CN106674206A - 一种治疗心衰的共晶体药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗心衰的共晶药物，涉及沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂形成的共晶体，其中血管紧张素受体拮抗剂选自：非马沙坦等药物。

Description

一种治疗心衰的共晶体药物
技术领域
本发明涉及医药领域，涉及一种治疗心衰的共晶体药物。
背景技术
沙库比曲的背景技术
沙库比曲(Sacubitril)的化学名为：4-(((2S，4R)-1-(1，1′-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式为：
沙库比曲为脑啡肽酶的抑制剂，最早在EP0555175专利中报道。2015年7月，美国食品药品管理局(FDA)批准士瑞士诺华制药开发的首个血管紧张素受体(angiotensinreceptor)和脑啡肽酶(neprilysin)双重抑制剂沙库比曲缬沙坦钠(LCZ696)上市用于射血分数降低的心力衰竭(heart failure)患者，可降低心血管死亡和心衰住院风险，为沙库比曲首次作为药物用于临床。沙库比曲(Sacubitril)为前体药物，体内其在特异性酶的作用下裂解为脑啡肽酶抑制剂LBQ657，LBQ657通过抑制脑啡肽酶发挥舒张血管、促进尿钠排泄等作用。
沙库比曲的制备方法已有较多的研究报道，专利文献CN200780034141.3和文献Journal of Medicinal Chemistry vol.38；nb.10；(1995)；p.1689-1700报道了的沙库比曲钙的合成路线，具体如下：
该路线以N-Boc-D-酪氨酸甲酯为起始原料，经三氟甲磺酸磺酸脂化、偶联、甲酯水解、酰胺化、酰胺还原为醛、Wittig缩合、双键还原、脱Boc保护基、酰胺化得到沙库比曲。该路线合成步骤较长，且使用贵重Pd催化剂进行高压氢化还原反应。
参考文献CN200880008018.9报道以焦谷氨酸甲酯为起始原料，经吗啉酯交换、联苯基取代、羰基还原、酰胺化、甲基化、水解及酰胺化得到沙库比曲，具体路线如下：
非马沙坦的背景技术
非马沙坦，化学名：2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，结构是如下：
非马沙坦(Fimasartan)由韩国保宁制药株式会社开发，是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有选择性阻滞ATl受体的效果。2011年在韩国首次以钾盐形式上市，临床前研究表明，非马沙坦耐受性很好，与缬沙坦相比降压起效更快，降压效果更好。与其他最新研究ARB类药物降低siDBP或24ABP结果相比，非马沙坦组siDBP下降幅度比其他药物更大，其24ABP下降幅度也与ARB类药物降低24ABP最强的奥美沙坦有可比性。在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。非马沙坦可以提高肾素和血管紧张素II的活性。临床实验表明吸收迅速，连续给药7天未发现药物积累。临床前研究及临床实验表明，非马沙坦可能比其他ARB类药物安全性更高，在降低心脏舒张压方面更有效，非马沙坦很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB药物。
非马沙坦最早在专利WO09955681中报道，合成路线如下：
该路线以2-正丁基-5-乙氧基羰基甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶为起始原料，经水解后得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸(化合物2)；由化合物2制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物3)时，采用盐酸二甲胺、N-甲基吗啉和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作为催化剂，可避免了副产物脲的产生。化合物3与N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑通过在乙酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中添加氢化锂反应得化合物4，化合物4通过劳森试剂进行硫代酰胺化得到非马沙坦。
发明内容
