢化反应催化剂参与非均相氢化反应，均存在非对映异构体比例比较低，不能达到工业化要求的缺陷。鉴于沙库巴曲化合物有两个手性中心，得到纯的(2R,4S)手性产物是具备一定技术难度的，现有技术中存在的技术问题主要有：1、在制备得到高纯度手性纯度产物上，非对映选择性差、总收率低；2、不能实现工业化生产。为了解决这些技术问题，有必要进一步进行工艺开发，以获得更加具备技术优势的路线。
本发明提供了一种不对称催化氢化反应制备沙库巴曲化合物的合成工艺。该合成工艺收率高、立体选择性好、适合工业化生产。
发明内容
本发明不对称催化氢化制备沙库巴曲的合成工艺的技术方案具体为：式I化合物在手性催化剂的作用下经不对称催化氢化反应制备式II化合物，
不对称催化氢化反应使用的催化剂为Ru(L)(L’)nY，
其中，L为手性配体，手性配体包括了下述结构的配体：
经过试验，本申请比较优选地保护下述结构通式的手性配体，命名为M1，通式结构如下：
或者可以为其对映异构体。其中，R为烷基或烷氧基，R1,R2相同或不同地为烷基、苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、呋喃基。
其中L’是甲基异丙基苯或1,5-环辛二烯。
其中Y是氯离子、碘离子、溴离子、氟离子、三氟乙酸根、四氟硼酸根、四[3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸根]、四苯基硼酸根、六氟锑酸根、六氟磷酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、高氯酸根、过溴酸根、高碘酸根、硝酸根、硫酸氢根或乙酰丙酮酸根。
其中n为1或2。
更优选地，手性配体通式结构M1的具体的结构式为手性配体L4、L8、L9、L10、L14等：
本发明上述的催化剂可以通过使式[RuY2M]n的化合物在合适的溶剂例如二氯甲烷或甲醇中，与所需的配体反应而制备。其中，M为甲基异丙基苯或1,5-环辛二烯。所需的配体为M1化合物。上述的催化剂可以在分离后使用或者原位使用。较优选地为，原位使用。n,Y的定义与上述相同。
本发明上述不对称催化氢化反应的底物式I化合物由式A化合物与丁二酸酐反应制备。
其中，盐可以为盐酸盐等。
本发明式A化合物由式A-1化合物经脱去氨基保护基反应制备。
其中，Pg为氨基保护基如叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
本发明比较优选地实施方式为：式I化合物在原位手性催化剂的作用下经不对称催化氢化反应制备式II化合物，所述原位手性催化剂由过渡金属前体和手性配体经络合反应制备而成，手性催化剂以络合物形式催化氢化反应。
其中，(RuY2M)n较优选地结构式为：
其中，Cymene为甲基异丙基苯。
其中，M1较优选地结构式为：
其中，M1更优选地结构式为：
进一步地，本发明上述不对称催化氢化反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂可以为：醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇；卤代烃类溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷；醚类溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚；酯类溶剂如乙酸乙酯、醋酸异丙酯；酮类溶剂如丙酮；酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；芳烃类溶剂如甲苯等，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，最优选溶剂为：乙醇、甲醇。
进一步地，本发明上述不对称催化氢化反应在外加碱或盐或酸存在的条件下进行，所述外加碱可以为有机碱如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、二环己基胺、三正丁胺、异丙基胺、异丁胺、叔丁胺、(S)-1-苯乙胺、(S)-2-氨基-1-苯乙醇、四甲基乙二胺，较优碱为：三乙胺、iPrNH2、nBu3N或二环己基胺，最优碱为：三乙胺，所述外加碱还可以为无机碱如氢氧化钠等。所述外加盐可以为有机盐或无机盐如氨盐、钠盐、锂盐、醋酸盐、三氟甲基醋酸盐、磷盐等，列举为：NH4Cl、AgBF4、AgCOOCF3、AgOTf、AgPF6、LiBF4、nBu4NI、LiCl、LiI、NaCl、NaBr、NaI、CH3COONa，碳酸钠或碳酸氢钠等。较优选地盐为NaCl，NaBr，NaI，最优选地盐为NaBr，所述外加酸可以为有机酸或无机酸如乙酸、磷酸等。
进一步地，本发明上述不对称催化氢化反应的反应温度可以为20-120℃，较优的反应温度可以为50-100℃，最优的反应温度为80-100℃。
进一步地，本发明上述不对称催化氢化反应的反应时间可以为10-48小时，较优的反应时间为12-24小时，最优的反应时间为16-20小时。
进一步地，本发明上述不对称催化氢化反应的反应压力可以为1.0-6.0MPa，较优选的反应压力为2.0-5.0MPa，最优选的反应压力为4.0-4.5MPa。
进一步地，本发明上述不对称催化氢化反应所述外加碱、盐或酸与底物的摩尔比可以为(0.1-7.5):1，较优选的摩尔比例为(0.1-2.0):1，最优选的摩尔比例为(0.1-0.5):1。
进一步地，本发明更优选地三个实施方式为：
进一步，所述外加碱较优选地为三乙胺、iPrNH2、nBu3N等；所述外加盐较优地为氯化钠、溴化钠、碘化钠等。所述外加酸较优选地为乙酸、磷酸等。
本发明上述通过不对称催化氢化反应合成沙库巴曲化合物的工艺路线是经济且适合工业化生产的高效、绿色工艺路线，属于手性催化剂运用于烯烃双键的邻位无羧基配位导向的烯酯类底物的不对称催化氢化，相对于其它催化剂具有明显的反应效率和立体选择性优势，具备创造性。
附图说明
图1为通过实施例76的制备方法制备得到的产物的氢谱；
图2为通过实施例76的制备方法制备得到的产物的碳谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的不对称催化氢化制备沙库巴曲化合物的方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1-0：
