CN105693543B - 沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途，属于药物化合物及其制备领域。本发明提供的沙库比曲类衍生物包括沙库比曲锂盐、沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲钙盐、沙库比曲锶盐、沙库比曲锌盐、沙库比曲铁盐、沙库比曲铵盐、沙库比曲二乙胺盐，沙库比曲乙二胺盐、沙库比曲哌嗪盐、沙库比曲N‑(2‑羟乙基)‑吡咯烷盐、沙库比曲胆碱盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲二乙醇胺盐、沙库比曲三乙醇胺盐、沙库比曲氨丁三醇盐、沙库比曲葡甲胺盐、沙库比曲二异丙胺盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲N,N'‑双苄基乙撑二胺盐、沙库比曲L‑赖氨酸盐、沙库比曲L‑精氨酸盐或沙库比曲L‑组氨酸盐。

Description

沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化合物及其制备领域，具体涉及沙库比曲类衍生物、其晶型、药物组合物、制备方法，以及它们在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭和/或高血压药物中的用途。
背景技术
心力衰竭(HF)是全球发病率和死亡率较高的一类疾病，同时也产生了大量的医疗费用。HF的病理生理学机制包括心室充盈压增加、血管硬度增加、收缩功能异常(部分患者射血分数正常)等。心力衰竭时，交感神经和RAAS过度激活，早期可以代偿性改变心脏供血功能，长期持续兴奋增加心肌的耗氧量，加速心肌死亡。
血管紧张素II(Ang II)为强效血管收缩剂，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中最重要的活性激素，在心血管疾病中起着主要作用，可发挥直接的升压效应。AngII受体至少存在2种亚型，AT1和AT2，Ang II对AT1受体具有高度选择性，比AT2受体高300倍。Ang II与AT1受体结合后会激活相应细胞通路，从而表现出Ang II的主要作用，如血管收缩、醛固酮分泌、肾小管钠、水重吸收等。AT1受体拮抗剂可抑制Ang II介导的血管收缩，以及肾小管钠、水重吸收等作用；并且抑制RAAS对压力感受器的反射调控，对交感神经兴奋具有抑制作用。AT1受体拮抗剂已被广泛应用于高血压的治疗。
尿钠肽(NP)对体液平衡起到了重要的作用，NP有3种亚型，A型(ANP)、B型(BNP)和C型(CNP)。当血管血容量超负荷引起心房压力增大时，心房释放ANP，ANP也称为心房尿钠肽。左心室充盈压增加可促使BNP释放，ANP和BNP具有舒张血管和排钠、利尿的作用。CNP主要表达于中枢神经系统、肾脏和血管内皮细胞，具有抗血栓的作用。过量的血浆容量和左心室充盈压可刺激NP的释放增加，心衰患者体内NP水平上调尤为明显。NP的直接血管舒张作用可降低心室前负荷、全身血管阻力和动脉压，NP可通过降低心室前负荷、全身血管阻力和动脉压起到直接的血管舒张作用。另外，NP还能增加肾小球的滤过率，促进钠、水排泄。NP也能减少肾素的释放，降低血浆AngⅡ水平，舒张血管。脑啡肽酶(NEP)是一种金属蛋白酶，表达于体内多个组织，以肾脏表达最多，可催化多种内源肽的降解，如NP、缓激肽、P物质等。所以，NEP抑制剂可增加NP的水平，调节体液平衡。
沙库比曲(Sacubitril，又名AHU-377)，化学名为4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-联二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，是一种脑啡肽酶抑制剂，结构如下式I所示：
当沙库比曲或其盐与血管紧张素II AT1受体拮抗剂，如缬沙坦等，联合给药时，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，即能同时作用于肾素-血管紧张素系统并促进脑钠肽循环，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，促进保护性机制。诺华公司开发的LCZ-696(Entresto)，即沙库比曲钠与缬沙坦二钠组成的如下式II所示的共晶，用于治疗慢性心力衰竭和/或高血压，其效果显著，安全性良好。现该药物已在美国、欧盟等多个国家提交新药上市申请，并已获得FDA批准，成为近10年来获批用于慢性心力衰竭的首个新药。
诺华公司将沙库比曲钠与缬沙坦二钠开发成共晶LCZ-696，其原因之一为LCZ-696的吸湿性低于沙库比曲钠，更利于生产和贮存。该LCZ-696共晶虽然在物理性质方面有所改善，但由于其中组成比例固定，限制了沙库比曲钠与不同比例缬沙坦或其他AT1受体拮抗剂的组合用药，不利于临床中根据不同情况的用药调整。式I所示的沙库比曲游离酸由于其熔点低、水溶性差，不适合用于制剂，特别是口服固体制剂。因此有必要进一步对沙库比曲盐的固态形式进行研究，以期获得吸湿性等物理性质改善的沙库比曲盐。
专利申请US5217996A最早公开了沙库比曲钠盐及其制备方法。
专利申请CN101516831A公开了钠盐可以转化为钙盐，但未公开沙库比曲钙盐具体的制备方法以及相关的理化数据。
专利申请CN1615134A公开了沙库比曲三乙醇胺盐与沙库比曲三(羟基甲基)氨基甲烷盐及其制备方法，但并未公开其晶型等具体的理化数据。为表述方便，我们将该晶型命名为沙库比曲氨丁三醇盐晶型α。我们按CN1615134A中公开的方法制备了该沙库比曲氨丁三醇盐晶型α(见本发明制备例1)，测其熔点为约115℃；测其粉末X-射线衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)，在2θ值为10.7°、13.2°、17.2°、17.8°、20.2°、22.8°、23.5°等位置对应有特征衍射峰。在我们制备和测定沙库比曲氨丁三醇盐晶型α理化性质的过程中，发现该晶型存在制备周期长、晶型较不稳定等不足。
经对沙库比曲盐固态形式的进一步研究，我们发现多种性能得到改善的沙库比曲的盐及晶型，这些盐制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好，适宜于制备多种制剂。并且，本发明人在对脑啡肽酶抑制剂和AT1受体拮抗剂组合给药的研究过程中，还发现含沙库比曲和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯或非马沙坦等特定的AT1拮抗剂的组合物，不仅对治疗心力衰竭具有协同作用，效果优于单用AT1拮抗剂，对HFpEF也有效，而且药学性质优良，服用方便，具有良好的用药顺应性。
发明内容
本发明一方面提供选自下列的沙库比曲盐：沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、沙库比曲钙盐、沙库比曲氨丁三醇盐、沙库比曲三乙醇胺盐。
根据本发明，所述“沙库比曲盐”不仅包括沙库比曲与相应的碱通过离子键作用结合的经典意义上的盐，而且还包括沙库比曲与相应的碱通过氢键等非共价键的作用结合而共存的化合物。即，本发明所述的“盐”包括本技术领域熟知的经典意义上的盐、共晶或它们的混合形式等。本发明所述的“盐”还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
因此，本发明提供选自下列的沙库比曲盐：沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐。
作为实例，本发明提供沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲钙盐无定形α、沙库比曲三乙醇胺盐晶型A、沙库比曲氨丁三醇盐晶型I等形式的盐，具体如下。
沙库比曲钾盐及沙库比曲钾盐晶型A
在一实施方案中，本发明提供了式III所示的沙库比曲钾盐：
进一步的，本发明提供了一种式III所示的沙库比曲钾盐的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中，浓缩；
(2)将步骤(1)所得的浓缩物溶解于选自酮类、酯类或苯类的溶剂与选自烷烃类或醚类的溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(3)分离步骤(2)所析出的固体；
(4)可选地，将步骤(3)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献的全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述碱性钾化合物可以选自氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾中的一种或多种；其中优选氢氧化钾或乙醇钾。
上述制备方法的步骤(1)中，所述碱性钾化合物(以钾计)与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述无水乙醇中的含水量一般小于1％(质量百分含量)，优选小于等于0.5％(质量百分含量)，如小于等于0.3％(质量百分含量)。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中的方式包括：将沙库比曲和碱性钾化合物溶于同一无水乙醇中；或先将沙库比曲或碱性钾化合物分别溶于无水乙醇中，然后再混合，所述混合方式包括滴加、一次性加入等；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，该混合方式为将溶有碱性钾化合物的无水乙醇溶液滴加至溶有沙库比曲的无水乙醇溶液中。
上述制备方法的步骤(1)中，所述浓缩的温度一般为30℃至溶液沸点，所述浓缩的方式包括减压浓缩和常压浓缩；浓缩温度优选40～60℃，浓缩方式优选减压浓缩。
上述制备方法的步骤(2)中，所述酮类溶剂可以选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮；所述酯类溶剂可以选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述苯类溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯、苯甲醚等或它们的混合物，其中优选甲苯；所述烷烃类溶剂可以选自石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷等或它们的混合物，其中优选正庚烷；所述醚类溶剂可以选自异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法的步骤(2)中，所述酮类、酯类或苯类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～30:1，优选5:1～20:1；所述混合溶剂中烷烃类或醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沙库比曲钾盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲钾盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(2)中，所述将浓缩物溶解于混合溶剂中的方式包括：先将选自酮类、酯类或苯类的溶剂与选自烷烃类或醚类的溶剂配成混合溶剂，然后将浓缩物溶解于混合溶剂中；或先将浓缩物溶解于酮类、酯类或苯类溶剂中，然后向其中加入烷烃类或醚类溶剂；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，将浓缩物加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一具体实施方案中，先将浓缩物溶解于酮类、酯类或苯类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加烷烃类或醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(2)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(3)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如步骤(2)中的烷烃类或醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。所述烷烃类或醚类溶剂具有以上定义，但可以与步骤(2)中具体使用的溶剂相同或不同。
上述制备方法的步骤(4)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃，如55～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
该实施方案所制备的沙库比曲钾盐可以是晶体。
因此，本发明提供了一种结晶态的沙库比曲钾盐，进一步提供了该结晶态沙库比曲钾盐的一种晶型，即沙库比曲钾盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.2°±0.2°、7.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、16.2°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲钾盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.2°±0.2°、7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、16.2°±0.2°、18.5°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、26.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沙库比曲钾盐晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲钾盐晶型A的晶型纯度(即沙库比曲钾盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
沙库比曲钾盐及沙库比曲钾盐无定形α
在一实施方案中，本发明提供了式III所示的沙库比曲钾盐的另一种制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中，浓缩；
(2)将步骤(1)所得的浓缩物在选自烷烃类的溶剂中打桨；
(3)分离步骤(2)所得的固体；
(4)可选地，将步骤(3)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述碱性钾化合物可以选自氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾中的一种或多种；其中优选氢氧化钾或乙醇钾。
上述制备方法的步骤(1)中，所述碱性钾化合物(以钾计)与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述无水乙醇中的含水量一般小于1％(质量百分含量)，优选小于等于0.5％(质量百分含量)，如小于等于0.3％(质量百分含量)。
上述制备方法的步骤(1)中，所述浓缩的温度一般为30℃至溶液沸点，所述浓缩的方式包括减压浓缩和常压浓缩；浓缩温度优选40～60℃，浓缩方式优选减压浓缩。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中的方式包括：将沙库比曲和碱性钾化合物溶于同一无水乙醇中；或先将沙库比曲或碱性钾化合物分别溶于无水乙醇中，然后再混合，所述混合方式包括滴加、一次性加入等；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，该混合方式为将溶有碱性钾化合物的无水乙醇溶液滴加至溶有沙库比曲的无水乙醇溶液中。
上述制备方法的步骤(2)中，所述烷烃类溶剂可以选自石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷等或它们的混合物，其中优选正庚烷。
上述制备方法的步骤(2)中，所述烷烃类溶剂与沙库比曲的质量比一般为3:1～20:1，优选5:1～15:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述打浆的温度一般为0℃至溶剂沸点，优选10-40℃。
上述制备方法的步骤(3)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如步骤(2)中的烷烃类对所收集的固体进行洗涤。所述烷烃类溶剂具有以上定义，但可以与步骤(2)中具体使用的溶剂相同或不同。
上述制备方法的步骤(4)中，所述干燥的温度一般为20～80℃，优选为30～40℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
该实施方案所制备的沙库比曲钾盐可以是无定形的。
因此，本发明提供了一种无定形态的式III所示的沙库比曲钾盐，进一步提供了该无定形态沙库比曲钾盐的一种形态，即沙库比曲钾盐无定形α，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲钾盐无定形α的晶型纯度(即沙库比曲钾盐中含无定形α的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
沙库比曲镁盐及沙库比曲镁盐无定形ɑ
在一实施方案中，本发明提供了式IV所示的沙库比曲镁盐：
