CN106146333A - 沙库比曲钾盐的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及沙库比曲钾盐晶型B。该晶型吸湿性小、制备方法简单、晶型易于控制、稳定性良好，适宜于制备多种制剂；本发明还涉及沙库比曲钾盐晶型B的制备方法，含有沙库比曲钾盐晶型B的药物组合物，以及沙库比曲钾盐晶型B在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及沙库比曲钾盐的一种新晶型B及其制备方法，包含沙库比曲钾盐晶型B的药物组合物，以及沙库比曲钾盐晶型B在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压药物中的用途。
背景技术
沙库比曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377，化学名：4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-联二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，是一种脑啡肽酶抑制剂，结构如式I所示：
当沙库比曲或其盐与血管紧张素II AT1受体拮抗剂，如缬沙坦等，联合给药时，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，即能同时作用于肾素-血管紧张素系统并促进脑钠肽循环，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，促进保护性机制。诺华公司开发的LCZ-696，即沙库比曲钠与缬沙坦二钠组成的如式II所示的共晶，用于治疗慢性心力衰竭或高血压，其效果显著，安全性良好。LCZ-696已在美国、欧盟等多个国家提交新药上市申请，本品有望成为近10年来获批用于慢性心力衰竭的首个新药。
诺华公司将沙库比曲钠与缬沙坦二钠开发成共晶LCZ-696，其原因之一为LCZ-696的吸湿性低于沙库比曲钠，更利于生产和贮存。该LCZ-696共晶虽然在物理性质方面有所改善，但由于其中组成比例固定，限制了沙库比曲钠与不同比例缬沙坦或其他AT1受体拮抗剂的组合用药，不利于临床中根据不同情况的用药调整。式I所示的沙库比曲游离酸由于其熔点低、水溶性差，不适合用于制剂，特别是口服固体制剂。因此有必要进一步对沙库比曲盐的固态形式进行研究，以期获得吸湿性等物理性质改善的沙库比曲盐。
专利US5217996A最早公开了沙库比曲钠盐及其制备方法。
专利CN101516831A公开了钠盐可以转化为钙盐，但未公开沙库比曲钙盐具体的制备方法以及相关的理化数据。
专利CN1615134A公开了沙库比曲三乙醇胺盐与沙库比曲三(羟基甲基)氨基甲烷盐及其制备方法，但并未公开其晶型等具体的理化数据。
经对沙库比曲盐固态形式的进一步研究，我们惊喜的发现了沙库比曲钾盐的新晶型，该新晶型制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好，适宜于制备多种制剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供沙库比曲钾盐的一种新晶型，该新晶型制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好，适宜于制备多种制剂。
本发明的另一目的在于提供上述沙库比曲钾盐晶型B的制备方法。
本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的上述沙库比曲钾盐晶型B的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供上述沙库比曲钾盐晶型B在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压药物中的用途。
本发明的上述发明目的通过以下方案实现：
根据本发明的目的，本发明首先提供了沙库比曲钾盐晶型B，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.2°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲钾盐晶型B使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.2°±0.2°、12.5±0.2°、13.2±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、24.8±0.2°、26.8±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲钾盐晶型B使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图具有以下的特征衍射峰、d值及其相对强度：
进一步的，本发明提供的沙库比曲钾盐晶型B具有如图1所示的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲钾盐晶型B的晶型纯度(即沙库比曲钾盐中含晶型B的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，最优选大于90％。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沙库比曲钾盐晶型B的制备方法，该方法包括：
(1)、将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中，浓缩；
(2)、将步骤(1)所得的浓缩物溶解于醇类溶剂、醇类与烷烃类的混合溶剂或醇类与醚类的混合溶剂，冷却，析出固体；
(3)、分离步骤(2)所析出的固体；
(4)、可选地，将步骤(3)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述碱性钾化合物选自氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等；其中优选氢氧化钾、乙醇钾或叔丁醇钾。
上述制备方法的步骤(1)中，所述碱性钾化合物与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述无水乙醇中的含水量一般小于1％(质量百分含量)，优选小于0.5％(质量百分含量)。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中的方式包括：将沙库比曲和碱性钾化合物溶于同一无水乙醇中；或先将沙库比曲或碱性钾化合物分别溶于无水乙醇中，然后再混合，所述混合方式包括滴加、一次性加入等；或这些方式的组合应用。在一实施方案中，该混合方式为将溶有碱性钾化合物的无水乙醇溶液滴加至溶有沙库比曲的无水乙醇溶液中。
上述制备方法的步骤(1)中，所述浓缩的温度一般为30℃至溶液沸点，所述浓缩的方式包括减压浓缩和常压浓缩；浓缩温度优选40～60℃，浓缩方式优选减压浓缩。
上述制备方法的步骤(2)中，所述醇类溶剂选自异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇、异戊醇等或它们的混合物，其中优选异丙醇或异丁醇；所述烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷等或它们的混合物，其中优选正庚烷或正已烷；所述醚类溶剂选自异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物，优选甲基叔丁基醚或异丙醚。
上述制备方法的步骤(2)中，所述醇类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～10:1，优选2:1～5:1；所述混合溶剂中烷烃类或醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沙库比曲钾盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲钾盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(2)中，所述将浓缩物溶解于混合溶剂中的方式包括：先将醇类溶剂与烷烃类或醚类溶剂配成混合溶剂，然后将浓缩物溶解于混合溶剂中；或先将浓缩物溶解于醇类溶剂中，然后向其中加入烷烃类或醚类溶剂；或这些方式的组合应用。在一实施方案中，将浓缩物加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一实施方案中，先将浓缩物溶解于醇类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加烷烃类或醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(2)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(3)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(2)中的烷烃类或醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