向2L三口烧瓶中加入式A-1化合物(81.9g,1eq.)，乙酸乙酯(655.2g)，冷却至0℃，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(100mL,4N,2.0eq.)，0.5h滴毕，然后室温搅拌6h，TLC原料基本反应完全。浓缩除去溶剂有大量固体析出，加入正庚烷打浆，过滤、干燥得66.4g固体式A化合物，收率96％，纯度97％。
实施例1-1：
1000mL四口瓶加入式A化合物(75g,1eq.)，丁二酸酐(24.9g,1.15eq.)，醋酸异丙酯(586g)，冷却至-8～0℃，滴加三乙胺(27.8g,1.27eq.)，0.5h滴毕，保温搅拌4h，TLC原料基本反应完全。升温至60℃，柠檬酸水液(280g,20％m/m)洗涤。在25℃下，有机层用NaOH溶液(450g,2％m/m)提取，水相两次醋酸异丙酯(50g/次)洗涤。在25℃下，向水相中滴加精制盐酸，调节pH至1～2后有大量固体析出，过滤、干燥得78.6g固体式I化合物，收率90％，纯度98％。
实施例1-9：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、Pd/C(40.9mg,10wt％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入溶剂(3.0mL)及Et3N(50.6mg,0.5mmol,0.5eq.)，经氮气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应实施例在表1中详细列出。
表1
实施例10-12：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、催化剂(40.9mg,10wt％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入MeOH(3.0mL)及Et3N(50.6mg,0.5mmol,0.5eq.)，经氮气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应实施例在表2中详细列出。
表2
| 实施例编号 | 催化剂 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例10 | Ru/C | 20.86 | 10.08 | 1.28:1 |
| 实施例11 | Pt/C | 21.57 | 7.78 | 0.73:1 |
| 实施例12 | Rh/C | 92.30 | 45.00 | 1.00:1 |
实施例13-27：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、Pd/C(40.9mg,10wt％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入甲醇(3.0mL)及添加剂(0.5mmol,0.5eq.)，经氮气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表3中详细列出。
表3
| 实施例编号 | 添加剂 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例13 | iPr2NEt | 100 | 63.02 | 1.78:1 |
| 实施例14 | N-甲基吗啉 | 100 | 65.99 | 2.06:1 |
| 实施例15 | TMEDA | 100 | 64.38 | 1.90:1 |
| 实施例16 | iPr2NH | 100 | 66.40 | 2.06:1 |
| 实施例17 | 1,1,2-Trichloroethane | 98.42 | 0.63 | 1.57:1 |
| 实施例18 | (S)-1-苯乙胺 | 100 | 56.04 | 1.34:1 |
| 实施例19 | Cy2NH | 99.96 | 58.43 | 1.52:1 |
| 实施例20 | nBu3N | 99.96 | 65.39 | 2.09:1 |
| 实施例21 | iPrNH2 | 100 | 57.50 | 1.46:1 |
| 实施例22 | NH4Cl | 100 | 52.25 | 1.19:1 |
| 实施例23 | 异丁胺 | 100 | 51.32 | 1.14:1 |
| 实施例24 | (S)-2-氨基-1-苯乙醇 | 100 | 49.51 | 1.05:1 |
| 实施例25 | tBuNH2 | 100 | 55.28 | 1.35:1 |
| 实施例26 | CH3COOH | 100 | 59.00 | 1.55:1 |
| 实施例27 | H3PO4 | 100 | 57.06 | 1.65:1 |
实施例28-29：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、Pd/C(40.9mg,10wt％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入甲醇(3.0mL)及添加剂(1.5mmol,1.5eq.)，经氮气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表4中详细列出。
表4
| 实施例编号 | 添加剂 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例28 | iPr2NEt | 100 | 69.68 | 2.62:1 |
| 实施例29 | Et3N | 100 | 71.86 | 2.90:1 |
实施例30-33：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、Pd/C(40.9mg,10wt％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入甲醇(3.0mL)及Et3N，经氮气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表5中详细列出。
表5
| 实施例编号 | Et3N当量 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例30 | 3.0 | 100 | 72.51 | 3.03:1 |
| 实施例31 | 4.5 | 100 | 72.48 | 3.03:1 |