进一步的，本发明提供了一种式IV所示的沙库比曲镁盐的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲钠盐或沙库比曲钾盐溶解于水中，再加入水溶性镁盐，析出固体；
(2)分离步骤(1)所析出的固体；
(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲钠盐可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得，这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中；所述沙库比曲钾盐可以按照本发明专利中所述的方法制得。所述沙库比曲钠盐或钾盐可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述水溶性镁盐可以选自氯化镁、溴化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、甲酸镁、乙酸镁等中的一种或多种，其中优选乙酸镁、氯化镁或溴化镁。
上述制备方法的步骤(1)中，所述水溶性镁盐(以镁计)与沙库比曲钾投料摩尔比一般不大于2，优选为0.5:1～1.5:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述水与沙库比曲钾的质量比一般为1:1～10:1，优选2:1～6:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为10℃至80℃，优选20-50℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述加入水溶性镁盐的方式包括：直接加入水溶性镁盐的固体；或先将水溶性镁盐溶于水中，然后再加入等；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，该加入方式为将溶有水溶性镁盐的水溶液滴加至溶有沙库比曲钠或沙库比曲钾的水溶液中。
上述制备方法的步骤(1)中，可选的，为了增加固体的析出量，在加入水溶性镁盐后，可以进一步冷却，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-70℃，优选低30-40℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用水对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为30～50℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
该实施方案所制备的沙库比曲镁盐是无定形的。
因此，本发明提供了一种无定形态的式IV所示的沙库比曲镁盐，进一步提供了该无定形态沙库比曲镁盐的一种形态，即沙库比曲镁盐无定形α，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲镁盐无定形α的晶型纯度(即沙库比曲镁盐中含无定形α的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
沙库比曲叔丁胺盐及沙库比曲叔丁胺盐晶型A
在一实施方案中，本发明提供了式V所示的沙库比曲叔丁胺盐：
进一步的，本发明提供了一种式V所示的沙库比曲叔丁胺盐的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和叔丁胺溶解于选自酯类的溶剂与选自醚类的溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)分离步骤(1)所析出的固体；
(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述叔丁胺与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂可以选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯；所述醚类溶剂可以选自异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～15:1，优选5:1～10:1；所述混合溶剂中醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沙库比曲叔丁胺盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲叔丁胺盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和叔丁胺溶解于混合溶剂中的方式包括：先将选自酯类的溶剂与选自醚类的溶剂配成混合溶剂，然后将沙库比曲和叔丁胺溶解于混合溶剂中；或先将沙库比曲和叔丁胺溶解于酯类溶剂中，然后向其中加入醚类溶剂；或先将沙库比曲或叔丁胺之一溶解于酯类溶剂中，然后加入溶有另一物质的醚类溶液；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，将沙库比曲和叔丁胺加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一具体实施方案中，先将沙库比曲和叔丁胺溶解于酯类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。所述烷烃类或醚类溶剂具有以上定义，但可以与步骤(1)中使用的溶剂相同或不同。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
该实施方案所制备的沙库比曲叔丁胺盐是一种晶体。
因此，本发明提供了一种结晶态的沙库比曲叔丁胺盐，进一步提供了该结晶态沙库比曲叔丁胺盐的一种晶型，即沙库比曲叔丁胺盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.0°±0.2°、9.7°±0.2°、12.9°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.1°±0.2°、22.9°±0.2°、24.4°±0.2°、25.9°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲叔丁胺盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.0°±0.2°、9.7°±0.2°、12.9°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.4°±0.2°、25.9°±0.2°、27.2°±0.2°、27.9°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沙库比曲叔丁胺盐晶型A具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲叔丁胺盐晶型A的晶型纯度(即沙库比曲叔丁胺盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
沙库比曲乙醇胺盐及沙库比曲乙醇胺盐晶型A
在一实施方案中，本发明提供了式VI所示的沙库比曲乙醇胺盐：
进一步的，本发明提供了一种式VI所示的沙库比曲乙醇胺盐的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和乙醇胺溶解于选自酯类的溶剂与选自醚类的溶剂的组成混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)分离步骤(1)所析出的固体；
(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述乙醇胺与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂可以选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯；所述醚类溶剂可以选自异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～15:1，优选5:1～10:1；所述混合溶剂中烷烃类或醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沙库比曲乙醇胺盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲乙醇胺盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和乙醇胺溶解于混合溶剂中的方式包括：先将选自酯类的溶剂与选自醚类的溶剂配成混合溶剂，然后将沙库比曲和乙醇胺溶解于混合溶剂中；或先将沙库比曲和乙醇胺溶解于酯类溶剂中，然后向其中加入醚类溶剂；或先将沙库比曲或乙醇胺之一溶解于酯类溶剂中，然后加入溶有另一物质的醚类溶液；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，将沙库比曲和乙醇胺加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一具体实施方案中，先将沙库比曲和乙醇胺溶解于酯类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如步骤(1)中的烷烃类或醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。所述烷烃类或醚类溶剂具有以上定义，但可以与步骤(1)中使用的溶剂相同或不同。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～60℃，优选为30～50℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
该实施方案所制备的沙库比曲乙醇胺盐可以是晶体。
因此，本发明提供了一种结晶态的沙库比曲乙醇胺盐，进一步提供了该结晶态沙库比曲乙醇胺盐的一种晶型，即沙库比曲乙醇胺盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为10.4°±0.2°、12.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.8°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、25.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲乙醇胺盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为10.4°±0.2°、12.6°±0.2°、15.2°±0.2°、15.7°±0.2°、17.4°±0.2°、18.8°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、25.3°±0.2°、28.7°±0.2°、31.7°±0.2°、38.0°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沙库比曲乙醇胺盐晶型A具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲乙醇胺盐晶型A的晶型纯度(即沙库比曲乙醇胺盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
沙库比曲哌嗪盐及沙库比曲哌嗪盐晶型A
在一实施方案中，本发明提供了式VII所示的沙库比曲哌嗪盐：
进一步的，本发明提供了一种式VII所示的沙库比曲哌嗪盐的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和哌嗪溶解于选自酯类的溶剂与选自醚类的溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)分离步骤(1)所析出的固体；
(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述哌嗪与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂可以选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯；所述醚类溶剂可以选自异丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酯类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～15:1，优选5:1～10:1；所述混合溶剂中醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沙库比曲哌嗪盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲哌嗪盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和哌嗪溶解于混合溶剂中的方式包括：先将选自酯类的溶剂与选自醚类的溶剂配成混合溶剂，然后将沙库比曲和哌嗪溶解于混合溶剂中；或先将沙库比曲和哌嗪溶解于酯类溶剂中，然后向其中加入醚类溶剂；或先将沙库比曲或哌嗪之一溶解于酯类溶剂中，然后加入溶有另一物质的醚类溶液；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，将沙库比曲和哌嗪加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一具体实施方案中，先将沙库比曲和哌嗪溶解于酯类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如步骤(1)中的烷烃类或醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。所述烷烃类或醚类溶剂具有以上定义，但可以与步骤(1)中使用的溶剂相同或不同。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～70℃，优选为30～50℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
该实施方案所制备的沙库比曲哌嗪盐可以是晶体。
因此，本发明提供了一种结晶态的沙库比曲哌嗪盐，进一步提供了该结晶态沙库比曲哌嗪盐的一种晶型，即一种沙库比曲哌嗪盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.0°±0.2°、8.8°±0.2°、15.9°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、23.4°±0.2°、25.7°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲哌嗪盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为8.0°±0.2°、8.8°±0.2°、10.9°±0.2°、13.5°±0.2°、15.9°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、23.4°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、29.4±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沙库比曲哌嗪盐晶型A具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲哌嗪盐晶型A的晶型纯度(即沙库比曲哌嗪盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
本发明还提供了沙库比曲钙盐、沙库比曲氨丁三醇盐、沙库比曲三乙醇胺盐的晶型及其制备方法。
沙库比曲钙盐晶型A
本发明提供了一种结晶态的式VIII所示的沙库比曲钙盐：
本发明进一步提供了该结晶态沙库比曲钙盐的一种晶型，即沙库比曲钙盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.5°±0.2°、13.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°、22.7°±0.2°、23.9°±0.2°、27.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲钙盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.5°±0.2°、11.4°±0.2°、13.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°、22.7°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、27.3°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沙库比曲钙盐晶型A具有如图7所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲钙盐晶型A的晶型纯度(即沙库比曲钙盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沙库比曲钙盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和乙酸钙或其水合物溶解于选自醇类的溶剂与选自醚类的溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)分离步骤(1)所析出的固体；
