CN110452233B - 一种奥美沙坦酯的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及一种奥美沙坦酯的新晶型的制备方法，包括如下步骤：(1)氮气保护下，将奥美沙坦酯粗品与结晶溶剂混合，加热搅拌，结晶溶剂为二甲亚砜与水的混合；(2)降温至45‑55℃，向结晶体系中加入晶种，晶种是D90为10～250微米的奥美沙坦酯；(3)调节搅拌速度为40～120转/分钟，降温至结晶终温0～30℃，降温时间为3～12小时；(4)在结晶终温的条件下，保温时间12～24小时；(5)过滤，淋洗，烘干，得到具有较小粒度的奥美沙坦酯新晶型。所述奥美沙坦酯的新晶型具有较小的粒度，可有效防止晶体在析出过程中，包裹溶剂，改善原料药在制剂的溶出速率，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦酯的新晶型及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是一种优良的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂，由日本Sankyo Pharma研制，美国Forest Laboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA批准上市用于治疗高血压，商品名为Benicar，同年10月在德国以OLMetec商品名上市。
奥美沙坦酯为口服片剂，具有用药剂量小、起效快、降压作用强、药效持久、不良反应发生率低等显著优点，临床上用于高血压的治疗。研究表明，奥美沙坦酯还可以与其他降压药同时服用，可达到更理想的降压效果。此外，奥美沙坦酯对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等也具有一定疗效。
目前已有专利CN101238119报道通过将奥美沙坦酯从异丙醇或四氢呋喃中缓慢结晶，得到奥美沙坦酯的一种晶体。CN102850333公开了通过丙酮或异丙醇溶解奥美沙坦酯，滴加入水析产品来制备奥美沙坦酯的一种晶体。WO2008/149155公开了奥美沙坦酯的晶型B，通过将奥美沙坦酯溶于或悬浮于四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或其混合物中，以水和环己烷为反溶剂来制备奥美沙坦酯晶型B。US2006/0281800公开了奥美沙坦酯的多晶型G，通过将奥美沙坦酯溶于醇、腈或其混合溶剂中，通过脱去部分溶剂，降温得到多晶型G。WO2011/013096中公开了奥美沙坦酯的多晶型R，通过将奥美沙坦酯溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌足够的时间，分离所得晶体来制备奥美沙坦酯多晶型R。
欧洲药典EP9.0及进口注册标准JX20050079中，对奥美沙坦酯的溶剂残留明确规定丙酮的残留限度为0.6％，明显高于我国溶剂残留指导原则中的规定限度0.5％。该项标准的制定表明，采用丙酮做重结晶溶剂时，丙酮的溶剂残留很难去除。其原因在于，采用常规重结晶手段，在晶体析出过程中，晶体容易包裹溶剂，仅通过烘干无法有效除去，导致残留在晶体中的溶剂超标。同理采用其他溶剂时，也会不可避免的遇到包裹溶剂的问题。
由于生物利用度与原料药在药剂中的溶出性有关，而原料药粒度的大小又是影响原料药在药剂中溶出速率的主要因素。因此控制原料药的粒度是十分重要的。一般而言，为得到合适粒度的原料药，需要对原料药化合物进行物理粉碎，以降低其粒径，能够改善药剂的溶出性；但与此同时，物理粉碎会破坏原料药化合物晶体的结构，导致化合物稳定性下降。
鉴于以上技术难题，本发明旨在提供一种，无需物理粉碎，通过重结晶直接得到具有较小粒度，特定晶型的奥美沙坦酯的方法；从而避免采用物理粉碎，导致晶体稳定性下降的问题，同时，以该方法获得的奥美沙坦酯不会包裹溶剂，溶剂残留符合标准。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种奥美沙坦酯的新晶型及其制备方法，所述奥美沙坦酯的新晶型具有较小的粒度，所述的制备方法可有效防止晶体在析出过程中，包裹溶剂，使结晶产品符合我国溶剂残留指导原则的同时，改善原料药在制剂的溶出速率，提高生物利用度。另一方面，避免了物理粉碎工序，降低能耗，提高了产品稳定性。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种奥美沙坦酯的新晶型，所述奥美沙坦酯的新晶型X-射线粉末衍射峰2θ为：7.23°，9.17°，10.64°，11.65°，12.66°，12.87°，14.51°，14.91°，15.77°，16.61°，18.44°，19.71°，20.55°，21.86°，22.12°，22.62°，23.39°，24.74°，25.25°，26.13°，27.57°。
