CN115572239B

CN115572239B - 一种制备α-酮酰胺化合物的方法

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Publication number: CN115572239B
Application number: CN202110685059.9A
Authority: CN
Inventors: 吴小锋; 陈波; 郐长胜; 徐鑑兴
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2021-06-21
Filing date: 2021-06-21
Publication date: 2023-08-01
Anticipated expiration: 2041-06-21
Also published as: CN115572239A

Abstract

本发明涉及一种制备α‑酮酰胺化合物的方法。具体地说在三价醋酸锰的条件下烷基硼、胺在一氧化碳氛围下一锅法制备。本发明由简单易得的原料和便宜的三价锰氧化剂出发，经双羰基化胺化反应得到一系列α‑酮酰胺化合物。

Description

一种制备α-酮酰胺化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种合成α-酮酰胺衍生物类化合物的方法。

背景技术

α-酮酰胺是一种非常重要的化学结构片段，因为它广泛存在于多种天然产物和现代药物中且具有很好的生物活性。许多含α-酮酰胺结构的分子，例如Telaprevir、Cyclotheonamide A、Saframycin B、Nocardicin和Poststatin等都是非常重要的具有生物活性分子。近来，α-酮酰胺结构还被发现可以用来当成检测双氧水的荧光探针的反应位点。以往合成α-酮酰胺一般由α-酮酸或α-酮酰氯等方法。近年来，钯催化的双羰基化胺化反应来制备α-酮酰胺成为了一种有前景的方法。但是报道的这些反应也存在着一些缺点，如需要使用昂贵的钯-膦催化剂；只能选择给电子取代的亲电试剂，吸电子取代的亲电试剂不适用于这些反应；只能使用烷基胺当作胺源。

与以往α-酮酰胺的合成方法相比，我们开发出了一种三价锰促进的双羰化反应合成α-酮酰胺。用简单易制得的胺、烷基硼试剂和便宜无毒的三价醋酸锰，在温和条件下，我们可以合成收率高、选择性好、底物广泛的α-酮酰胺。

总之，本文描述了一种三价锰促进的双羰化胺化反应制备α-酮酰胺衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成α-酮酰胺衍生物的方法。

具体操作步骤如下(反应方程式1)：

于高压反应釜中进行反应，称取三价醋酸锰二水化合物、胺1、烷基硼2，将反应至于60大气压力下的一氧化碳氛围中，30-130℃下反应，优选60℃。反应时间10.0-24.0小时，优选16.0小时；反应结束后，分离得到α-酮酰胺衍生物3。

胺1与烷基硼2与三价醋酸锰二水化合物的摩尔用量比为1.5:1-3:2-5，优选比为1.5:1-1.3:2-2.5，更优选1.5:1:2。

一氧化碳的气压为20-80个大气压，优选60个大气压。

溶剂为1，2-二氯乙烷、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、1,4-二氧六环一种或两种以上，优选1，2-二氯乙烷；溶剂的用量为每0.1毫摩尔烷基硼2用溶剂0.1-3.0毫升，优选0.5毫升。

本发明有以下优点：

首先，不需要昂贵的钯-膦配体体系羰化合成α-酮酰胺，大大降低成本。第二，该反应可以将芳基胺应用于反应，拓宽了反应的适用性。第三，用三价锰作为催化剂，大大降低了成本，并且锰是一种无毒金属。第四，该反应通过自由基过程可以避免得到酰胺这类副产物，使得反应具有很高的选择性。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。实施例1-10的反应原料及结果见表1。

表1不同取代胺、烷基硼的反应结果

实施例1

于高压反应釜中进行反应，首先加入胺1a(0.15mmol)、烷基硼2a(0.1mmol)、三价醋酸锰二水化合物(0.2mmol)到一个4毫升玻璃小瓶，加入0.5毫升1，2-二氯乙烷溶剂，再将反应小瓶放入高压反应釜，密封，通过针头与外界连通，对高压反应釜置换一氧化碳，升至60个大气压，于60℃下反应，反应时间16.0小时；反应结束后，经过柱层析分离得到烯丙基硅化合物3a收率为70％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