(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述乙酸钙可选为乙酸钙一水合物。
上述制备方法的步骤(1)中，所述乙酸钙与沙库比曲投料摩尔比一般不大于0.5，优选为0.3:1～0.5:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂可以选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇；所述醚类溶剂可以选自异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂与沙库比曲的质量比一般为4:1～15:1，优选5:1～10:1；所述混合溶剂中醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沙库比曲钙盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲钙盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和乙酸钙溶解于混合溶剂中的方式包括：先将醇类溶剂与醚类溶剂配成混合溶剂，然后将沙库比曲和乙酸钙溶解于混合溶剂中；或先将沙库比曲和乙酸钙溶解于醇类溶剂中，然后向其中加入醚类溶剂；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，将沙库比曲和乙酸钙加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一具体实施方案中，先将沙库比曲和乙酸钙溶解于醇类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50-60℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如步骤(1)中的醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沙库比曲钙盐无定形ɑ
本发明提供了一种无定形态的式VIII所示的沙库比曲钙盐，进一步提供了该无定形态沙库比曲钙盐的一种形态，即沙库比曲钙盐无定形α，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：具有如图8所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲钙盐无定形α的晶型纯度(即沙库比曲钙盐中含无定形α的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沙库比曲钙盐无定形ɑ的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲溶解于醇类溶剂中；
(2)将氧化钙溶解于水中；
(3)将步骤(2)所得的水溶液滴加至步骤(1)所得的醇溶液中，析出固体；
(4)分离步骤(3)所析出的固体；
(5)可选地，将步骤(4)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等或它们的混合物，其中优选乙醇。所述醇类溶剂与沙库比曲的重量比一般为4:1～15:1，优选5:1～10:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述氧化钙与沙库比曲投料摩尔比一般不大于0.5，优选为0.3:1～0.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述水的用量可使氧化钙溶解，优选使氧化钙在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)、(2)中，所述溶解的温度一般为10℃至50℃，优选20-40℃。
上述制备方法的步骤(3)中，所述滴加的温度可与步骤(1)或(2)中溶解的温度一致，优选20-40℃。
上述制备方法的步骤(3)中，所述析出固体，可选的，可以将所得溶液进一步冷却，以提高固体的析出量。
上述制备方法的步骤(4)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如水对所收集的固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(5)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～60℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沙库比曲三乙醇胺盐晶型A
本发明提供了一种结晶态的式IX所示的沙库比曲三乙醇胺盐：
本发明进一步提供该结晶态沙库比曲三乙醇胺盐的一种晶型，即沙库比曲三乙醇胺盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为10.5°±0.2°、15.9°±0.2°、18.4°±0.2°、19.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.6±0.2°、26.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明所述的沙库比曲三乙醇胺盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为10.5°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、18.4°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、22.7°±0.2°、23.6±0.2°、25.0°±0.2°、26.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步的，本发明提供的沙库比曲三乙醇胺盐晶型A具有如图9所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的沙库比曲三乙醇胺盐晶型A的晶型纯度(即沙库比曲三乙醇胺盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于50％，优选大于70％，更优选大于90％。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
根据本发明的目的，本发明提供了一种沙库比曲三乙醇胺盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和三乙醇胺溶解于选自酮类的溶剂与选自醚类的溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)分离步骤(1)所析出的固体；
(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得。这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述沙库比曲可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述三乙醇胺与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述方法的步骤(1)中，所述酮类溶剂可以选自丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、甲基异丙基酮等或它们的混合物，其中优选丙酮；所述醚类溶剂可以选自异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚。
上述制备方法的步骤(1)中，所述酮类溶剂与沙库比曲的质量比一般为0.5:1～15:1，优选5:1～10:1；所述混合溶剂中醚类溶剂的作用之一是减小溶液中沙库比曲三乙醇胺盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲三乙醇胺盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和三乙醇胺溶解于混合溶剂中的方式包括：先将选自酮类的溶剂与选自醚类的溶剂配成混合溶剂，然后将沙库比曲和三乙醇胺溶解于混合溶剂中；或先将沙库比曲和三乙醇胺溶解于酮类溶剂中，然后向其中加入醚类溶剂；或先将沙库比曲或三乙醇胺之一溶解于酮类溶剂中，然后加入溶有另一物质的醚类溶液；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，将沙库比曲和三乙醇胺加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一具体实施方案中，先将沙库比曲和三乙醇胺溶解于酮类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选40-56℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低10-80℃，优选低30-60℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如步骤(1)中的醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。所述醚类溶剂具有以上定义，但可以与步骤(1)中使用的溶剂相同或不同。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～60℃，优选为30～50℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
沙库比曲氨丁三醇盐晶型I
本发明提供了具有一定粉末X-射线衍射图谱特征的式X所示的沙库比曲氨丁三醇盐的一种新晶型，将其定义为沙库比曲氨丁三醇盐晶型I，
本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为3.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为3.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、18.9°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、21.7°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、25.9°±0.2°、28.8°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步地，本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱，在以下2θ角位置具有特征衍射峰及相对应的相对强度：
2θ 相对强度
3.4°±0.2° 61％
10.8°±0.2° 59％
13.2°±0.2° 47％
17.1°±0.2° 61％
17.9°±0.2° 100％
18.7°±0.2° 53％
18.9°±0.2° 28％
19.2°±0.2° 26％
19.6°±0.2° 25％
21.7°±0.2° 29％
21.9°±0.2° 44％
22.5°±0.2° 29％
22.9°±0.2° 25％
23.6°±0.2° 88％
25.9°±0.2° 23％
28.8°±0.2° 26％
更进一步的，本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示。
在一实施方案中，本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的差示扫描量热(DSC)图谱(升温速率：10℃/分)的特征为：吸热峰峰值温度在123℃至129℃范围内。
在一实施方案中，本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的DSC图谱(升温速率：10℃/分)基本上如图11所示。
本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I晶型纯度一般大于90％，优选大于95％、96％或97％，更优选大于98％、99％或99.5％。所述晶型纯度是指由沙库比曲氨丁三醇盐晶型I和杂质所组成的混合物中沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的质量百分含量。所述杂质，一方面包括：残留在沙库比曲氨丁三醇盐中的原料沙库比曲或氨丁三醇，工艺有机副产物杂质、有机降解杂质，溶剂残留，无机杂质等；另一方面还包括：沙库比曲氨丁三醇盐的除晶型I外的其他晶型或无定形。该晶型纯度可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或HPLC法等测得。
本发明还提供一种沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的制备方法，该方法包括：
(1)将沙库比曲和氨丁三醇溶解于选自醇类的溶剂，或选自醇类的溶剂与选自醚类的溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；
(2)分离步骤(1)所析出的固体；
(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，所述沙库比曲可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得，这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。所述氨丁三醇可商业化购得。
上述制备方法的步骤(1)中，所述氨丁三醇与沙库比曲投料摩尔比一般不大于1，优选为0.8:1～1:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇等或它们的混合物，其中优选乙醇或异丙醇；所述醚类溶剂可以选自异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚或异丙醚。
上述制备方法的步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选50～65℃。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂与沙库比曲的质量比一般为3:1～15:1，优选5:1～10:1，或其优选用量根据溶解温度调整。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醚类溶剂的作用之一是减小混合溶液中沙库比曲氨丁三醇盐的溶解度，因此其用量优选使混合溶液中的沙库比曲氨丁三醇盐在选定温度下的溶解度接近或达到饱和。
上述制备方法的步骤(1)中，所述将沙库比曲和氨丁三醇溶解于混合溶剂中的方式包括：先将醇类溶剂与醚类溶剂配成混合溶剂，然后将沙库比曲和氨丁三醇溶解于混合溶剂中；或先将沙库比曲和氨丁三醇溶解于醇类溶剂中，然后向其中加入醚类溶剂；或先将沙库比曲或氨丁三醇之一溶解于醇类溶剂中，然后加入溶有另一物质的醚类溶液；或这些方式的组合应用。在一具体实施方案中，将沙库比曲和氨丁三醇加入已配好的混合溶剂中，加热使其溶解。在另一具体实施方案中，先将沙库比曲和氨丁三醇溶解于醇类溶剂中，然后控制在一定温度下向其中滴加醚类溶剂，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加。
上述制备方法的步骤(1)中，所述冷却的终点温度一般比溶解温度低20～60℃，优选低25～40℃。
上述制备方法的步骤(2)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用溶剂，如步骤(1)中的醚类溶剂对所收集的固体进行洗涤。所述醚类溶剂具有以上定义，但可以与步骤(1)中使用的溶剂相同或不同。
上述制备方法的步骤(3)中，所述干燥的温度一般为20～90℃，优选为40～70℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的代表性的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱列于附图中(参见图10，即沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示)。所述“代表性的粉末X-射线衍射图谱”或“基本上”是指本晶型的粉末X-射线衍射特征符合所述图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。一般情况下，粉末X-射线衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
从上述对比可知，本发明提供沙库比曲氨丁三醇盐晶型I是明显区别现有的沙库比曲氨丁三醇盐晶型α的一种新晶型，该新晶型经实验证明，具有如下优势：
(1)制备方法简便。比如晶型I的制备时间比现有晶型α的大大缩短，生产效率明显提高，更适宜工业化生产。
(2)熔点较高，化学稳定性良好，适宜多种制剂。比如晶型I的熔点比晶型α高约8℃，这更有利于晶型I在压片等制剂过程中的稳定性。
(3)晶型易于控制。比如晶型α可能会转化为晶型I，晶型I是更稳定的晶型，更易控制。