本发明提供了：一种治疗心衰的共晶药物，其特征在于：
沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂形成的共晶体，其中血管紧张素受体拮抗剂选自：他索沙坦、阿比沙坦、泊米沙坦、普拉托沙坦；阿奇沙坦；非马沙坦，艾力沙坦。
本发明提供了：一种治疗心衰的共晶药物，其特征在于：
沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂形成的共晶体，其中血管紧张素受体拮抗剂选自：非马沙坦。
本发明提供了：一种治疗心衰的共晶药物，其特征在于：
沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂形成的共晶体，其中血管紧张素受体拮抗剂选自：非马沙坦。
本发明提供了：一种治疗心衰的共晶药物，其特征在于：
沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂形成的共晶体，其中血管紧张素受体拮抗剂选自：非马沙坦。其中每个共晶单元中沙库比曲∶非马沙坦∶钾离子∶水的比例为1∶1∶2∶3(摩尔比)。
本发明提供了：一种治疗心衰的共晶药物，其特征在于：
沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂非马沙坦形成的共晶体为结晶性粉末，其X-ray衍射2θ°特征峰为4.8，5.7，5.9，13.4，16.5，17.2，19.6，20.2，21.5，27.9。
本发明提供了：一种治疗心衰的共晶药物的制备方法，具体合成路线如下：
本发明提供了：沙库比曲钙的HPLC的检测方法：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐色谱柱为Waters SunFire C18，150×4.6mm，3.5μm，或效能相当)
流动相：0.05％三氟乙酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按以下梯度进行洗脱：
时间 A相(％) B相(％)
0 70 30
30 30 70
35 30 70
40 70 30
45 70 30
检测波长：254nm
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
本发明提供了：沙库比曲钙合成的优选过程：
优选SV-A∶丁二酸酐∶N，N-二异丙基乙胺＝1∶1.0～1.4∶1.0～1.5(摩尔比)，更优选SV-A∶丁二酸酐∶N，N-二异丙基乙胺＝1∶1.2∶1.3
优选SV-A∶NaHCO3＝1∶1.1～1.3(摩尔比)，更优选SV-A∶NaHCO3＝1∶1.3，可减少沙库比曲的酯键水解。
沙库比曲钙合成及成钙盐温度优选0-30℃，更优选10-20℃；
优选沙库比曲钙精制溶剂为丙酮/水体系、乙醇/水体系、二氯甲烷/正庚烷体系、乙酸异丙酯/正庚烷体系，更优选乙酸异丙酯/正庚烷。
本发明提供了：沙库比曲非马沙坦钾合成的优选过程：
沙库比曲钙解盐溶剂优选乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷，更优选乙酸异丙酯。
沙库比曲钙解盐优选温度0-30℃，更优选10-20℃；
优选沙库比曲非沙马坦钾成盐溶剂为乙酸异丙酯/丙酮体系、乙酸乙酯/丙酮、乙酸异丙酯/丁酮体系，更优选乙酸异丙酯/丙酮体系。
优选沙库比曲非沙马坦钾成盐温度-10～10℃，更优选-5～5℃。
优选沙库比曲非沙马坦钾成盐析晶温度10～30℃，更优选10～20℃。
本发明提供了：沙库比曲非马沙坦钾的HPLC的检测方法：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐色谱柱为Waters SunFire C18，150×4.6mm，3.5μm，或效能相当)
流动相：0.05％三氟乙酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按以下梯度进行洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
50 35 65
50.01 70 30
60 70 30
检测波长：254nm
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
具体实施方式
实施例1；
沙库比曲钙合成：