本发明还公开了奥美沙坦酯的新晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)氮气保护下，将奥美沙坦酯粗品与结晶溶剂混合，加热搅拌下，所述的加热温度为60～90℃，使奥美沙坦酯粗品全部溶解，所述结晶溶剂与奥美沙坦酯粗品的质量比为6～21：1，所述的结晶溶剂为二甲亚砜与水的混合，所述二甲亚砜与水的质量比为5～20：1；
其中关于奥美沙坦酯粗品的获得，本领域人员可参考现有技术Journal ofMedicinal Chemistry，1996，Vol.39，No：1 323-338；Synthesis 2015，47，2985-2990，或根据其他公开的方法制备；
(2)降温至诱晶温度45-55℃，向结晶体系中加入晶种，所述的晶种为90％累积体积处粒径，即D90为10～250微米的奥美沙坦酯，所述的晶种的投料量为奥美沙坦酯粗品重量的0.05％～5.0％；
(3)调节搅拌速度为40～120转/分钟，降温至结晶终温0～30℃，降温时间为3～12小时；
(4)在结晶终温的条件下，保温时间12～24小时；
(5)过滤，淋洗，烘干，得到具有较小粒度的奥美沙坦酯新晶型。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
优选的，步骤(1)中，所述的加热温度为70～80℃；所述结晶溶剂与奥美沙坦酯粗品的质量比为11：1；所述二甲亚砜与水的质量比为10：1。
优选的，步骤(2)中，所述的诱晶温度为48-52℃。
优选的，步骤(2)中，所述的晶种的投料量为奥美沙坦酯粗品重量的0.5％。
优选的，步骤(3)中，所述的搅拌速度为80～110转/分钟，所述的结晶终温为10～20℃，所述的降温时间为6～8小时。
优选的，步骤(4)中所述的保温时间为18～24小时。
优选的，步骤(5)中，所述淋洗时采用0～30℃的结晶溶剂；所述烘干的温度为55～60℃，所述烘干的压力为5～101325Pa。
优选的，所述淋洗时采用10～20℃的结晶溶剂；所述烘干的设备选自旋转蒸发仪、真空干燥箱、鼓风干燥箱、微波干燥和双锥干燥器中的一种。
本发明的有益效果是：通过本发明的方法得到的奥美沙坦酯新晶型，有效的解决了奥美沙坦酯中溶剂残留问题，较小粒度有益于产品从药剂中的溶出，避免了产品还需要通过物理方法粉碎来控制溶剂残留，间接提高了产品稳定性，降低能耗。
附图说明
图1为实施例1中奥美沙坦酯晶体的X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例1中奥美沙坦酯晶体的第一次粒度检测图谱；
图3为实施例1中奥美沙坦酯晶体的第二次粒度检测图谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
氮气保护下，向反应釜中加入5.5kg奥美沙坦酯粗品，55.0kg二甲亚砜，5.5kg饮用水。调节搅拌速度50～60转/分钟，加热结晶体系至70～80℃，使奥美沙坦酯粗品全部溶解。将结晶体系降温48～52℃，向反应釜内加入27.5g晶种，所述晶种为D90是10～250微米的奥美沙坦酯，调节搅拌速度至80～110转/分钟，控制降温时间6～8小时，缓慢降温达10～20℃，保温搅拌18小时，离心过滤，高速甩干后，转移至双锥中，于55～60℃条件下，减压干燥至恒重，得到奥美沙坦酯4.70kg，收率为85.4％，溶剂二甲亚砜残留为0.16％，D90为15.4微米，所制备的奥美沙坦酯晶体具有如下表1所示的X-射线粉末衍射数据和如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，对所制备的奥美沙坦酯晶体进行两次平行粒度检测，粒度检测图谱如图2和图3。
表1 实施例1中奥美沙坦酯晶体的X-射线粉末衍射数据
实施例2
氮气保护下，向反应釜中加入5.5kg奥美沙坦酯粗品，27.5kg二甲亚砜，5.5kg饮用水，调节搅拌速度为50～60转/分钟，加热结晶体系至70～80℃，使奥美沙坦酯粗品全部溶解。将结晶体系降温48～52℃，向反应釜内加入27.5g晶种，所述晶种为D90是10～250微米的奥美沙坦酯，调节搅拌速度为80～110转/分钟，控制降温时间为8～10小时，缓慢降温达10～20℃，保温搅拌18小时，离心过滤，高速甩干后，转移至双锥中，在55～60℃条件下，减压干燥至恒重，得到奥美沙坦酯4.36kg，收率为79.3％，溶剂二甲亚砜残留为0.20％，D90为21.8微米。
对比例1