(4)纯度高。比如晶型I的晶型纯度或含量可达99％或99.5％以上，有关物质可达1.0％、0.5％、0.3％或0.2％以下。
(5)吸湿性小。比如晶型I的吸湿性明显优于现有的沙库比曲钠盐。
(6)药效和安全性良好。
本发明提供的沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲钙盐无定形α、沙库比曲三乙醇胺盐晶型A、沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的Cu-Kα源(波长为)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～70％的相对湿度。
本发明的提供的沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲钙盐无定形α、沙库比曲三乙醇胺盐晶型A、沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图中(参见图1～图11)。所述“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
根据本发明的目的，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的活性成分和药用辅料和，其中所述治疗有效量的活性成分选自下列的一种或多种：沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I。
其中，所述活性成分的日给药量或单位剂量(以沙库比曲计)一般为1mg至2g，优选5mg至300mg，更优选20mg至250mg。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为结晶态的沙库比曲钾盐，其晶型优选为沙库比曲钾盐晶型A。在另一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为无定形态的沙库比曲钾盐，其形态优选为沙库比曲钾盐无定形α。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲镁盐和药用辅料。其中所述沙库比曲镁盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲镁盐为无定形态的沙库比曲镁盐，其形态优选为沙库比曲镁盐无定形α。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲叔丁胺盐和药用辅料。其中所述沙库比曲叔丁胺的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲叔丁胺盐为结晶态的沙库比曲叔丁胺盐，其晶型优选为沙库比曲叔丁胺盐晶型A。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲乙醇胺盐和药用辅料。其中所述沙库比曲乙醇胺盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲乙醇胺盐为结晶态的沙库比曲乙醇胺盐，其晶型优选为沙库比曲乙醇胺盐晶型A。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲哌嗪盐和药用辅料。其中所述沙库比曲哌嗪盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲哌嗪盐为结晶态的沙库比曲哌嗪盐，其晶型优选为沙库比曲哌嗪盐晶型A。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钙盐和药用辅料。其中所述沙库比曲钙盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲钙盐为结晶态的沙库比曲钙盐，其晶型优选为沙库比曲钙盐晶型A。在另一具体实施方案中，所述沙库比曲钙盐为无定形态的沙库比曲钙盐，其形态优选为沙库比曲钙盐无定形α。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲三乙醇胺盐和药用辅料。其中所述沙库比曲三乙醇胺盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲三乙醇胺盐为结晶态的沙库比曲三乙醇胺盐，其晶型优选为沙库比曲三乙醇胺盐晶型A。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲氨丁三醇盐和药用辅料。其中所述沙库比曲氨丁三醇盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲三乙醇胺盐为结晶态的沙库比曲氨丁三醇盐，其晶型优选为沙库比曲氨丁三醇盐晶型I。
根据本发明的目的，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将活性成分与一种或多种药用辅料混合或接触，其中所述活性成分选自下列的一种或多种：沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述单位剂量药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将活性成分与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成所需的剂型，，其中所述活性成分选自下列的一种或多种：沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I。
进一步的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的活性成分、治疗有效量的其他活性成分，和药用辅料，其中所述活性成分选自下列中的一种或多种：沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I；所述其他活性成分选自下列中的一种或多种：氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等AT1受体拮抗剂或其可药用盐。
在一实施方案中，所述沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)。在一实施方案中，所述氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等AT1受体拮抗剂或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至900mg(以AT1受体拮抗剂游离物计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为氯沙坦或其药用盐，所述氯沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至120mg(以氯沙坦计)，所述氯沙坦的药用盐优选为钾盐。在一实施方案中，所述其他活性成分为依普沙坦或其药用盐，所述依普沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为200mg至900mg(以依普沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为缬沙坦或其药用盐，所述缬沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至350mg(以缬沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为厄贝沙坦或其药用盐，所述厄贝沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为30mg至350mg(以厄贝沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为坎地沙坦或其药用盐，所述坎地沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至50mg(以坎地沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为坎地沙坦酯或其药用盐，所述坎地沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为奥美沙坦或其药用盐，所述奥美沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至60mg(以奥美沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为奥美沙坦酯或其药用盐，所述奥美沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至50mg(以奥美沙坦酯计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为替米沙坦或其药用盐，所述替米沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至100mg(以替米沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为阿齐沙坦或其药用盐，所述阿齐沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为5mg至100mg(以阿齐沙坦计)。在一实施方案中，所述其他活性成分为阿齐沙坦酯或其药用盐，所述阿齐沙坦酯或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至100mg(以阿齐沙坦酯计)，所述阿齐沙坦酯药用盐优选为钾盐。在一实施方案中，所述其他活性成分为非马沙坦或其药用盐，所述非马沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至150mg(以非马沙坦计)，所述非马沙坦药用盐优选为钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐、缬沙坦和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述缬沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至350mg(以缬沙坦计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为结晶态的沙库比曲钾盐，其晶型优选为沙库比曲钾盐晶型A。在另一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为无定形态的沙库比曲钾盐，其形态优选为沙库比曲钾盐无定形α。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐、氯沙坦钾和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)所述其他活性成分为氯沙坦或其药用盐，所述氯沙坦钾或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至120mg(以氯沙坦计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为结晶态的沙库比曲钾盐，其晶型优选为沙库比曲钾盐晶型A。在另一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为无定形态的沙库比曲钾盐，其形态优选为沙库比曲钾盐无定形α。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲钾盐、坎地沙坦酯和药用辅料。其中所述沙库比曲钾盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述坎地沙坦酯的日给药量或单位剂量一般为2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)。在一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为结晶态的沙库比曲钾盐，其晶型优选为沙库比曲钾盐晶型A。在另一具体实施方案中，所述沙库比曲钾盐为无定形态的沙库比曲钾盐，其形态优选为沙库比曲钾盐无定形α。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、缬沙坦和药用辅料。其中所述沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述缬沙坦或其可药用盐的日给药量或单位剂量一般为20mg至350mg(以缬沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、氯沙坦和药用辅料。其中所述沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述氯沙坦或其药用盐的日给药量或单位剂量一般为10mg至120mg(以氯沙坦计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、坎地沙坦酯和药用辅料。其中所述沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的日给药量或单位剂量一般为20mg至250mg(以沙库比曲计)，所述坎地沙坦酯的日给药量或单位剂量一般为2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药两次。在一具体实施方案中，该药物组合物一天给药一次。
根据本发明的目的，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I，和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等的AT1受体拮抗剂或其可药用盐，与一种或多种药用辅料混合或接触。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述单位剂量药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I，和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等的AT1受体拮抗剂或其可药用盐，与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成所需的剂型。
上述药物组合物或制剂可经口或不经口给药。优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。
上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。在一实施方案中，本发明将沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I与一种或多种药用辅料混合或接触，然后将其制成口服剂型，优选片剂和胶囊剂。在该口服剂型中，药用辅料选自本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。
所述填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷碱氢钙、碳碱钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
所述崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。
所述粘合剂一般包括微晶纤维素、预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻碱盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。
所述润滑剂一般包括硬脂碱镁、硬脂碱、硬脂碱钙、硬脂碱富马碱钠、硬脂碱富马碱钾、棕榈碱、微分硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙碱甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂碱镁、硬脂碱、滑石粉、微分硅胶、三乙碱甘油酯。
如果需要，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫碱钠等)包衣材料(如欧巴代，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯碱树脂共聚物等。
在一实施方案中，上述药物组合物或制剂中，所述沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、无定形态沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的粒径分布控制在90％小于100μm,优选小于50μm，更优选小于10μm。
根据本发明的目的，本发明提供了沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I，或上述制备方法制得这些沙库比曲盐或晶型在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭和/或高血压药物中的用途。其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
