KR20120070354A - 올메사탄 메독소밀 및 그 정제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 올메사탄 메독소밀의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 발명 올메사탄 메독소밀의 제조방법은 제조과정을 거치면서 발생하는 유연물질(불순물)의 양이 적어 수율이 높고, 입자도가 미세하여 분쇄공정 없이 완제품 제조가 용이한 장점이 있다.

Description

올메사탄 메독소밀 및 그 정제의 제조방법 {Method of Producing Olmesartan Medoxomil and Tablet thereof}

본 발명은 올메사탄 메독소밀 및 그 정제의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

전세계적으로 사망에 대한 위험인자 중에서 가장 높은 비율을 차지하는 것은 혈압이다. 특히 고혈압은 심장혈관질환의 주요 원인으로 지목되는데, 이러한 심?뇌혈관질환은 우리나라 사망원인 중 1위를 차지한다. 선진국으로 진행될수록 서구식 식생활 변화와 위생상태의 개선 등으로 항생제 시장은 축소하는 대신 고혈압 등을 포함한 만성 질환 시장은 확대되는 경향을 가진다.

혈압 관리에 있어 가장 중요한 수단은 약물이다. 현재 고혈압 치료제 시장은 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제가 가장 주목받고 있다. 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제는 혈관 수축 작용을 가진 물질인 안지오텐신Ⅱ의 작용을 막아 혈관을 이완시켜 혈압을 떨어뜨리는 기전을 갖는다.

상기 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제 가운데에서도 올메사탄 메독소밀은 혈압강하 효과가 우수할 뿐만 아니라, 표적장기손상 보호작용 또한 우수하여 현재 가장 높은 점유율을 갖는 고혈압 치료제이다.

그러나, 종래 올메사탄 메독소밀의 제조방법은 제조과정을 통해 유연물질(불순물)이 많이 발생하여 수율을 떨어뜨리고, 입자도 조절이 용이하지 않아 완제품 제조가 어려운 문제점이 있었다.

특히 종래에는 정제 제조시 분쇄기를 통해 올메사탄 메독소밀의 물리적 분쇄처리를 하였기 때문에 롯트 별 균질성을 확보하기 어렵고, 열발생 등으로 인한 유연물질 증가의 위험성이 존재하였다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 미세입자 분포를 갖는 올메사탄 메독소밀 및 그 정제의 새로운 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

본 발명 올메사탄 메독소밀 (olmesartan medoxomil)의 제조방법은 상술한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여,

(A) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 물 및 아세트산의 혼합 용매 중에서 반응시켜 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (올메사탄 메독소밀)를 합성하는 단계,

(B) 상기 올메사탄 메독소밀을 용매추출법으로 분리한 후 결정화하는 단계, 및

(C) 상기 결정화된 올메사탄 메독소밀에 아세톤을 가하고 가열 후 물을 적가하고 냉각하여 재결정화하는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명 올메사탄 메독소밀의 제조방법은 상기 단계 (C) 이후에 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

또한, 상기 단계 (B)의 용매추출은 중화와 동시에 수행될 수 있다.

또한, 상기 단계 (B)의 용매추출은 염화메틸렌 및 물의 혼합액으로 수행될 수 있다.

또한, 상기 단계 (B)의 결정화는 에틸아세테이트로 수행될 수 있다.

또한, 상기 세척은 아세톤 및 물의 혼합액으로 수행될 수 있다.

한편, 올메사탄 메독소밀 정제의 제조방법은 상기 올메사탄 메독소밀 제조방법으로 제조된 올메사탄 메독소밀을 직접 타정하는 것을 특징으로 한다.

본 발명 올메사탄 메독소밀의 제조방법은 제조과정을 거치면서 발생하는 유연물질(불순물)의 양이 적어 수율이 높고, 입자도가 미세하여 분쇄공정 없이 완제품 제조가 용이한 장점이 있다. 나아가, 올메사탄 메독소밀 원료 합성 단계에서 미세입자 조절이 가능하므로 정제 제조시 별도의 분쇄공정이 필요 없고 혼합, 타정, 코팅공정으로 정제 제조를 단순화한 직타법으로 제조가 가능하여, 제품의 안정성 확보와 생산비용 절감을 기대할 수 있다.

도 1은 생성된 올메사탄 메독소밀의 입자크기 등에 대한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 정제 제조방법으로 제조된 올메사탄 메독소밀 정제의 용출률을 기존 제품과 비교한 그래프이다.
도 3은 종래의 정제 제조방법으로 제조된 올메사탄 메독소밀 정제의 용출률을 기존 제품과 비교한 그래프이다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정사항들이 설명되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

본 발명의 반응과정을 정리하면 하기 반응식과 같다.

[반응식]

실시예

실시예

아세트산과 증류수의 혼합용매 하에서 화학식 1의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 상온에서 3시간 반응하여 화학식 2의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (올메사탄 메독소밀)를 합성하였다. 반응 온도는 상온이고 반응 시간은 3 시간이었으며, 박막 크로마토그래피를 통해 반응의 종결을 확인하고 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 염화메틸렌과 증류수의 혼합액을 가하고 1 N 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조, 여과하고 감압농축한 액에 에틸아세테이트를 가하고 가열하여 용해한 후 다시 천천히 0 ℃까지 냉각하여 결정화하였다. 석출된 결정을 동일한 온도에서 2 시간 교반 후 여과 및 건조하여 올메사탄 메독소밀을 1차 수득하였다.