氮气保护下，向反应釜中加入5.5kg奥美沙坦酯粗品，55.5kg二甲亚砜，5.5kg饮用水，调节搅拌速度为50～60转/分钟，加热结晶体系至70～80℃，使奥美沙坦酯粗品全部溶解。降温结晶体系至10～20℃，保温搅拌18小时，离心过滤，高速甩干后，转移至双锥中，于55～60℃条件下，减压干燥至恒重，得到奥美沙坦酯3.4kg，收率为61.8％，溶剂二甲亚砜残留为0.56％，D90为113微米。
通过比较实施例1与对比例1，可以看出，实施例1中采用本文中描述方法得到的奥美沙坦酯，与对比例1中采用常规重结晶得到产品相比，具有更高的收率，更低的溶剂残留，更低的粒度。
对比例2
将2.0kg对比例1中制得奥美沙坦酯，采用棒状粉碎机粉碎三次，每次约3分钟，合计9分钟以上，得到1.76kg奥美沙坦酯微粉品，粉碎收率88.0％，D90为17.39微米。
将实施例1和对比例1得到的奥美沙坦酯与原研制剂的溶出度进行对比，具体数据如下表2：
表2 实施例1与对比例1得到奥美沙坦酯与原研制剂的溶出度对比
表2数据表明，实施例1得到的奥美沙坦酯与原研化合物在制剂中的溶出性相近，而采用对比例1得到较大粒度的奥美沙坦酯与原研化合物在制剂中的溶出性相差较大。
对实施例1和对比例2得到的奥美沙坦酯进行稳定性实验，分别放入恒温箱中，控制温度及湿度，于0天、5天、10天、20天对样品进行HPLC检测，，具体结果如下表3和表4：
表3 实施例1得到奥美沙坦酯的稳定性试验(0天、5天、10天、20天)
表4 对比例2得到奥美沙坦酯的稳定性试验(0天、5天、10天、20天)
数据表明，对比例2经粉碎后的奥美沙坦酯在进行5天、10天、20天高温、高湿稳定性实验时，相对于实施例1未经粉碎产品，其中杂质A有含量有变大趋势；杂质A收录于欧洲药典EP9.0和美国药典USP40，其结构、名称及CAS号如下：
杂质A：4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid(olmesartan)；4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(奥美沙坦)，CAS：144689-24-7。
在进行高温、高湿实验时，对比例2经粉碎后的奥美沙坦酯，相对于实施例1未经粉碎产品，总杂质有变大趋势。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种奥美沙坦酯的晶型的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)氮气保护下，将奥美沙坦酯粗品与结晶溶剂混合，加热搅拌下，所述的加热温度为60～90℃，使奥美沙坦酯粗品全部溶解；
所述结晶溶剂与奥美沙坦酯粗品的质量比为6～21：1，所述的结晶溶剂为二甲亚砜与水的混合，所述二甲亚砜与水的质量比为5～20：1；
(2)降温至诱晶温度45-55℃，向结晶体系中加入晶种，所述的晶种是D90为10～250微米的奥美沙坦酯，所述的晶种的投料量为奥美沙坦酯粗品重量的0.05％～5.0％；
(3)调节搅拌速度为40～120转/分钟，降温至结晶终温0～30℃，降温时间为3～12小时；
(4)在结晶终温的条件下，保温时间12～24小时；
(5)过滤，淋洗，烘干，得到具有较小粒度的奥美沙坦酯晶型；
所述奥美沙坦酯的晶型X-射线粉末衍射峰2θ为：7.23°，9.17°，10.64°，11.65°，12.66°，12.87°，14.51°，14.91°，15.77°，16.61°，18.44°，19.71°，20.55°，21.86°，22.12°，22.62°，23.39°，24.74°，25.25°，26.13°，27.57°。
2.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的加热温度为70～80℃；所述结晶溶剂与奥美沙坦酯粗品的质量比为11：1；所述二甲亚砜与水的质量比为10：1。
3.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的诱晶温度为48-52℃。
4.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的晶种的投料量为奥美沙坦酯粗品重量的0.5％。
5.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的搅拌速度为80～110转/分钟，所述的结晶终温为10～20℃，所述的降温时间为6～8小时。
6.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的保温时间为18～24小时。
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