进一步的，本发明提供包含治疗有效量的沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲叔丁胺盐、结晶态沙库比曲乙醇胺盐、结晶态沙库比曲哌嗪盐、结晶态沙库比曲钙盐、结晶态沙库比曲氨丁三醇盐、结晶态沙库比曲三乙醇胺盐、无定形态沙库比曲钾盐、无定形态沙库比曲镁盐、无定形态沙库比曲钙盐、沙库比曲钾盐晶型A、沙库比曲叔丁胺盐晶型A、沙库比曲乙醇胺盐晶型A、沙库比曲哌嗪盐晶型A、沙库比曲钙盐晶型A、沙库比曲氨丁三醇晶型A、沙库比曲三乙醇胺盐晶A、沙库比曲钾盐无定形α、沙库比曲镁盐无定形α、沙库比曲钙盐无定形α或沙库比曲氨丁三醇盐晶型I，和可选的治疗有效量的选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦等的AT1受体拮抗剂或其可药用盐的药物组合物或单位剂量药物组合物在制备用于预防或治疗心力衰竭和/或高血压的药物的用途。其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
经实验证明，本发明提供的沙库比曲盐或晶型具有如下优势：
(1)制备方法简便，晶型易于控制，生产效率明显提高，更适宜工业化生产；
(2)纯度高，比如本发明实施例的盐或晶型的HPLC面积归一化法纯度可达98％、99％或99.5％以上的产品，有关物质可达1.0％、0.5％、0.3％或0.2％以下；
(3)熔点较高，化学稳定性良好，适宜多种制剂。比如沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的熔点比晶型α高约8℃，这更有利于在压片等制剂过程中的稳定性。
(3)具有改善的吸湿性。比如本发明实施例的盐或晶型的吸湿性明显优于现有的钠盐；
(4)具有良好化学稳定性或制剂适应性；
(5)具有良好的药效和安全性。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和AT1受体拮抗剂或其可药用盐；
其中，沙库比曲的可药用盐选自下列中的一种或多种：沙库比曲锂盐、沙库比曲钠盐、沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲钙盐、沙库比曲锶盐、沙库比曲锌盐、沙库比曲铁盐、沙库比曲铵盐、沙库比曲二乙胺盐，沙库比曲乙二胺盐、沙库比曲哌嗪盐、沙库比曲N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、沙库比曲氨丁三醇盐、沙库比曲胆碱盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲二乙醇胺盐、沙库比曲三乙醇胺盐、沙库比曲葡甲胺盐、沙库比曲二异丙胺盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲N,N'-双苄基乙撑二胺盐、沙库比曲L-赖氨酸盐、沙库比曲L-精氨酸盐、沙库比曲L-组氨酸盐等。
所述AT1受体拮抗剂选自例如下列中的一种或多种：氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦。
所述AT1受体拮抗剂的基本信息如下：
上述AT1受体拮抗剂的可药用盐包括酸加成盐或碱加成盐，其中优选碱加成盐。所述碱加成盐是指分子结构中存在的酸性质子(比如羧基质子或四氮唑质子等)与无机或有机碱形成的盐，这些盐包括下列中的一种或多种：锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锶盐、锌盐、铁盐、铵盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡甲胺盐、二异丙胺盐、叔丁胺盐、N,N'-双苄基乙撑二胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、L-组氨酸盐等。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐，以及药用辅料。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和氯沙坦或其可药用盐。其中所述氯沙坦可药用盐优选钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和依普沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和缬沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和厄贝沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和坎地沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和坎地沙坦酯或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和奥美沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和奥美沙坦酯或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和替米沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和阿齐沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和阿齐沙坦酯或其可药用盐。其中所述阿齐沙坦酯可药用盐优选钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含沙库比曲或其可药用盐和非马沙坦或其可药用盐。其中所述非马沙坦可药用盐优选钾盐。
进一步的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量2mg至900mg(以AT1受体拮抗剂游离物计)的选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量10mg至120mg(以氯沙坦计)的氯沙坦或其可药用盐。其中所述氯沙坦可药用盐优选钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量200mg至900mg(以依普沙坦计)的依普沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量20mg至350mg(以缬沙坦计)的缬沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量30mg至350mg(以厄贝沙坦计)的厄贝沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量2mg至50mg(以坎地沙坦计)的坎地沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)的坎地沙坦酯或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量5mg至60mg(以奥美沙坦计)的奥美沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量5mg至50mg(以奥美沙坦酯计)的奥美沙坦酯或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量10mg至100mg(以替米沙坦计)的替米沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量5mg至100mg(以阿齐沙坦计)的阿齐沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量20mg至100mg(以阿齐沙坦酯计)的阿齐沙坦酯或其可药用盐。其中所述阿齐沙坦酯可药用盐优选钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含日给药量20mg至250mg(以沙库比曲计)的沙库比曲或其可药用盐和日给药量20mg至150mg(以非马沙坦计)的非马沙坦或其可药用盐。其中所述非马沙坦可药用盐优选钾盐。
再进一步的，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和2mg至900mg(以AT1受体拮抗剂游离物计)选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和10mg至120mg(以氯沙坦计)氯沙坦或其可药用盐。其中所述氯沙坦可药用盐优选钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和200mg至900mg(以依普沙坦计)依普沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和20mg至350mg(以缬沙坦计)缬沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和30mg至350mg(以厄贝沙坦计)厄贝沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和2mg至50mg(以坎地沙坦计)坎地沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和2mg至35mg(以坎地沙坦酯计)坎地沙坦酯或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和5mg至60mg(以奥美沙坦计)奥美沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和5mg至50mg(以奥美沙坦酯计)奥美沙坦酯或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和10mg至100mg(以替米沙坦计)替米沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和5mg至100mg(以阿齐沙坦计)阿齐沙坦或其可药用盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和20mg至100mg(以阿齐沙坦酯计)阿齐沙坦酯或其可药用盐。其中所述阿齐沙坦酯可药用盐优选钾盐。
在一实施方案中，本发明提供了一种单位剂量药物组合物，该药物组合物包含20mg至250mg(以沙库比曲计)沙库比曲或其可药用盐和20mg至150mg(以非马沙坦计)非马沙坦或其可药用盐。其中所述非马沙坦可药用盐优选钾盐。
根据本发明的目的，本发明提供一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐与一种或多种药用辅料混合或接触，然后制成所需的剂型。
在一实施方案中，本发明提供一种上述单位剂量药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成所需的剂型，其中每单位剂量形式中沙库比曲或其可药用盐以沙库比曲计的量为20mg至250mg，AT1受体拮抗剂或其可药用盐以AT1受体拮抗剂游离物计的量为2mg至900mg。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐与一种或多种药用辅料混合或接触，然后制成所需的剂型，其中沙库比曲或其可药用盐以沙库比曲计的日给药量为20mg至250mg，AT1受体拮抗剂或其可药用盐以AT1受体拮抗剂游离物计的日给药量为2mg至900mg。
上述沙库比曲和沙库比曲钠盐可以按照专利文献US5217996A中公开的方法制得，这些文献全文通过引用的方式并入到本申请中。上述氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦或其可药用盐是已上市的药品，可商业化购得，或者可以根据已知的方法制备。
上述可药用盐包括酸加成盐或碱加成盐，其中优选碱加成盐。所述碱加成盐是指分子结构中存在的酸性质子(比如羧基质子或四氮唑质子等)与无机或有机碱形成的盐，这些盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锶盐、锌盐、铁盐、铵盐、二乙胺盐，乙二胺盐、哌嗪盐、N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡甲胺盐、二异丙胺盐、叔丁胺盐、N,N'-双苄基乙撑二胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、L-组氨酸盐等。
这些盐的制备可按本领域常规的方法制得。在一实施方案中，将沙库比曲、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯或非马沙坦和碱溶于适宜的溶剂(比如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等)中，然后析出所形成的盐，分离所析出的盐，可选地，将分离的盐进行干燥，或进一步纯化后再干燥。其中所述碱包括无机碱或有机碱，例如选自下列中的一种或多种：氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钙、氢氧化锶、氨、二乙胺，乙二胺、哌嗪、N-(2-羟乙基)-吡咯烷、氨基丁三醇、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二异丙胺、叔丁胺、N,N'-双苄基乙撑二胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸等；所述析出所形成的盐的方法包括冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂等方法的单用或联用；所述进一步纯化的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。在另一实施方案中，先在适宜的溶剂中溶解沙库比曲、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯或非马沙坦的溶解性较好的盐，比如锂盐、钠盐、钾盐等，然后加入其他盐，比如氯化钙、氯化镁、乙酸镁、氯化锶、乙酸锶、氯化锌、乙酸锌、氯化铁、乙酸铁等，转化成溶解性较差的相应盐从溶剂中析出，然后分离所析出的盐，可选地，将分离的盐进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述药用辅料可选用药学领域的常规辅料。
上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物组合物可经口或不经口给药。优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐与一种或多种药用辅料混合或接触，然后配制成单位剂量形式，再制成口服剂型，优选片剂和胶囊剂。在该口服剂型中，沙库比曲或其可药用盐以沙库比曲计的量为20mg至250mg，AT1受体拮抗剂或其可药用盐以AT1受体拮抗剂游离物计的量为2mg至900mg；药用辅料选自本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。
在一实施方案中，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐与一种或多种药用辅料混合或接触，然后制成口服剂型，优选片剂和胶囊剂。在该口服剂型中，沙库比曲或其可药用盐以沙库比曲计的日给药量为20mg至250mg，AT1受体拮抗剂或其可药用盐以AT1受体拮抗剂游离物计的日给药量为2mg至900mg；药用辅料选自本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。
所述填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
所述崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠。
所述粘合剂一般包括微晶纤维素、预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素。
所述润滑剂一般包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸富马酸钾、棕榈酸、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶。
如果需要，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、稳定剂(如碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸等)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫酸钠等)包衣材料(如欧巴代，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物等。
根据本发明的目的，本发明提供了一种包含沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐的药物组合物在制备用于预防或治疗心力衰竭和/或高血压的药物的用途，其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