| 实施例32 | 6.0 | 100 | 71.39 | 2.86:1 |
| 实施例33 | 7.5 | 100 | 70.97 | 2.82:1 |
实施例34：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、Pd/C(40.9mg,10wt％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入甲醇(3.0mL)及Et3N(0.5mmol,0.5eq.)气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，25℃下反应24小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表6中详细列出。
表6
实施例35-43：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat1(0.25mol％)及配体L(0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及Et3N(40.6mg,0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表7中详细列出。
表7
| 实施例编号 | L | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例35 | L1 | 7.84 | 4.28 | 20.39:1 |
| 实施例36 | L2 | 3.19 | 0 | N.D. |
| 实施例37 | L3 | 3.65 | 0.21 | N.D. |
| 实施例38 | L5 | 4.34 | 1.03 | 4.68:1 |
| 实施例39 | L7 | 2.57 | 0 | N.D. |
| 实施例40 | L13 | 3.37 | 0 | N.D. |
| 实施例41 | L15 | 3.37 | 0 | N.D. |
| 实施例42 | L16 | 3.26 | 0.04 | 1.13:1 |
| 实施例43 | L17 | 3.33 | 0.11 | 0.79:1 |
实施例44-46：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat(0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入(R)-1(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及Et3N(40.6mg,0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入2.0MPa氢气，80℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表8中详细列出。
表8
| 实施例编号 | Ru-Pre-cat | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例44 | Ru-Pre-cat1 | 74.99 | 63.43 | 32.0:1 |
| 实施例45 | Ru-Pre-cat3 | 89.57 | 77.38 | 23.9:1 |
| 实施例46 | Ru-Pre-cat4 | 65.17 | 55.52 | 20.43:1 |
实施例47-48：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L(0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及Et3N(40.6mg,0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入2.0MPa氢气，80℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表9中详细列出。
表9
| 实施例编号 | L | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例47 | L6 | 14.75 | 3.98 | 1.45:1 |
| 实施例48 | L11 | 17.94 | 6.73 | 2.42:1 |
实施例49-54：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及添加剂(0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入2.0MPa氢气，80℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表10中详细列出。
表10
| 实施例编号 | 添加剂 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例49 | AgBF4 | 59.07 | 40.34 | 31.02:1 |
| 实施例50 | AgCOOCF3 | 71.89 | 53.72 | 38.87:1 |
| 实施例51 | AgOTf | 60.64 | 41.16 | 39.19:1 |
| 实施例52 | CH3COOH | 15.55 | 4.36 | 15.13:1 |
| 实施例53 | AgPF6 | 35.23 | 19.26 | 18.44:1 |
| 实施例54 | LiBF4 | 64.19 | 52.12 | 34.8:1 |
实施例55-57：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及Et3N，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入4.0MPa氢气，80℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表11中详细列出。
表11
| 实施例编号 | Et3N当量 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例55 | 不加三乙胺 | 87.71 | 64.85 | 42.0:1 |
| 实施例56 | 0.1 | 81.78 | 70.29 | 37.72:1 |