控温10～20℃，依次向1L的干燥反应釜中加入518g二氯甲烷、39g SV-A及12.3g丁二酸酐，控温10～20℃滴加17.4gN，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，滴毕，继续控温搅拌反应3～4h；TLC法监控反应(展开剂∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶1，Rfsv-1＝0.2，Rfsv-2＝0.6，UV254nm)，当SV-A消失，视为反应完全。
反应毕，加入40kg水，于25～35℃，真空度≤-0.08MPa减压蒸除溶剂，向剩余物中加入350g乙酸异丙酯，有机相依次用水洗2次(100g/次)、0.2％碳酸氢钠洗涤2次(100g/次)、1.5N盐酸洗涤2次(100g/次)、水洗涤2次(100g/次)及饱和氯化钠洗涤2次(100g/次)，39g无水硫酸钠干燥0.5～1h，过滤，适量乙酸异丙酯淋洗，于25～35℃，真空度≤-0.08MPa条件下减压蒸除溶剂，得到36g沙库比曲粗品。
控温10～20℃，依次向1L干燥反应釜中加入58g丙酮、65g乙酸异丙酯及36g上述沙库比曲粗品，控温10～20℃滴入碳酸氢钠水溶液(8.8g碳酸氢钠溶于50g水中)，0.5～1h滴毕，继续控温10～20℃搅拌0.5～1.0h，控温10～20℃滴加氯化钙水溶液(9.7g溶于40g水中)，控制滴加时间为0.5～1h；滴毕，搅拌1～2h，过滤，适量水淋洗滤饼。
依次向1L干燥反应釜中加入240g乙酸异丙酯、110g正庚烷及上述滤饼，加热至70～80℃，保温搅拌0.5～1h，降至10～20℃，保温搅拌3～4h，过滤，滤饼用适量正庚烷淋洗，滤饼于35～45℃，真空度≤-0.08MPa条件下减压干燥8～10h；得32g沙库比曲钙，纯度99.5％，
干燥失重：0.38％
ESI-Ms：411.20
1H-NMR(d6-DMSO)：1.24(1H，d)，1.30(3H，t)，1.86(2H，m)，2.50(3H，m)，2.68～2.77(4H，m)，3.94～4.12(3H，m)，7.18～7.43(9H，m)。
沙库比曲非马沙坦钾合成：
控温10～20℃，依次向1L的干燥反应釜中加入57g乙酸异丙酯及32g沙库比曲钙，控温10～20℃滴加51g 1.5N盐酸水溶液至溶清，分液，有机相依次用水洗2次(100g/次)、饱和氯化钠洗涤2次(100g/次)，32g无水硫酸钠干燥，过滤，适量乙酸异丙酯淋洗，于25～35℃，真空度≤-0.08MPa减压蒸除溶剂，得到27.4g沙库比曲。
依次向1L的干燥反应釜中加入28g乙酸异丙酯、440g丙酮、27.4g沙库比曲及34.1g非马沙坦，搅拌溶解，体系降温至-5～5℃，控温-5～5℃滴加氢氧化钾水溶液(7.47g氢氧化钾溶解于15g水中)，控时0.5～1h滴加完毕，10～20℃搅拌3～4h，过滤，滤饼用适量丙酮淋洗，滤饼于35～45℃，真空度≤-0.08MPa减压干燥8～10h，得50g沙库比曲非马沙坦钾，化学纯度99.8％，光学纯度：99.9％，水分5.5％，钾含量：74.8％。
X-ray衍射2θ°4.8，5.7，5.9，13.4，16.5，17.2，19.6，20.2，21.5，27.9特征峰。
IR(cm-1)：2956(w)，2933(w)，1711(st)，1641(m)，1599(s)，1556(w)，1460(m)，1437(m)，1403(s)，1355(w)，1296(m)，1268(m)，1177(w)，1085(m)，1015(w)，945(w)，910(w)，865(w)，762(s)，742(m)，696(m)，538(s)
1H-NMR(d6-DMSO)：1.24(1H，d)，1.30(3H，t)，1.86(2H，m)，2.35(6h，d)2.50(3H，m)，2.68～2.81(6H，m)，3.29(2H，t)，3.94～4.12(3H，m)，4.22(2H，d)，7.18～7.43(17H，m)。
单晶X-Ray结构分析：每个共晶单元含1分子沙库比曲，1分子非马沙坦，2分子钾离子和3分子结晶水。
实施例3：
沙库比曲非马沙坦钾的HPLC的检测方法：
取实施例2制备得到沙库比曲非马沙坦钾5mg，溶解于(流动相A70ml：流动相30ml)的混合溶液中，超声10分钟，过滤，取滤液。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐色谱柱为Waters SunFire C18，150×4.6mm，3.5μm，或效能相当)
流动相：0.05％三氟乙酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按以下梯度进行洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