在一实施方案中，本发明提供了一种包含沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐的单位剂量药物组合物在制备用于预防或治疗心力衰竭和/或高血压的药物的用途；其中沙库比曲或其可药用盐以沙库比曲计的量为20mg至250mg，AT1受体拮抗剂或其可药用盐以AT1受体拮抗剂游离物计的量为2mg至900mg；其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
在一实施方案中，本发明提供了一种包含沙库比曲或其可药用盐和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐的药物组合物在制备用于预防或治疗心力衰竭和/或高血压的药物的用途；其中沙库比曲或其可药用盐以沙库比曲计的量为20mg至250mg，AT1受体拮抗剂或其可药用盐以AT1受体拮抗剂游离物计的量为2mg至900mg；其中所述心力衰竭包括射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的慢性心力衰竭等，高血压包括原发性高血压和继发性高血压等。
本发明提供的组合物中的沙库比曲或其可药用盐与选定的AT1受体拮抗剂或其可药用盐在药效上具有协同作用，对HFpEF有效，用药顺应性良好；而且稳定性良好，比如，在放置过中有关物质无明显增加，无明显吸湿、晶型保持不变、溶出度保持一致等。
附图说明
图1为沙库比曲钾盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为沙库比曲钾盐无定形α的X-射线粉末衍射图谱。
图3为沙库比曲镁盐无定形α的X-射线粉末衍射图谱。
图4为沙库比曲叔丁胺盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图5为沙库比曲乙醇胺盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图6为沙库比曲哌嗪盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图7为沙库比曲钙盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图8为沙库比曲钙盐无定形α的X-射线粉末衍射图谱。
图9为沙库比曲三乙醇胺盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图10为沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的粉末X-射线衍射图谱。
图11为沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的DSC图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
以下实施例中的含量和有关物质是用HPLC法测定。
以下实施例中的1H NMR测试是以氘代甲醇或氘代二甲亚砜作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用Bruker AV-III 400MHz核磁共振仪在室温下测定的。
以下实施例1～11、制备例2中X-射线粉末衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-40°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为)，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。以下实施例12中粉末X-射线衍射是由荷兰帕纳科XPERT-3型粉末X-射线衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为3°-40°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为)，电压和电流分别为45kV和40mA。制样方法为：将约10毫克样品均匀平铺在单晶样品盘上，用以上描述参数进行XRPD测试。
以下实施例中的差示扫描量热(DSC)分析是在40℃至200℃的温度范围内进行的，升温速率10℃/分，经NETZSCH DSC 214型差示扫描量热仪测定的。
以下实施例中熔点是由熔点仪YTR-3测试。
除非另有说明，如下实施例中的原料、底物或试剂均为市售可得的商品(比如，所用无水乙醇为市售的分析纯无水乙醇)，其也可通过本领域已知的方法制备获得。
实施例1：沙库比曲钾盐及其晶型A的制备
将氢氧化钾1.4g(24.3mmol)溶于无水乙醇20ml中，将沙库比曲10.0g(24.3mmol)溶于无水乙醇100ml中。搅拌下，将上述氢氧化钾的乙醇溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下减压浓缩至泡沫状固体。在55～60℃下将浓缩物溶于甲苯100ml，然后滴加正庚烷，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗正庚烷约100ml)，冷却至约10℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在55～60℃下减压干燥，得沙库比曲钾盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.043-1.060(d,3H),1.104-1.139(t,3H),1.351-1.422(m,1H),1.722-1.790(m,1H),2.225(s,4H),2.621-2.746(m,2H),3.891-4.017(m,3H),7.250-7.271(d,2H),7.319-7.355(m,1H),7.428-7.466(m,2H),7.561-7.581(d,2H),7.639-7.660(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲钾盐晶型A”。
实施例2：沙库比曲钾盐及其晶型A的制备
将氢氧化钾0.12g(2.19mmol)溶于无水乙醇2ml中，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)溶于无水乙醇10ml中。搅拌下，将上述氢氧化钾的乙醇溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下减压浓缩。在50～55℃下将浓缩物溶于丙酮5ml，然后滴加甲基叔丁基醚，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗甲基叔丁基醚约20ml)，冷却至约-10℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲钾盐晶型A。
实施例3：沙库比曲钾盐及其晶型A的制备
将乙醇钾0.16g(1.94mmol)溶于无水乙醇2ml中，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)溶于无水乙醇10ml中。搅拌下，将上述乙醇钾的乙醇溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下减压浓缩。在55～60℃下，将浓缩物溶于由乙酸乙酯20ml与甲基叔丁基醚35ml配成的混合溶剂中，冷却至约20℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，得沙库比曲钾盐晶型A。
实施例4：沙库比曲钾盐及其无定形α的制备
将氢氧化钾0.12g(2.19mmol)溶于无水乙醇2ml中，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)溶于无水乙醇10ml中。搅拌下，将上述氢氧化钾的乙醇溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下减压浓缩。在30～35℃下，将浓缩物加入正庚烷10ml中，打桨。过滤，滤饼经正庚烷洗涤，在35～40℃下减压干燥，得沙库比曲钾盐无定形α。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.137-1.154(d,3H),1.187-1.222(t,3H),1.456-1.527(m,1H),1.890-1.960(m,1H),2.430(s,4H),2.531-2.574(m,1H),2.773-2.802(m,2H),4.045-4.134(m,3H),7.266-7.332(m,3H),7.396-7.434(m,2H),7.528-7.600(m,4H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图2。
实施例5：沙库比曲镁盐及其无定形α的制备
将沙库比曲钾1.00g(2.43mmol)溶于水4ml中，将四水合乙酸镁0.52g(2.43mmol)溶于水1ml中。在40～45℃下，将上述乙酸镁的水溶液滴加至沙库比曲钾的水溶液中，冷却至约10℃。过滤，滤饼经水洗涤，在45～50℃下减压干燥，得沙库比曲镁盐无定形α。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图3。
实施例6：沙库比曲叔丁胺盐及其晶型A的制备
在50～55℃下，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)和叔丁胺0.14g(1.94mmol)溶于乙酸乙酯8ml，然后滴加甲基叔丁基醚，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗甲基叔丁基醚约20ml)，冷却至约-10℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在50～55℃下减压干燥，得沙库比曲叔丁胺盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.544-2.561(d,3H),2.608-2.644(t,3H),2.764(s,9H),2.854-2.925(m,1H),3.286-3.355(m,1H),3.789-3.845(m,4H),3.954-4.007(m,1H),4.182-4.199(m,2H),5.475-5.554(m,3H),8.688-8.733(m,3H),8.805-8.843(t,2H),8.940-8.959(d,2H),8.998-9.017(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图4，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲叔丁胺盐晶型A”。
实施例7：沙库比曲乙醇胺盐其晶型A的制备
在55～60℃下，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)和乙醇胺0.13g(2.19mmol)溶于乙酸乙酯10ml中，搅拌下滴加甲基叔丁基醚15ml，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗甲基叔丁基醚约15ml)，冷却至约-5℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在35～40℃下减压干燥，得沙库比曲乙醇胺盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.543-2.561(d,3H),2.606-2.641(t,3H),2.854-2.926(m,1H),3.288-3.357(m,1H),3.789-3.845(m,4H),3.945-4.006(m,1H),4.142-4.234(m,2H),4.396-4.423(t,2H),5.128-5.154(t,2H),5.459-5.557(m,3H),8.687-8.733(m,3H),8.804-8.842(t,2H),8.939-8.959(d,2H),8.996-9.014(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图5，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于1％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲乙醇胺盐晶型A”。
实施例8：沙库比曲哌嗪盐及其晶型A的制备
在50～55℃下，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)和哌嗪0.17g(1.94mmol)溶于乙酸乙酯9ml中，然后滴加甲基叔丁基醚，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗甲基叔丁基醚约12ml)，冷却至约0℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲哌嗪盐。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.544-2.561(d,3H),2.606-2.643(t,3H),2.853-2.926(m,1H),3.288-3.357(m,1H),3.787-3.871(m,4H),3.954-4.007(m,1H),4.160-4.200(m,2H),4.435(s,8H),5.459-5.549(m,3H),8.687-8.734(m,3H),8.805-8.843(t,2H),8.939-8.960(d,2H),8.997-9.019(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图6，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲哌嗪晶型A”。
实施例9：沙库比曲钙盐晶型A的制备
在55～60℃下，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)和一水合乙酸钙0.17g(0.97mmol)溶于无水乙醇10ml中，搅拌下滴加甲基叔丁醚，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗甲基叔丁基醚约25ml)，冷却至约5℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在50～55℃下减压干燥，得沙库比曲钙盐晶型A。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.543-2.561(d,3H),2.604-2.640(t,3H),2.854-2.926(m,1H),3.289-3.358(m,1H),3.794-3.885(m,4H),3.937-4.026(m,1H),4.142-4.236(m,2H),5.459-5.562(m,3H),8.686-8.734(m,3H),8.805-8.843(t,2H),8.938-8.957(d,2H),8.995-9.013(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图7，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲钙盐晶型A”。
实施例10：沙库比曲钙盐无定形α的制备
将沙库比曲1.00g(2.43mmol)溶于乙醇10ml；在25～30℃下，将氧化钙0.05g(0.97mmol)溶于水30ml中。在25～30℃，搅拌下，将上述氧化钙的水溶液滴加至沙库比曲的乙醇溶液中，冷却至约10℃。过滤，滤饼经水洗涤，在45～50℃下减压干燥，得到沙库比曲钙盐无定形α。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.442-2.460(d,3H),2.504-2.540(t,3H),2.744-2.816(m,1H),3.184-3.254(m,1H),3.754-3.843(m,4H),3.857-3.946(m,1H),4.122-4.214(m,2H),5.426-5.529(m,3H),8.563-8.611(m,3H),8.704-8.739(t,2H),8.837-8.856(d,2H),8.883-8.902(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图8。
实施例11：沙库比曲三乙醇胺盐晶型A的制备
在40～45℃下，将沙库比曲1.00g(2.43mmol)和三乙醇胺0.33g(2.19mmol)溶于丙酮10ml中，搅拌下滴加甲基叔丁基醚，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗甲基叔丁基醚约111ml)，冷却至约10℃。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲三乙醇胺盐晶型A。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.542-2.559(d,3H),2.604-2.640(t,3H),2.853-2.925(m,1H),3.289-3.358(m,1H),3.798-3.838(m,2H),3.862-3.914(m,2H),3.954-4.007(m,1H),4.178-4.201(m,2H),4.403-4.430(t,6H),5.133-5.160(t,6H),5.467-5.549(m,3H),8.686-8.735(m,3H),8.805-8.843(t,2H),8.937-8.957(d,2H),8.994-9.015(d,2H).