건조된 올메사탄 메독소밀에 10 부피의 아세톤을 가하고 가열하여 용해 후 5 부피의 동일온도의 증류수를 천천히 적가하였다. 이 혼합액을 서서히 냉각하여 결정화하였다. 석출된 결정을 0 ℃에서 10 시간 교반 후 여과하고 냉각된 아세톤과 물 1:1 혼합액으로 세척하였다. 50 도 진공하에서 12 시간 건조하여 미세한 입자분포를 갖는 정제된 올메사탄 메독소밀을 얻었다 (수율 75 ~ 78%).

비교예

상기 실시예와 동일한 과정을 거쳐 1차 수득된 건조 올메사탄 메독소밀에 10 부피의 아세톤을 가하고 가열하여 용해 후, 이 혼합액을 서서히 냉각하여 결정화하였다. 석출된 결정을 0 ℃에서 10 시간 교반 후 여과하고 냉각된 아세톤으로 세척하였다. 50 도 진공하에서 12 시간 건조하여 미세한 입자분포를 갖는 정제된 올메사탄 메독소밀을 얻었다 (수율 78 ~ 80%).

도 1에서 입도분석을 통해 미세한 입자의 올메사탄 메독소밀을 확인하였다.

제조예

상기 방법으로 제조된 주성분 올메사르탄 메독소밀, 콜로이드성 이산화규소를 각각 30 mesh 체로 내리고 혼합하였다. 이 혼합물에 하기 표 1의 조성으로 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산마그네슘을 20 mesh 체로 내려 혼합한 다음에 로타리 타정기를 사용하여 타정 속도 20 rpm 조건으로 직접 타정하였다. 이 후에, 나정 상태의 정제를 오파드라이로 코팅하여 경구용 고형 제제를 제조하였다.

구분	정제 제조 비교예	정제 제조 실시예
올메사탄 메독소밀	20mg	20mg
(제조방법)	비교예 원료	실시예 원료
미결정셀룰로오스	28mg	28mg
저치환 히드록시프로필셀룰로오스	10mg	10mg
유당	140.4mg	140.4mg
크로스카르멜로오스 나트륨	10mg	10mg
콜로이드성 이산화규소	1mg	1mg
스테아르산마그네슘	2mg	2mg
오파드라이(코팅기제)	6.6mg	6.6mg
총중량	218mg	218mg
경도	6kp	6kp
붕해	1분 30초 이내	1분 30초 이내

시험예

상기 비교예 및 실시예, 그리고 올메사르탄 메독소밀 오리지널 제품인 올메텍 20mg을 다음과 같은 방법으로 용출시험을 수행하였다.

대한약전 용출시험법 제2법(패들법)으로 용출 시험을 수행하였으며, 각각의 시험액은 다음과 같은 방법으로 제조하여 시험액 900 mL로 37 ± 0.5 ℃의 조건 하에서 50 rpm으로 용출 시험을 수행하였다.

pH 6.8 시험액은 0.2 mol/L의 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L의 수산화나트륨시액 118 mL 및 물을 넣어 1,000 mL로 하였다.

검액은 용출시험 진행 중 매 시간 용출액 10 mL를 취해 멤브레인필터로 여과하였고, 표준액은 올메사탄 메독소밀 표준품으로 용매에 녹여 농도를 맞추어 주었다.

검액 및 표준액으로 자외가시부흡광도측정법에 따라 시험하고 파장 257 nm에서 흡광도를 측정하여 계산하고 그 결과를 도 2 내지 도 3에 나타내었다.

위의 결과를 볼 때 실시예로 제조한 정제는 용출률이 오리지널 제품인 올메텍 20 mg에 비해 동등이상의 용출률을 나타내었다. 올메사탄 메독소밀 미세 입자 제조를 통해 별도의 분쇄공정 없이 단순 혼합, 타정, 코팅 공정으로 정제를 제조하였고 높은 용출률을 나타냄을 확인하였다.

이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대해서 설명하였으나, 본 발명은 상술한 특정의 실시예에 한정되지 아니하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본원 발명의 요지를 벗어남이 없이 다양한 변형 실시가 가능함은 물론이다. 따라서, 본 발명의 범위는 위의 실시예에 국한해서 해석되어서는 안되며, 후술하는 특허청구범위 뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (7)

1. (A) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 물 및 아세트산의 혼합 용매 중에서 반응시켜 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (올메사탄 메독소밀)를 합성하는 단계,
   (B) 상기 올메사탄 메독소밀을 용매추출법으로 분리한 후 결정화하는 단계, 및
   (C) 상기 결정화된 올메사탄 메독소밀에 아세톤을 가하고 가열 후 물을 적가하고 냉각하여 재결정화하는 단계
   를 포함하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
2. 청구항 1에 있어서,
   상기 단계 (C) 이후에 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
3. 청구항 1에 있어서,
   상기 단계 (B)의 용매추출은 중화와 동시에 수행되는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
4. 청구항 1에 있어서,
   상기 단계 (B)의 용매추출은 염화메틸렌 및 물의 혼합액으로 수행되는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
5. 청구항 1에 있어서,
   상기 단계 (B)의 결정화는 에틸아세테이트로 수행되는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
6. 청구항 2에 있어서,
   세척은 아세톤 및 물의 혼합액으로 수행되는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀의 제조방법.
7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 청구항의 올메사탄 메독소밀 제조방법으로 제조된 올메사탄 메독소밀을 직접 타정하는 것을 특징으로 하는 올메사탄 메독소밀 정제의 제조방법.
   
   
   

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