本发明的提供的沙库比曲钾盐晶型B的粉末X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的Cu-Kα源(波长为)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～60％的相对湿度。
本发明的提供的沙库比曲钾盐晶型B的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图中(参见图1)。所述“代表性的粉末X-射线衍射图谱”是指本晶型的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。一般情况下，粉末X-射线衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
根据本发明的目的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量沙库比曲钾盐晶型B和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B日给药量或单位剂量(以沙库比曲计)一般为1mg至2g，优选5mg至300mg，更优选20mg至250mg。
根据本发明的目的，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲钾盐晶型B与一种或多种药用辅料混合或接触。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述单位剂量药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲钾盐晶型B与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成所需的剂型。
进一步的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的沙库比曲钾盐晶型B，治疗有效量的其他活性成分，和药用辅料。其中其他活性成分选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等AT1受体拮抗剂或其可药用盐。
所述AT1受体拮抗剂的基本信息如下：
在一实施方案中，所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一实施方案中，所述氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等AT1受体拮抗剂或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至900mg(以AT1受体拮抗剂游离物计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为氯沙坦或其药用盐，所述氯沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至120mg(以氯沙坦计)，所述氯沙坦的药用盐优选为钾盐。在一实施方案中，所述其他活性成分为依普沙坦或其药用盐，所述依普沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为200mg至900mg(以依普沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为缬沙坦或其药用盐，所述缬沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至350mg(以缬沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为厄贝沙坦或其药用盐，所述厄贝沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为30mg至350mg(以厄贝沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为坎地沙坦或其药用盐，所述坎地沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至50mg(以坎地沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为坎地沙坦酯或其药用盐，所述坎地沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为奥美沙坦或其药用盐，所述奥美沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至60mg(以奥美沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为奥美沙坦酯或其药用盐，所述奥美沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至50mg(以奥美沙坦酯计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为替米沙坦或其药用盐，所述替米沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至100mg(以替米沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为阿齐沙坦或其药用盐，所述阿齐沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至100mg(以阿齐沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为阿齐沙坦酯或其药用盐，所述阿齐沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至100mg(以阿齐沙坦酯计)，所述阿齐沙坦酯药用盐优选为钾盐。在一实施方案中，所述其他活性成分为非马沙坦或其药用盐，所述非马沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至150mg(以非马沙坦计)，所述非马沙坦药用盐优选为钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、氯沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述氯沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至120mg(以氯沙坦计)。在一具体实施方案中，所述氯沙坦的药用盐优选为钾盐。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、依普沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述依普沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为200mg至900mg(以依普沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、缬沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述缬沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至350mg(以缬沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、厄贝沙坦或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述厄贝沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为30mg至350mg(以厄贝沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、坎地沙坦或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述坎地沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至50mg(以坎地沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、坎地沙坦酯或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述坎地沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、奥美沙坦或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