CN107188817A - 一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型及其制备方法。新晶型X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.02±0.2°,14.60±0.2°和17.78±0.2°处有特征峰，还在6.36±0.2°,7.60±0.2°,8.39±0.2°,10.78±0.2°,16.72±0.2°,19.68±0.2°和20.62±0.2°,22.56±0.2°处有特征峰，其最优X射线粉末衍射数据如表1。本发明改善了沙库比曲理化性质，工艺成熟，制备方法简单，晶型易于控制，稳定性良好，纯度高，适合于工业生产。

Description

一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及Sacubitril钙盐的晶型及其制备方法，具体是一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型及其制备方法。
发明背景
沙库比曲，英文通用名：Sacubitril，又名AHU377，化学名：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，结构如式Ⅰ所示，是一种脑啡肤酶抑制剂。
LCZ696，即沙库比曲与缬沙坦组成的如式Ⅱ所示的共晶，用于治疗慢性心力衰竭或高血压，其效果显著，安全性良好，2015年LCZ696以商品名“ENTRESTO”在美国上市。LCZ696作为当下研究的新的热门的抗心衰药物，对其主要成分之一的沙库比曲的质量研究具有现实意义。
专利US5217996A最早公开了沙库比曲及其制备方法，但未公开沙库比曲钙盐的制备及其晶型、吸湿性等具体的理化数据。WO2008031567简单报道了AHU-377的钙盐制备路线，但未涉及晶型的研究，也没有相应的实施例支持；CN201410425633.7报导了AHU-377半钙盐三水化合物以及半钙盐无水化合物晶型的制备和研究，但未涉及AHU-377半钙盐一水化合物制备及其晶型的研究和相关晶型数据的报导，并且其三水物尤其是无水物对应的晶型XRPD谱图不清晰，基线干扰严重，无法专业判断；另外，该专利虽然报导了TGA谱图，但在图中没有标出失水峰的含量，不能有效说明加热过程中失去三个结晶水，更没有DSC作为佐证，其AHU-377半钙盐无水物也没有TGA和DSC等数据支持。AHU-377半钙盐一水化合物与AHU-377钠盐、AHU-377钾盐相比在常温下不易吸湿，质量稳定，易于保存。
另外，由于制备AHU377游离酸的工艺中经常出现如式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ和式Ⅵ的杂质，而目前大部分制备路线及结晶方法未能将这4个主要杂质的含量降至0.1％以内，但是本发明提出的新的制备结晶方法，使得游离酸制备成钙盐的过程中，通过特定的酯类结晶溶剂，控制杂质Ⅲ、式Ⅳ的含量在0.1％以内，杂质V与VI不出现，并使AHU377的含量高达99.9％以上。
在实际生产制备过程中沙库比曲通常以粘稠油状物出现，其钠盐经发明人深入研究发现吸湿性相当大，室温下在空气中放置数小时后即吸湿成油状液体。而Sacubitril半钙盐一水合物为松散粉末状固体，通过一种新的制备方法，不仅解决了沙库比曲储存、运输和称量等问题，还能有效控制沙库比曲中的杂质，使沙库比曲进一步析晶纯化。
发明内容
为了解决沙库比曲现有工艺存在的问题，改善沙库比曲的理化性质和有效含量，发明人在深入研究的基础上制备得到了高纯度的Sacubitril半钙盐一水合物的晶型，通过将沙库比曲制备成钙盐来使沙库比曲的性质往适合工业化的方向改善。
本发明提供一种高纯度的(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半钙盐的水合物的制备方法，包括
1)将AHU377游离酸溶解在适当的有机溶剂中，加入碱液使其溶液的PH值达到8.5-9.5，分层，水层为AHU377相应的盐；
2)将生成的AHU377相应的盐与水溶性钙盐在水体系中相混合，析出AHU377半钙盐；
AHU377游离酸与溶剂的加入量比为2mmol：6-12ml；
AHU377游离酸与水溶性钙盐的摩尔比为2：3-6；
作为进一步优选的方案，步骤1)中所述的适当的溶剂选自酯类。
作为更进一步优选的方案，所述的酯类包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯。
作为进一步优选的方案，步骤1)中所述的碱液选自氢氧化钠水溶液或者氢氧化钾水溶液。
作为进一步优选的方案，步骤2)中所述的水溶性钙盐包括碳酸氢钙，高氯酸钙，氯化钙，醋酸钙。
作为更进一步优选的方案，步骤2)中所述的水溶性钙盐选自氯化钙。
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半钙盐的水合物的晶型，其X射线粉末衍射图还包括位于6.02±0.2°,14.60±0.2°和17.78±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半钙盐的水合物的晶型，其X射线粉末衍射图还包括位于6.36±0.2°,7.60±0.2°,8.39±0.2°,10.78±0.2°,16.72±0.2°,19.68±0.2°和20.62±0.2°,22.56±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为更近一步优选的方案，其最优X射线粉末衍射图与图1中显示的衍射角处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示：
表1
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半钙盐的水合物的晶型，其热重分析和差示扫描量热法分析(0-100℃)该晶型包含4.0％的水分，即一分子水。
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半钙盐一水合物的晶型，其差示扫描量热法测得的热分析图分别在101℃有强而宽的吸热峰，在134℃左右有一个中强吸热峰，在204℃左右有一个弱吸热峰。
本发明的有益效果：本发明提供一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型及其制备方法，改善了沙库比曲理化性质，工艺成熟，制备方法简单，晶型易于控制，稳定性良好，纯度高，适合于工业生产。
附图说明
图1为AHU377半钙盐一水合物晶型的X射线粉末衍射图(XRPD图)；
