CN113105439A - 一种小粒度奥美沙坦酯的结晶制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种小粒度奥美沙坦酯结晶的制备方法，其技术方案是：首先将奥美沙坦酯溶于异丙醇与水的混合溶液中，液固比为8~15:1（体积质量比）；再向其中加入8~15倍的纯化水，再超声处理40~60min，超声频率为60~90kHz，再加入16~30倍的纯化水，养晶60~120min，再降温至0℃，降温速度2～4 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~180min，过滤，得到D90为5～10μm且分布为单峰正态分布的奥美沙坦酯结晶产品。

Description

一种小粒度奥美沙坦酯的结晶制备方法

技术领域

本发明涉及一种小粒度奥美沙坦酯结晶的制备方法，属于原料药结晶技术领域。

背景技术

奥美沙坦酯 ( Olmesartan MedoxomiI )，化学名(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯，是一种较为理想的抗高血压药物，在1991年由日本三共研发，2006年进入中国。结构式如式I所示。

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由于奥美沙坦酯在水中的不溶性和低的生物利用度，在本领域有增加溶解性、提高生物利用度、增加吸收、降低剂量、加快起效的需要。众所周知，小粒度可以明显提高原料药的溶解性及制剂的溶出速率，因此，将奥美沙坦酯原料药粒度控制在较小范围内很有必要。

原研第一三共专利WO2008117707（对应国内CN101679390）表明奥美沙坦酯粒径稳定是其制剂溶出可控的重要因素。该专利通过机械粉碎的方式获得了90%累积体积处的粒径为75mm以下的奥美沙坦酯。就目前来说，机械粉碎存在能耗高，批间稳定性差、破坏晶格结构、物料损失等多项不足。

专利WO2010146408（对应国内CN102655856）公开了一种纳米粒状的奥美沙坦酯及制备方法，根据说明书的记载，该制备方法需要引入至少一种稳定剂，占比0.5%以上，获得了平均粒度小于约 500nm 的奥美沙坦酯。另一方面，由该专利粉末衍射图谱可见，在其所述的500nm粒度下，其晶体结晶度较差，用其制备药物制剂会存在溶出不均一等风险。

专利CN110452233请求保护一种奥美沙坦酯新晶型及制备方法，通过重结晶直接得到小粒度原料药，避免粉碎。但是该原料药为新晶型，与目前市售晶型不一致，该晶型的临床有效性、安全性等均未得到验证。

中国专利申请CN104398483B保护了一种奥美沙坦酯片及制备方法，为了保持一定的溶出度，其要求奥美沙坦酯的粒度不大于30微米，采取气流粉碎的方式控制粒度。

综上所述，小粒度的奥美沙坦酯有利于其溶出和吸收，目前普遍采用的粉碎方式存在能耗高、导致晶型不稳定且易降解的缺陷，特别是10μm以下粒径产品需要多次使用气流粉碎手段才能获得，而目前公开的小粒度结晶工艺则存在一定的晶型缺陷。因此，开发一种奥美沙坦酯结晶制备方法：粒度与气流粉碎产品相同，晶型与目前市售产品晶型一致，且可控性强、稳定性好、易实现工业化生产。该结晶工艺极具应用价值。

发明内容

发明目的：针对现有奥美沙坦酯制剂的需求，提供一种小粒度奥美沙坦酯结晶的制备方法。

技术方案

本发明的技术方案是：

一种D90介于5～10μm的奥美沙坦酯的结晶制备方法，包括以下制备步骤：

第一步：将任意固体形式的奥美沙坦酯溶于异丙醇与水的混合溶液中，液固比为8~15:1（体积质量比）；在40~60℃下连续搅拌溶解40 min；过滤；将滤液转移到结晶器内并在40~60℃下保温30～60 min；

第二步：向第一步所得溶液中加入第一步奥美沙坦酯质量8~15倍的纯化水；优选加入10-12倍纯化水。

第三步：将溶液超声处理40~60min，超声频率为60~90kHz，得悬浊液。

第四步：向第三步所得悬浊液中加入第一步奥美沙坦酯质量16~30倍的纯化水，养晶60~120min；优选加入19-25倍的纯化水；

第五步：将第四步所得体系降温至0～5℃，降温速度2～4 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~180min。

第六步：过滤，并用纯化水洗涤滤饼，最后将产品进行干燥。得到D90为5～10 μm且分布为单峰正态分布的奥美沙坦酯结晶产品。

本发明第一步所述异丙醇与水的混合溶剂，其中异丙醇的体积分数为混合溶剂体积的85%～95%范围。

本发明所述干燥条件为常压，40~50℃干燥6~8h。

本发明收率范围为92.8~94.9%。

首次加入纯化水量为关键工艺参数，若加水量超过15倍，则会自发析出较大晶体颗粒；若加水量低于8倍，则过饱和度太低，无法通过超声获得晶体。

超声处理为关键工艺参数，若超声频率太低，则前期难以析出固体，降温时过饱和度过大，发生爆析结块；超声频率过高则能耗太大，不适合放大生产。

降温速度为关键工艺参数，若降温速度过慢，则晶体以生长为主，晶体粒度增大；若降温速度过快，则难以匹配放大生产。

有益效果：

本发明提供了一种D90在5～10 μm范围的奥美沙坦酯的结晶制备方法，该工艺稳定，可控性强，批间稳定性好，成本低，摩尔收率可达90%~95%，适合工业化生产。该工艺获得的产品晶形完整，粒度分布曲线为正态单峰，流动性好，容易分散，在加速试验条件下6个月后质量稳定，没有团聚现象，可直接用于奥美沙坦酯片的制备。