检测数据如下：

3a:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),3.00(t,J＝7.3Hz,2H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.34–1.26(m,10H),0.89(t,J＝6.1Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.6,157.6,136.4,129.2,125.2,119.7,36.4,31.8,29.3,29.1,23.4,22.7,14.1。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₆H₂₃NO₂[M+H]⁺262.1802,found:262.1803。

当该反应在40个大气压进行时(其余过程和条件同上)，产品收率降低为42％，单羰基的产品增多；当该反应在30摄氏度条件下进行时候(其余过程和条件同上)，收率为48％；当该反应用乙腈做溶剂时候(其余过程和条件同上)，收率为33％；当该反应用其他三价锰盐，如分别采用乙酰丙酮三价锰和三氟化锰替代三价乙酸锰时(其余过程和条件同上)，没有得到目标产品。

与本发明方法类似的有钯-膦体系催化的羰基化，大多使用碘苯作为亲电试剂，在钯-膦体系催化作用下进行双羰基化，但是对于胺的选择，一般都仅限于一级或者二级的烷基胺；另一种用过氧化二叔丁基氧化羰化合成α-酮酰胺，可以用芳香胺进行反应，但是另一部分需要氧化的烷烃部分需要完全对称而且必须作为溶剂，否则会导致收率较低和得到的产品不纯。

实施例2：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3b收率为75％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3b：¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.19–7.16(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),2.94(t,J＝7.3Hz,2H),2.24(s,3H),1.63–1.55(m,2H),1.26–1.19(m,10H),0.82(t,J＝6.1Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.8,157.5,134.5,130.6,128.2,127.0,125.5,121.2,36.4,31.8,29.3,29.1,23.4,22.7,17.4,14.1。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₇H₂₅NO₂[M+H]⁺276.1958,found:276.1958。

实施例3：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3c收率为71％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3c:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),7.49(s,1H),7.45–7.39(m,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.36(s,3H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.33–1.26(m,10H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.6,157.6,139.2,136.3,129.0,126.1,120.3,116.9,36.4,31.8,29.3,29.1,23.4,22.7,21.5,14.1。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₇H₂₅NO₂[M+H]⁺276.1958,found:276.1960。

实施例4：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3d收率为64％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3d：¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.33(s,3H),1.65(p,J＝7.3Hz,2H),1.34–1.25(m,10H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.7,157.5,135.0,133.9,129.7,119.7,36.4,31.8,29.3,29.1,23.4,22.7,21.0,14.1。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₇H₂₅NO₂[M+H]⁺276.1958,found:276.1961。

实施例5：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3e收率为82％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3e:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.62(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.06(t,J＝8.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.3Hz,2H),1.66(p,J＝7.2Hz,2H),1.34–1.24(m,10H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.5,159.9(J＝252.5Hz),157.5,132.5(d,J＝3.0Hz),121.5(d,J＝8.1Hz),116.0(d,J＝22.2Hz),36.4,31.8,29.3,29.1,23.4,22.6,14.1。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₆H₂₂FNO₂[M+H]⁺280.1707,found:280.1707。

实施例6：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3f收率为76％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3f:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),1.65(q,J＝7.2Hz,2H),1.34–1.25(m,10H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.3,157.6,135.0,130.3,129.3,121.0,36.4,31.8,29.3,29.1,23.3,22.6,14.1。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₆H₂₂ClNO₂[M+H]⁺296.1412,found:296.1411。

实施例7：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3g收率为26％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3g:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24–7.19(m,2H),7.16–7.08(m,3H),6.85(s,1H),3.22(q,J＝7.3Hz,4H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),1.48–1.41(m,2H),1.32–1.24(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ197.4,159.2,139.4,127.5,127.4,125.2,38.0,37.3,30.2,28.1,19.0,12.6。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₄H₁₉NO₂[M+H]⁺234.1489,found:234.1489。

实施例8：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3h收率为30％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3h:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.18(m,3H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝23.7Hz,1H),3.33–3.13(m,2H),2.98–2.78(m,2H),1.30(s,9H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ198.3,158.2,139.5,127.4,127.4,125.2,50.2,36.8,28.2,27.3。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₄H₁₉NO₂[M+H]⁺234.1489,found:234.1489。