述奥美沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至60mg(以奥美沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、奥美沙坦酯或其药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述奥美沙坦酯或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至50mg(以奥美沙坦酯计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、替米沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述替米沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至100mg(以替米沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、阿齐沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述阿齐沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至100mg(以阿齐沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、阿齐沙坦酯或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述阿齐沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至100mg(以阿齐沙坦酯计)。在一具体实施方案中，所述阿齐沙坦酯药用盐优选为钾盐。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐晶型B、非马沙坦或其可药用盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐晶型B的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述非马沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至150mg(以非马沙坦计)。在一具体实施方案中，所述非马沙坦药用盐优选为钾盐。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述单位剂量药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲钾盐晶型B，和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等的AT1受体拮抗剂或其可药用盐，与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成所需的剂型。
上述药物组合物或制剂可经口或不经口给药。优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。
上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。在一实施方案中，本发明将沙库比曲钾盐晶型B与一种或多种药用辅料混合或接触，然后将其制成口服剂型，优选片剂和胶囊剂。在该口服剂型中，药用辅料选自本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。
所述填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
所述崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。
所述粘合剂一般包括微晶纤维素、预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。
所述润滑剂一般包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸钾、棕榈酸、微分硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微分硅胶、三乙酸甘油酯。
如果需要，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫酸钠等)包衣材料(如欧巴代，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物等。
在一实施方案中，上述药物组合物或制剂中，所述沙库比曲钾盐晶型B的粒径分布控制在90％小于100μm,优选小于50μm，更优选小于10μm。
根据本发明的目的，本发明提供了沙库比曲钾盐晶型B在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭或高血压药物中的用途。其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
进一步的，本发明提供了一种包含治疗有效量的沙库比曲钾盐晶型B，和可选的治疗有效量的选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等的AT1受体拮抗剂或其可药用盐的药物组合物或单位剂量药物组合物在制备用于预防或治疗心力衰竭或高血压的药物的用途。其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
经实验证明，本发明提供的沙库比曲晶型B具有如下优势：
(1)、制备方法简便，晶型易于控制；可制得高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98％、99％或99.5％以上的产品。
(2)、具有改善的吸湿性。比如沙库比曲钾盐晶型B等的吸湿性明显优于现有的钠盐。
(3)、具有良好化学稳定性或制剂适应性。
(4)、具有良好的药效和安全性。
附图说明
图1为沙库比曲钾盐晶型B的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
以下实施例中的1H NMR测试是以氘代甲醇作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用Bruke AV-III 400MHz核磁共振仪在室温下测定的。
以下实施例中粉末X-射线衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-40°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为)，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。
实施例1：沙库比曲钾盐晶型B的制备
将叔丁醇钾2.7g(24.3mmol)溶于无水乙醇20ml中，将沙库比曲10.0g(24.3mmol)溶于无水乙醇100ml中。搅拌下，将上述叔丁醇钾的乙醇溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下减压浓缩至泡沫状固体。在55～60℃下将浓缩物溶于异丁醇20ml，冷却至约10℃。过滤，滤饼经异丁醇洗涤，在55～60℃下减压干燥，得沙库比曲钾盐晶型B。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.143-1.161(d,3H),1.206-1.241(t,3H),1.453-1.525(m,1H),1.885-1.966(m,1H),2.414(s,4H),2.564-2.608(m,1H),2.740-2.817(m,2H),4.059-4.156(m,3H),7.286-7.336(m,3H),7.404-442(t,3H),7.534-7.564(d,2H),7.590-7.618(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于4％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲钾盐晶型B”。
实施例2：沙库比曲钾盐晶型B的制备
将氢氧化钾0.12g(2.19mmol)溶于无水乙醇2ml中，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)溶于无水乙醇10ml中。搅拌下，将上述氢氧化钾的乙醇溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下减压浓缩。在50～55℃下将浓缩物溶于异丙醇5ml，然后滴加正庚烷，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗庚烷约15ml)，冷却至约-10℃。过滤，滤饼经正庚烷洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲钾盐晶型B。