| 实施例57 | 0.5 | 89.24 | 80.39 | 36.68:1 |
实施例58-59：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及Et3N(0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入4.0MPa氢气，80℃下反应24-40小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表12中详细列出。
表12
| 实施例编号 | 反应时间 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例58 | 24 | 83.58 | 72.67 | 31.4:1 |
| 实施例59 | 40 | 84.27 | 62.84 | 48.58:1 |
实施例60：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L(0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及Et3N(0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入4.0MPa氢气，80℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表13中详细列出。
表13
| 实施例编号 | L | Conv.[％] | II Purity[％]] | II d.r. |
| 实施例60 | L12 | 27.50 | 12.16 | 1.38:1 |
实施例61-62：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL甲醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL甲醇及添加剂(0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入4.0MPa氢气，100℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表14中详细列出。
表14
| 实施例编号 | 添加剂 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例61 | CH3COONa | 99.10 | 79.04 | 32.72:1 |
| 实施例62 | Et3N | 99.54 | 79.41 | 32.28:1 |
实施例63：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL乙醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL乙醇及Et3N(0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入4.0MPa氢气，100℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表15中详细列出。
表15
| 实施例编号 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例63 | 99.89 | 87.07 | 31.02:1 |
实施例64-73：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL乙醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL乙醇及添加剂(0.5mmol,0.5eq.)，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入4.0MPa氢气，80℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表16中详细列出。
表16
实施例74-76：
在手套箱内称取Ru-Pre-cat3(2.5mg,0.25mol％)及配体L4(3.0mg,0.5mol％)于封管内，封口后带出手套箱。封管内加入1.0mL乙醇，于50℃下络合反应2小时左右。取一氢化釜，加入I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、2.0mL乙醇及NaBr，封釜，氢气置换3次，随后加入络合好的催化剂溶液，氢化釜内充入4.0MPa氢气，80℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应例子在表17中详细列出。
表17
| 实施例编号 | NaBr当量 | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例74 | 0.1 | 98.04 | 91.77 | 43.6:1 |
| 实施例75 | 0.2 | 98.07 | 91.13 | 47.43:1 |
| 实施例76a | 0.5 | 98.88 | 92.12 | 42.67:1 |
a反应20小时
实施例76产物II核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(d,J＝7.44Hz,2H),7.52(d,J＝7.96Hz,2H),7.45-7.40(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),5.83(d,J＝8.60HZ,1H),4.30-4.19(m,1H),4.12(q,J＝7.08Hz,2H),2.90-2.78(m,2H).2.65-2.60(m,2H),2.58-2.50(m,1H),2.44-2.40(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.23(t,J＝7.12Hz,3H),1.15(d,J＝7.08,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ176.0,176.5,172.1,140.8,139.3,136.7,129.8,128.8,127.2,127.1,126.9,60.7,48.8,40.6,37.3,36.6,31.0,30.0,17.7,14.1.