实施例9：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3i收率为66％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3i:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.21–7.12(m,1H),3.01(t,J＝7.3Hz,2H),1.65(p,J＝7.4Hz,2H),1.40(h,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.5,157.6,136.4,129.2,125.2,119.7,36.1,25.5,22.2,13.8。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₂H₁₅NO₂[M+H]⁺206.1176,found:206.1176。

实施例10：

操作过程和条件同实施例1，不同之处在于表1中的原料1和/或原料2，3j收率为78％，化合物经过核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。

3j:¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.50(tt,J＝10.9,3.4Hz,1H),2.00–1.89(m,2H),1.82(dt,J＝12.1,3.3Hz,2H),1.47–1.20(m,6H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ201.7,157.3,136.5,129.2,125.2,119.7,43.2,28.2,25.8,25.4。

HRMS(ESI):Calcd.for C₁₄H₁₇NO₂[M+H]⁺232.1332,found:232.1332。应用实施例1：

产物3i可以通过进一步缩合反应，简单的转化为卡宾配体重要前提(参考文献：J.Am.Chem.Soc.2001,123,5352-5353.)。具体操作如下(式2)：

在氮气保护条件下，3i(2mmol)溶解于乙醇中(10.0mL)中，加入2，6-二异丙基苯胺(2mmol)，加入醋酸(10mol％)，然后80℃搅拌24小时。之后，旋干溶剂，用无水乙醇重结晶，过滤干燥得到卡宾配体前体。化合物经过核磁(氢谱和碳谱)鉴定结构。

Claims

1.一种制备α-酮酰胺化合物的方法，其特征在于：

以下式所示的胺1、烷基硼2为原料生成α-酮酰胺衍生物3，反应式如下：

R¹为甲基、正丁基、异丙基、环戊基、叔丁基、氢、2-萘基、芳基中的一种；其中芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基中的一种或二种，苯环上带有的取代基为甲基、乙基、叔丁基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酮基、氰基、甲酸甲酯基、苯基中的一种或二种，苯环上取代基的个数为1个或2个；

R²为甲基、正丁基、异丙基、环戊基、叔丁基、氢、2-萘基、芳基中的一种；其中芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基中的一种或二种，苯环上带有的取代基为甲基、乙基、叔丁基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酮基、氰基、甲酸甲酯基、苯基中的一种或二种，苯环上取代基的个数为1个或2个；

R³选正辛基、正丁基、仲丁基、环丁基、苯乙基、环己基甲基、环戊基、环己基、1-金刚烷基中的一种。

2.按照权利要求1所述的制备α-酮酰胺化合物的方法，其特征在于：

具体操作步骤如下：

于高压反应釜中进行反应，称取三价醋酸锰二水化合物、胺1、烷基硼2和溶剂加入高压反应釜中，于20-80大气压力下的一氧化碳氛围中，30-130°C下反应；反应时间10.0-24.0小时；反应结束后，得到α-酮酰胺衍生物3。

3.按照权利要求2所述的制备α-酮酰胺化合物的方法，其特征在于：

反应温度为60-70°C；反应时间为16.0-18.0小时。

4.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：

胺1与烷基硼2与三价醋酸锰二水化合物的摩尔用量比为1.5:1-3:2-5。

5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：

胺1与烷基硼2与三价醋酸锰二水化合物的摩尔用量比为1.5:1-1.3:2-2.5。

6.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：

胺1与烷基硼2与三价醋酸锰二水化合物的摩尔用量比为1.5:1:2。

7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：

一氧化碳的气压为60-65个大气压。

8.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：

溶剂为1，2-二氯乙烷、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、1,4-二氧六环一种或两种以上；溶剂的用量为每0.1毫摩尔烷基硼2用溶剂0.1-3.0毫升。

9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于：

溶剂为1，2-二氯乙烷；溶剂的用量为每0.1毫摩尔烷基硼2用溶剂0.5-0.7毫升。