图2为AHU377半钙盐一水合物晶型的热重分析图(DSC-TGA图)；
图3为AHU377半钙盐一水合物晶型的差示扫描量热分析图(DSC图)；
图4为AHU377半钙盐一水合物的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限制本发明的范围或实施原则。
本发明原料AHU377游离酸是根据专利US5217996提供的制备方法得到的油状物，本发明的实施例所得到的晶型的数据已列入表1中。
实施例1
称取822mg(2.00mmol)AHU377游离酸置于100ml圆底烧瓶中，加入8ml乙酸乙酯，搅拌溶清，滴加浓度为1.00mmol/ml的氢氧化钠水溶液使溶液的PH＝8.5-9.0，室温下搅拌反应2小时，分层，水层用8ml乙酸乙酯洗涤一次，然后往水层中加入3ml浓度为1.00mmol/ml的氯化钙水溶液，搅拌4小时使其充分反应。然后过滤，滤饼35-50℃真空干燥16h，得到AHU377钙盐，其X射线粉末衍射图如图1所示。
用热重分析仪(TGA，型号SDT Q600)测量AHU377钙盐晶型热失重情况。测量条件为从室温加热到360℃，升温速率为10℃每分钟，加热在氮气气氛下进行，氮气流量为50ml每分钟。AHU377钙盐晶型的TGA图如图2所示。在100℃以内失重为4.028％，与半钙盐一水合物理论失重非常接近(理论失重为4.018％)，因此可以判断AHU377钙盐晶型为半钙一水合物。
图3为AHU377半钙盐一水合物晶型的差示扫描量热分析图(DSC图)。
图4为AHU377半钙盐一水合物的1H-NMR谱图。
(1H-NMR，d6-DMSO,400MHz),δ(ppm)7.95(1H,d,J＝6.72Hz),7.63(2H,d,J＝5.92Hz),7.56(2H,d,J＝6.48Hz),7.43(2H,t,J＝6.08Hz),7.33(1H,t,J＝5.88Hz),7.25(2H,d,J＝6.48Hz),3.96(3H,m),2.63(1H,m),2.61(1H,m),2.26-2.19(4H,m),1.73(1H,m),1.41(1H,m),1.04(3H,m),0.97(3H,s)。
实施例2
称取411mg(1.00mmol)AHU377游离酸置于50ml圆底烧瓶中，加入4ml乙酸异丙酯，搅拌溶清，滴加浓度为1.00mmol/ml的氢氧化钠水溶液使溶液的PH＝9.0-9.5，室温下搅拌反应2小时，分层，水层用4ml乙酸异丙酯洗涤一次，然后往水层中加入3ml浓度为1.00mmol/ml的氯酸钙水溶液，搅拌4小时使其充分反应。然后过滤，滤饼35-50度真空干燥16h，得到AHU377钙盐，其X射线粉末衍射图如图1一致。
实施例3
称取411mg(1.00mmol)AHU377游离酸置于50ml圆底烧瓶中，加入4ml乙酸甲酯，搅拌溶清，滴加浓度为1.00mmol/ml的氢氧化钾水溶液使溶液的PH＝8.5-9.0，室温下搅拌反应2小时，分层，水层用4ml乙酸甲酯洗涤一次，然后往水层中加入3ml浓度为1.00mmol/ml的醋酸钙水溶液，搅拌4小时使其充分反应。然后过滤，滤饼35-50℃真空干燥16h，得到AHU377钙盐，其X射线粉末衍射图如图1一致。
实施例4
称取411mg(1.00mmol)AHU377游离酸置于50ml圆底烧瓶中，加入4ml乙酸异丁酯，搅拌溶清，滴加浓度为1.00mmol/ml的氢氧化钾水溶液使溶液的PH＝8.5-9.0，室温下搅拌反应2小时，分层，水层用4ml乙酸甲酯洗涤一次，然后往水层中加入3ml浓度为1.00mmol/ml的碳酸氢钙水溶液，搅拌4小时使其充分反应。然后过滤，滤饼35-50℃真空干燥16h，得到AHU377钙盐，其X射线粉末衍射图如图1一致。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型，为松散粉末状固体；其特征在于该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在6.02±0.2°,14.60±0.2°和17.78±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型，其特征在于该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在6.36±0.2°,7.60±0.2°,8.39±0.2°,10.78±0.2°,16.72±0.2°,19.68±0.2°和20.62±0.2°,22.56±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型，其特征在于该晶型X射线粉末衍射图表征如下：
4.如权利要求1或2或3所述的一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型，其特征在于热重分析和差示扫描量热法分析(0-100℃)该晶型包含4.0wt％的水分，即一分子水。
5.如权利要求1或2或3所述的一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型，其特征在于差示扫描量热法测得的热分析图,该晶型分别在101℃有强而宽的吸热峰，在134℃左右有一个中强吸热峰，在204℃左右有一个弱吸热峰。
6.制备如权利要求1所述的一种新晶型的高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1)将AHU377游离酸溶解在适当的有机溶剂中，加入碱液使其溶液的PH值达到8.5-9.5，分层，水层为AHU377相应的盐；
2)将生成的AHU377相应的盐与水溶性钙盐在水体系中相混合，析出AHU377半钙盐。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于AHU377游离酸与溶剂的摩尔体积比为2mmol：6-12ml；AHU377游离酸与水溶性钙盐的摩尔比为2：3-6。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的溶剂选自酯类，所述的碱液选自氢氧化钠水溶液或者氢氧化钾水溶液；
步骤2)中所述的水溶性钙盐为碳酸氢钙，高氯酸钙，氯化钙或醋酸钙。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的酯类包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的水溶性钙盐选自氯化钙。
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