50 35 65
50.01 70 30
60 70 30
检测波长：254nm
流速：1.0ml/min
进样量：10μl。
实施例4
沙库比曲非马沙坦钾片由以下组份配制而成：
其制备方法包括如下步骤：
1)将沙库比曲非马沙坦钾和药用辅料分别粉碎过筛，备用，
2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，
3)湿法制粒，
4)干燥，整粒，
5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂
6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。
试验结果
药物含量：合格
崩解时限：符合规定
沙库比曲非马沙坦钾45min溶出度：95.27％
实施例5
沙库比曲非马沙坦钾片由以下组份配制而成：
其制备方法包括如下步骤：
1)将沙库比曲非马沙坦钾和药用辅料分别粉碎过筛，备用，
2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，
3)湿法制粒，
4)干燥，整粒，
5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂
6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。
试验结果
药物含量：合格
崩解时限：符合规定
沙库比曲非马沙坦钾45min溶出度：95.17％
实施例6
实验材料：实施例2的沙库比曲非马沙坦钾
实验动物：体重250±5g的雄性SD大鼠，由上海中医药大学实验动物中心提供。置于常规饲养环境，分笼饲养，自由进食和饮水。
实验方法
急性心梗模型的建立
采用Biomed Res Int(.2015：209-315)文献中的造模方法，经改进而来。戊巴比妥(1％，30mg/kg)麻醉后，仰卧固定，剃去前胸部毛发，常规皮肤消毒。使用小鼠灌胃针，插入呼吸管，调节好呼吸机的频率与潮气量；经胸骨正中切口开胸(3-4肋间)。使用眼科电凝笔，封闭大鼠心脏的冠脉的左前降支。标准采用肉眼观察(前降支供血区变暗或苍白)，便迅速关胸。假手术组只开胸不封闭，余同手术组。空白对照组于14天后，即形成急性心衰模型。
TTC染色：-20℃冻存，至心脏冻硬取出，沿左室长轴将心脏切为5-6片，每片厚3-4mm。然后置于0.5％TTC溶液中，37℃孵育15min，取出心肌片于4％甲醛溶液中固定。
指标采集：心肌片呈两种不同的颜色，红色为正常心肌组织；白色或灰黑色为坏死心肌组织。将心肌按两种不同的颜色分别剪下用滤纸吸干水分，称取重量。按如下公式计算：心肌缺血面积(％)＝心脏总重÷梗死心肌重量×100％。同时，采集部分心脏进行病理切片分析和免疫组化染色。
分组及给药方法
空白对照组：灌胃给予生理盐水；
阳性对照组：灌胃盐酸氯匹格雷(CIH)(8.7mg/kg)。
用药组：沙库比曲非马沙坦钾2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg。
每组10只，手术当天开始，每天给药一次(灌胃给药)，共连续给药14天。
统计分析
结果以平均值±标准差表示，采用SPSS 13.0统计软件对实验数据采用单向方差分析(One-way ANOVA)及LSD检验，P＜0.05为统计学上差异有显著性。
结果：沙库比曲非马沙坦钾对大鼠模型心肌存活的影响
与对照组比较：沙库比曲非马沙坦钾3个处理组的心肌梗死面积明显减少，平均减少41.32％；
与对照组比较：阳性对照组处理组的心肌梗死面积减少，平均减少27.43％
沙库比曲非马沙坦钾3个处理组对心衰模型病理改变的影响。
沙库比曲非马沙坦钾的细胞外胶原成分明显较少(心肌重构)。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (2)

1.一种治疗心衰的共晶药物，其特征在于：
沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂形成的共晶体，其中血管紧张素受体拮抗剂选自：他索沙坦、阿比沙坦、泊米沙坦、普拉托沙坦、阿奇沙坦、非马沙坦、艾力沙坦。
2.一种治疗心衰的共晶药物，其特征在于：
沙库比曲与血管紧张素受体拮抗剂形成的共晶体，其中血管紧张素受体拮抗剂优选非马沙坦，所形成的共晶单元结构如下：
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