所测的粉末X-射线衍射图谱见图9，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所得上述晶型命名为“沙库比曲三乙醇胺盐晶型A”。
实施例12：沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的制备
在50～55℃下，将沙库比曲10.0g(24.3mmol)和氨丁三醇2.90g(24.3mmol)溶于乙醇50ml中，搅拌下滴加甲基叔丁醚，至有沉淀析出且该沉淀又迅速溶解时停止滴加(消耗甲基叔丁基醚约200ml)，冷却至约25℃，在该温度下继续搅拌约1小时。过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲氨丁三醇盐晶型I。
含量：99.8％，有关物质：0.18％。
所测1H NMR结果为：1H NMR(400MHz)δ:1.143-1.161(d，3H)，1.206-1.242(q,3H),1.453-1.525(m,1H),.1.885-1.956(m,1H),2.399-2.457(m,4H),2.554-2.597(m,1H),2.776-2.801(m,2H),3.651(s,6H),4.068-4.140(m,3H),7.287-7.336(m,3H),7.404-7.443(m,2H),7.534-7.565(m,2H),7.590-7.619(m,2H)。
所测1H NMR结果中，化学位移在1.143-1.161(d，3H)处的信号峰分别归属为沙库比曲中手性位上的甲基H，3.651(s,6H)处的信号峰归属为氨丁三醇中的3个亚甲基H，从两组信号峰的积分面积比可判断该样品中沙库比曲和氨丁三醇的摩尔组成比为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见附图10，其测量值如下(取2θ角3°-40°范围内相对强度大于2％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：
所测差示扫描量热图谱(DSC)为附图11，其中熔融的起始温度为123.8℃。
所测熔点：约123℃。
所得上述晶型命名为“沙库比曲氨丁三醇盐晶型I”。
本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I与现有技术CN1615134A中公开的沙库比曲氨丁三醇盐晶型α(在制备例2中制备)与理化性质对比如下：
实施例13：沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的制备
在60～65℃下，将沙库比曲10.0g(24.3mmol)和氨丁三醇2.4g(19.4mmol)溶于异丙醇100ml中，搅拌下冷却至约20℃，在该温度下继续搅拌约1小时。过滤，滤饼经异丙醇洗涤，在65～70℃下干燥，得沙库比曲氨丁三醇盐晶型I。
实施例14：晶型转化研究
分别取沙库比曲氨丁三醇盐晶型α(按下述制备例2的方法制备)与沙库比曲氨丁三醇盐晶型I(按实施例12的方法制备)0.5g与丙酮50ml混合，在50～55℃下搅拌打浆约3小时，过滤，分别测粉末X-射线衍射图谱。从粉末X-射线衍射图谱判断，两个样品均为晶型I，即晶型α转化成了晶型I，晶型I保持不变，晶型I比晶型α稳定。
实施例15：吸湿性研究
沙库比曲钠盐(按下述制备例1的方法制备)、沙库比曲钾盐晶型A(按实施例1的方法制备)、沙库比曲叔丁胺盐晶型A(按实施例6的方法制备)、沙库比曲乙醇胺盐晶型A(按实施例7的方法制备)、沙库比曲哌嗪盐晶型A(按实施例8的方法制备)、沙库比曲氨丁三醇盐晶型I(按实施例12的方法制备)的吸湿性测试如下：
实施例16：稳定性研究
取沙库比曲氨丁三醇盐晶型I(按实施例12的方法制备)分别在高温、高湿、强光条件下进行试验，30天后进行检测，结果如下：
上述研究表明：本发明提供的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I在高温、高湿、光照条件下的化学和晶型稳定性良好。
实施例17：含20mg沙库比曲钾盐晶型A的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲钾盐晶型A(按实施例1的方法制备) 20mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 50.0
一水乳糖 20.0
聚维酮 5.0
交联羧甲基纤维素钠 4.0
硬脂碱镁 1.0
制备：将上表组分中的沙库比曲钾晶型A、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例18：含250mg沙库比曲钾盐无定形α的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲钾盐无定形α(按实施例4的方法制备) 250mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 300.0
一水乳糖 150.0
聚维酮 30.0
交联羧甲基纤维素钠 25.0
硬脂碱镁 5.0
制备：将上表组分中的沙库比曲钾盐无定形α、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例19：含100mg沙库比曲镁盐无定形α的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲镁盐无定形α(按实施例5的方法制备) 100mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 200.0
一水乳糖 100.0
聚维酮 20.0
交联羧甲基纤维素钠 20.0
硬脂碱镁 4.0
制备：将上表组分中的沙库比曲镁盐无定形α、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例20：含40mg沙库比曲叔丁胺盐晶型A的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲叔丁胺盐晶型A(按实施例6的方法制备) 40mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 70.0
一水乳糖 30.0
聚维酮 5.0
交联羧甲基纤维素钠 5.0
硬脂碱镁 1.0
制备：将上表组分中的沙库比曲叔丁胺盐晶型A、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例21：含50mg沙库比曲乙醇胺盐晶型A的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲乙醇胺盐晶型A(按实施例7的方法制备) 50mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 100.0
一水乳糖 50.0
聚维酮 10.0
交联羧甲基纤维素钠 10.0
硬脂碱镁 1.5
制备：将上表组分中的沙库比曲乙醇胺盐晶型A、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例22：含100mg沙库比曲哌嗪盐晶型A的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲哌嗪盐晶型A(按实施例8的方法制备) 100mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 200.0
一水乳糖 100.0
聚维酮 20.0
交联羧甲基纤维素钠 20.0
硬脂碱镁 4.0
制备：将上表组分中的沙库比曲哌嗪盐晶型A、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例23：含250mg沙库比曲钙盐晶型A的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的沙库比曲钙盐晶型A、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例24：含20mg沙库比曲三乙醇胺盐晶型A的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲三乙醇胺盐晶型A(按实施例11的方法制备) 20mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 50.0
一水乳糖 20.0
聚维酮 5.0
交联羧甲基纤维素钠 4.0
硬脂碱镁 1.0
制备：将上表组分中的沙库比曲三乙醇胺晶型A、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例25：沙库比曲钾氯沙坦钾片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钾盐晶型A、氯沙坦钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例26：沙库比曲钾盐坎地沙坦酯片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钾盐晶型A、坎地沙坦酯、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例27：沙库比曲钾盐缬沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钾盐晶型A(按实施例1的方法制备)、缬沙坦、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例28：含20mg沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲氨丁三醇盐晶型I(按实施例12的方法制备) 20mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 50.0
一水乳糖 20.0
聚维酮 5.0
交联羧甲基纤维素钠 4.0
硬脂碱镁 1.0
制备：将上表组分中的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例29：含250mg沙库比曲氨丁三醇盐晶型I的片剂及其制备
处方：
组分 含量(mg/片)
沙库比曲氨丁三醇盐晶型I(按实施例13的方法制备) 250mg(以沙库比曲计)
微晶纤维素 300.0
一水乳糖 150.0
聚维酮 30.0
交联羧甲基纤维素钠 25.0
硬脂碱镁 5.0
制备：将上表组分中的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂碱镁混匀，压片，即得。