实施例3：沙库比曲钾盐晶型B的制备
将乙醇钾0.16g(1.94mmol)溶于无水乙醇2ml中，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)溶于无水乙醇10ml中。搅拌下，将上述乙醇钾的乙醇溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下减压浓缩。在55～60℃下，将浓缩物溶于由异丁醇4ml与甲基叔丁基醚10ml配成的混合溶剂中，冷却至约20℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，得沙库比曲钾盐晶型B。
实施例4：吸湿性研究
沙库比曲钠盐(按下述制备例1的方法制备)、沙库比曲钾盐晶型B(按实施例1的方法制备)的吸湿性如下：
| 样品 | 在相对湿度约50％下的吸湿情况 |
| 沙库比曲钠盐 | 放置约3分钟变粘 |
| 沙库比曲钾盐晶型B | 无明显变化 |
实施例5：含20mg沙库比曲钾盐晶型B的片剂及其制备
处方：
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 沙库比曲钾盐晶型B(按实施例1的方法制备) | 20mg(以沙库比曲计) |
| 微晶纤维素 | 50.0 |
| 一水乳糖 | 20.0 |
| 聚维酮 | 5.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
制备：将上表组分中的沙库比曲钾晶型B、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例6：含250mg沙库比曲钾盐晶型B的片剂及其制备
处方：
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 沙库比曲钾盐晶型B(按实施例1的方法制备) | 250mg(以沙库比曲计) |
| 微晶纤维素 | 300.0 |
| 一水乳糖 | 150.0 |
| 聚维酮 | 30.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25.0 |
| 硬脂酸镁 | 5.0 |
制备：将上表组分中的沙库比曲钾盐晶型B、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例7：沙库比曲钾氯沙坦钾片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钾盐晶型B、氯沙坦钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例8：沙库比曲钾坎地沙坦酯片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钾盐晶型B、坎地沙坦酯、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例9：沙库比曲钾缬沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钾盐晶型B(按实施例1的方法制备)、缬沙坦、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
制备例1：沙库比曲钠的制备
室温下，将氢氧化钠0.04g(10.08mmol)溶于水10ml中，将沙库比曲4.15g(10.08mmol)溶于四氢呋喃40ml中。搅拌下，将上述氢氧化钠的水溶液滴加至沙库比曲的四氢呋喃溶液中，得到澄清溶液。浓缩除去溶剂，浓缩残余物溶于二氯甲烷40ml，加热至35℃，滴加正己烷25ml至有固体析出，冷却。过滤，滤饼经正己烷洗涤，在20～30℃下减压干燥，得沙库比曲钠。含水量：16.2％
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种沙库比曲钾盐晶型B，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱在
2θ值为5.2°±0.2°、14.2°±0.2° 、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、21.9°
±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°位置对应有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的沙库比曲钾盐晶型B，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.2°±0.2°、12.5±0.2°、13.2±0.2°、14.2°±0.2° 、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°、21.9°
±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、 24.8±0.2°、26.8±0.2°位置对应有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的沙库比曲钾盐晶型B，其特征在于，所述沙库比曲钾盐晶型B具有如图1所示的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
4.权利要求1~3中任一项所述的沙库比曲盐晶型B的制备方法，其特征在于，包括：
(1)、将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中，浓缩；
(2)、将步骤(1)所得的浓缩物溶解于醇类溶剂、醇类与烷烃类的混合溶剂或醇类与醚类的混合溶剂，冷却，析出固体；
(3)、分离步骤(2)所析出的固体；
(4)、可选地，将步骤(3)分离的固体进行干燥。
5.权利要求4所述的沙库比曲盐晶型B的制备方法，其特征在于，其中，
步骤(1)中所述碱性钾化合物选自氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾，优选氢氧化钾、乙醇钾或叔丁醇钾；
步骤(2)中所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇、异戊醇或它们的混合物，优选异丙醇或异丁醇；
步骤(2)中所述烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷或它们的混合物，优选正庚烷或正己烷；
步骤(2)中所述醚类溶剂选自异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物，优选甲基叔丁基醚或异丙醚。
6.一种药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的权利要求1、2或3中任一项所述的沙库比曲钾盐晶型B或权利要求4或5中任一项所述的制备方法制得的沙库比曲钾盐晶型B和药用辅料。
7.一种药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的权利要求1、2或3中任一项所述的沙库比曲钾盐晶型B或权利要求4或5任一项所述的制备方法制得的沙库比曲钾盐晶型B，治疗有效量的其他活性成分，和药用辅料；其中所述其他活性成分选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦或其可药用盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，选自：
包含治疗有效量的沙库比曲钾盐晶型B、治疗有效量的氯沙坦钾和药用辅料的药物组合物；或者，
包含治疗有效量的沙库比曲钾盐晶型B、治疗有效量的缬沙坦和药用辅料的药物组合物；或者，
包含治疗有效量的沙库比曲钾盐晶型B、治疗有效量的坎地沙坦酯和药用辅料的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其中
所述沙库比曲钾盐晶型B以沙库比曲计的日给药量或单位剂量为20mg至250mg；或者，
所述氯沙坦钾以氯沙坦计的日给药量或单位剂量为10mg至120mg；或者，
所述缬沙坦的日给药量或单位剂量为20mg至350mg；或者，
所述坎地沙坦酯的日给药量或单位剂量为2mg至35mg。
10.权利要求1、2或3中任一项所述的沙库比曲钾盐晶型B或权利要求4或5中任一项所述的制备方法制得的沙库比曲钾盐晶型B在制备用于预防或治疗心力衰竭或高血压的药物的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN106674206A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-17 | 顾国明 | 一种治疗心衰的共晶体药物 |
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