实施例77-81：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、Cat(0.5mol％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入MeOH(3.0mL)及Et3N(50.6mg,0.5mmol,0.5eq.)，经氮气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应实施例在表18中详细列出。
表18
实施例82-85：
在手套箱内称取I(409.5mg,1.0mmol,1.0eq.)、Cat(0.5mol％)，加入氢化釜内管中，用封口膜带出手套箱。迅速置于氢化釜内，封釜，加入DCM(3.0mL)及Et3N(50.6mg,0.5mmol,0.5eq.)，经氮气置换3次后，再用氢气置换3次，充入2.0MPa氢气，50℃下反应16小时，反应结束后，待反应釜冷却至室温，泄压开釜，取样检测产物HPLC纯度，相应实施例在表19中详细列出。
表19
| 实施例编号 | Cat | Conv.[％] | II Purity[％] | II d.r. |
| 实施例82 | Cat1 | 9.92 | 4.23 | 1.18:1 |
| 实施例83 | Cat3 | 3.62 | 0.06 | 1.67:1 |
| 实施例84 | Cat4 | 12.83 | 4.24 | 1:1.07 |
| 实施例85 | Cat7 | 4.53 | 0 | N.D. |
Claims (13)
1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，由式I化合物在手性催化剂的作用下经不对称催化反应制备式II化合物：
不对称催化氢化反应使用的催化剂为Ru(L)(L’)nY，其中，L为手性配体或其对映异构体，编号M1，通式结构如下：
其中，R为烷基或烷氧基，R1,R2相同或不同地为烷基、苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、呋喃基；其中L’是甲基异丙基苯或1,5-环辛二烯；其中Y是氯离子、碘离子、溴离子、氟离子、三氟乙酸根、四氟硼酸根、四[3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸根]、四苯基硼酸根、六氟锑酸根、六氟磷酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、高氯酸根、过溴酸根、高碘酸根、硝酸根、硫酸氢根或乙酰丙酮酸根；
其中n为1或2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性配体通式结构M1的具体结构为手性配体L4,L8,L9,L10,L14：
3.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，由式I化合物在原位手性催化剂的作用下经不对称催化氢化反应制备式II化合物，所述原位手性催化剂由过渡金属前体和手性配体经络合反应制备而成，手性催化剂以络合物形式催化氢化反应；
其中，(RuY2M)n的结构式为：
其中，Cymene为甲基异丙基苯；
其中，M1的结构式为：
4.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述M1的结构式为：
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物由式A化合物或其盐与丁二酸酐反应制备；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物由式A-1化合物经脱去氨基保护基反应制备；
其中，Pg为氨基保护基。
7.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化反应在外加碱的条件下进行；
8.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化反应在外加盐的条件下进行；
9.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化反应在外加酸的条件下进行；
10.根据权利要求1、3、7、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化反应中溶剂为有机溶剂。
11.根据权利要求7、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化反应中外加碱为有机碱或无机碱；所述不对称催化反应中外加盐为有机盐或无机盐；所述不对称催化反应中外加酸为有机酸或无机酸。
12.根据权利要求7、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述外加碱为三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、二环己基胺、三正丁胺、异丙基胺、异丁胺、叔丁胺、(S)-1-苯乙胺、(S)-2-氨基-1-苯乙醇、四甲基乙二胺或氢氧化钠；所述外加盐为氨盐、钠盐、锂盐、醋酸盐、三氟甲基醋酸盐或磷盐；所述外加酸为乙酸或磷酸。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述外加盐为NaCl，NaBr或NaI；所述外加碱为三乙胺。
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