实施例30：沙库比曲氨丁三醇盐晶型I氯沙坦钾片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、氯沙坦钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例31：沙库比曲氨丁三醇盐晶型I坎地沙坦酯片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、坎地沙坦酯、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例32：沙库比曲氨丁三醇盐晶型I缬沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、缬沙坦、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例33：沙库比曲钠氯沙坦钾片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钠、氯沙坦钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例34：沙库比曲二乙胺盐依普沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲二乙胺盐、依普沙坦、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例35：沙库比曲乙二胺盐厄贝沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲乙二胺盐、厄贝沙坦、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例36：沙库比曲钙坎地沙坦酯片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钙、坎地沙坦酯、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例37：沙库比曲乙醇胺盐奥美沙坦酯片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲乙醇胺盐、奥美沙坦酯、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例38：沙库比曲叔丁胺盐替米沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲叔丁胺盐、替米沙坦、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例39：沙库比曲哌嗪盐阿齐沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲哌嗪盐、阿齐沙坦、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，用聚维酮K30水溶液制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁、滑石粉以及微粉硅胶混合均匀后压片，即得。
实施例40：沙库比曲镁缬沙坦片及其制备
处方：
制备：将沙库比曲镁、缬沙坦、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得。
实施例41：沙库比曲钾阿齐沙坦酯钾胶囊及其制备
处方：
制备：将沙库比曲钾、阿齐沙坦酯钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后填充于明胶囊壳中，即得。
实施例42：沙库比曲非马沙坦钾胶囊及其制备
处方：
制备：将沙库比曲、非马沙坦钾、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠以及羟丙基纤维素混合均匀，用水制粒，干燥，用24目筛整理，外加硬脂酸镁混合均匀后填充于明胶囊壳中，即得。
制备例1：沙库比曲钠的制备
室温下，将氢氧化钠0.04g(10.08mmol)溶于水10ml中，将沙库比曲4.15g(10.08mmol)溶于四氢呋喃40ml中。搅拌下，将上述氢氧化钠的水溶液滴加至沙库比曲的四氢呋喃溶液中，得到澄清溶液。浓缩除去溶剂，浓缩残余物溶于二氯甲烷40ml，加热至35℃，滴加正己烷25ml至有固体析出，冷却。过滤，滤饼经正己烷洗涤，在20～30℃下减压干燥，得沙库比曲钠。含水量：16.2％。
制备例2：沙库比曲氨丁三醇盐晶型α的制备方法
将沙库比曲3.2g(7.78mmol)和氨丁三醇0.94g(7.78mmol)加入到乙酸乙酯32ml中，搅拌，再补加乙酸乙酯45ml，回流约20小时，冷却至约0℃，过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲氨丁三醇盐晶型α。
熔点：约115℃。
粉末X-射线衍射图谱中主要特征衍射峰对应为：10.7°、13.2°、17.2°、17.8°、20.2°、22.8°、23.5°。
制备例3：沙库比曲钾的制备
将含0.9摩尔当量氢氧化钾的无水乙醇溶液滴加至含1.0摩尔当量沙库比曲的无水乙醇溶液中，在40～45℃下减压浓缩；在50～60℃下将浓缩残余物溶于适量丙酮中，然后滴加甲基叔丁基醚至有沉淀析出，冷却；过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲钾盐。
制备例4：沙库比曲锂的制备的制备
按制备例3的操作，用氢氧化锂代替氢氧化钾，可制得沙库比曲锂盐。
制备例5：沙库比曲铵的制备
按制备例3的操作，用氨代替氢氧化钾，可制得沙库比曲铵盐。
制备例6：沙库比曲胆碱盐的制备
按制备例3的操作，用胆碱代替氢氧化钾，可制得沙库比曲胆碱盐。
制备例7：沙库比曲L-赖氨酸盐的制备
按制备例3的操作，用L-赖氨酸代替氢氧化钾，可制得沙库比曲铵盐。
制备例8：沙库比曲L-精氨酸盐的制备
按制备例3的操作，用L-精氨酸代替氢氧化钾，可制得沙库比曲铵盐。
制备例9：沙库比曲L-组氨酸盐的制备
按制备例3的操作，用L-组氨酸代替氢氧化钾，可制得沙库比曲铵盐。
制备例10：沙库比曲钙盐的制备
将含0.6摩尔当量氯化钙的无水乙醇溶液滴加至含1.0摩尔当量沙库比曲钠的无水乙醇溶液中，有固体析出；过滤，滤饼经乙醇洗涤，在40～45℃下减压干燥，得沙库比曲钙盐。
制备例11：沙库比曲锶的制备
按制备例10的操作，用乙酸锶代替氯化钙，可制得沙库比曲锶盐。
制备例12：沙库比曲锌的制备
按制备例10的操作，用氯化锌代替氯化钙，可制得沙库比曲锶盐。
制备例13：沙库比曲铁的制备
按制备例10的操作，用乙酸铁代替氯化钙，可制得沙库比曲铁盐。
制备例14：沙库比曲乙醇胺盐的制备
将含1.0摩尔当量乙醇胺的甲基叔丁基醚溶液滴加至含1.0摩尔当量沙库比曲的的甲基叔丁基醚溶液中，有固体析出；过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，在40～45℃下减压干燥得沙库比曲铁盐。
制备例15：沙库比曲二乙胺盐的制备
按制备例14的操作，用二乙胺代替乙醇胺，可制得沙库比曲二乙胺盐。
制备例16：沙库比曲乙二胺盐的制备
按制备例14的操作，用乙二胺代替乙醇胺，可制得沙库比曲乙二胺盐。
制备例17沙库比曲哌嗪盐的制备
按制备例14的操作，用哌嗪代替乙醇胺，可制得沙库比曲哌嗪盐。
制备例18沙库比曲N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐的制备
按制备例14的操作，用N-(2-羟乙基)-吡咯烷代替乙醇胺，可制得沙库比曲N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐。
制备例19沙库比曲二乙醇胺盐的制备
按制备例14的操作，用二乙醇胺代替乙醇胺，可制得沙库比曲二乙醇胺盐。
制备例20沙库比曲葡甲胺盐的制备
按制备例14的操作，用葡甲胺代替乙醇胺，可制得沙库比曲葡甲胺盐。
制备例21沙库比曲二异丙胺盐的制备
按制备例14的操作，用二异丙胺代替乙醇胺，可制得沙库比曲二异丙胺盐。
制备例22沙库比曲叔丁胺盐的制备
按制备例14的操作，用叔丁胺代替乙醇胺，可制得沙库比曲叔丁胺盐。
制备例23沙库比曲N,N'-双苄基乙撑二胺盐的制备
按制备例14的操作，用N,N'-双苄基乙撑二胺代替乙醇胺，可制得沙库比曲N,N'-双苄基乙撑二胺盐。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此。本领域的技术人员可以根据本发明公开的内容对上述实例及具体实施方式进行改变或变型，以达到本发明的目的。这样的改变和变型均应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.式X所示的沙库比曲氨丁三醇盐的晶型I，
其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱在2θ值为3.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、18.9°±0.2°、19.2°±0.2°、19.6°±0.2°、21.7°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、25.9°±0.2°、28.8°±0.2°的位置对应有特征衍射峰。
2.权利要求1所述的晶型，其中所述沙库比曲氨丁三醇盐晶型I在以下2θ角位置具有特征衍射峰及相对应的相对强度：
3.权利要求1所述的晶型，其中，所述沙库比曲氨丁三醇盐晶型I具有基本上如图10所示的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱。
4.权利要求1～3中任一项所述晶型的制备方法，其特征在于包括：
(1)将沙库比曲和氨丁三醇溶解于选自醇类的溶剂，或选自醇类的溶剂与选自醚类的溶剂组成的混合溶剂中，冷却，析出固体；(2)分离步骤(1)所析出的固体；(3)可选地，将步骤(2)分离的固体进行干燥；
其中，步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或它们的混合物；所述醚类溶剂选自异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物。
5.权利要求4所述的制备方法，其中:
步骤(1)中，所述醇类溶剂选自乙醇或异丙醇；所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚或异丙醚。
6.药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的权利要求1～3任一项所述的晶型和药用辅料。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物还含有治疗有效量的其他活性成分，所述其他活性成分选自AT1受体拮抗剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述AT1受体拮抗剂选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦或其可药用盐。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中可药用盐选自锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锶盐、锌盐、铁盐、铵盐、二乙胺盐，乙二胺盐、哌嗪盐、N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡甲胺盐、二异丙胺盐、叔丁胺盐、N,N'-双苄基乙撑二胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐或L-组氨酸盐。
10.权利要求6-9任一项所述的药物组合物，其特征在于选自：
包含治疗有效量的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、治疗有效量的氯沙坦钾和药用辅料的药物组合物；或者，
包含治疗有效量的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、治疗有效量的缬沙坦和药用辅料的药物组合物；或者，
包含治疗有效量的沙库比曲氨丁三醇盐晶型I、治疗有效量的坎地沙坦酯和药用辅料的药物组合物。
11.药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的晶型和选自氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、非马沙坦的AT1受体拮抗剂或其可药用盐。
12.权利要求1-3任一项所述的晶型或权利要求6-11任一项所述的药物组合物制备用于预防或治疗心力衰竭和/或高血压的药物的用途。
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