附图说明：

图1-5：实施例1~5所得奥美沙坦酯产品的粒度分布图。

图6：实施例1~5所得奥美沙坦酯产品的显微镜下形态图。

图7：实施例1~5所得奥美沙坦酯产品的XRD粉末衍射图。

图8-10：对比例1~3的粒度分布对比图。

图11：实施例1与对比例5所得奥美沙坦酯产品的粒度分布对比图。

图12：实施例1与对比例5所得奥美沙坦酯产品的显微镜下形态对比图。

图13：天宇市售、迪嘉市售、自制样品对比例6奥美沙坦酯产品的XRD粉末衍射图，结果表明本工艺制备的奥美沙坦酯晶型与市售一致，不存在晶型风险。

具体实施方式

本发明实施例1-5和对比例1-7所用奥美沙坦酯为依据现有公开技术制备，HPLC纯度为99.12%。

实施例1

将10g奥美沙坦酯投入80ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为90%，在60℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在60℃恒温搅拌。加入80ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率70kHz，超声时间50min。再向溶液中加入160ml纯化水，养晶60min；然后以4min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶120min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼，40℃常压干燥8h。经XRD检测结果与原研及市售晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为5.351μm， HPLC纯度为99.96%，产品收率94.9%。

实施例2

将10g奥美沙坦酯投入110ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为95%，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌。加入110ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率90kHz，超声时间40min。再向溶液中加入220ml纯化水，养晶90min；然后以3min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶60min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼。在40℃常压干燥8h。经XRD检测结果与原研及市售晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为7.202μm。HPLC纯度为99.98%，产品收率93.3%。

实施例3

将10g奥美沙坦酯投入150ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为85%，在40℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在40℃恒温搅拌。加入150ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率80kHz，超声时间60min。再向溶液中加入300ml纯化水，养晶120min；然后以2min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶180min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼。在50℃常压干燥6h。经XRD检测结果与原研及市售晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为8.711μm，HPLC纯度为99.95%，产品收率92.8%。

实施例4

将10g奥美沙坦酯投入120ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为92%，在45℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在45℃恒温搅拌。加入120ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率60kHz，超声时间60min。再向溶液中加入240ml纯化水，养晶80min；然后以2min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶90min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼。在50℃常压干燥6h经XRD检测结果与原研及市售晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为9.855μm，HPLC纯度为99.96%，产品收率94.0%。

实施例5

将10g奥美沙坦酯投入100ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为90%，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌。加入100ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率70kHz，超声时间60min。再向溶液中加入200ml纯化水，养晶120min；然后以3min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶90min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼。在50℃常压干燥6h。经XRD检测结果与原研及市售晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为9.149μm，HPLC纯度为99.95%，最终产品收率93.4%。

对比例1：首次纯化水加入量超过保护范围

将10g奥美沙坦酯投入100ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为90%，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌。加入200ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率70kHz，超声时间60min。再向溶液中加入200ml纯化水，养晶120min；然后以3min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶90min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼。在50℃常压干燥6h。经XRD检测结果与原研晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为11.972μm，HPLC纯度为99.89%，产品收率93.8%。

该对比例与实施例5条件一致，仅首次加入纯化水量超过保护范围。该产品粒度分布拖尾严重，原因为前期加水过多，过饱和度过大，过程失控，自发析出较大晶体。由该对比例可见，首次纯化水加入量超过限度，会导致产品D90变大，且出现拖尾。

对比例2：超声频率低于保护范围

将10g奥美沙坦酯投入100ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为90%，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌。加入100ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率10kHz，超声时间60min。再向溶液中加入200ml纯化水，养晶120min；然后以3min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶90min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼。在50℃常压干燥6h。经XRD检测结果与原研晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为345.949μm，HPLC纯度为99.90%，产品收率92.2%。

该对比例与实施例5条件一致，仅超声频率低于保护范围。该产品结块严重，原因为前期未析出晶体，降温时爆发析晶产生团聚，该团聚难以分散。由该对比例可见，超声频率低于限度，会导致过程失控，粒度分布极不均匀。

对比例3：降温速度低于保护范围

将10g奥美沙坦酯投入100ml异丙醇与水的混合溶液中，其中异丙醇体积分数为90%，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌。加入100ml纯化水，并对溶液进行超声处理，超声频率70kHz，超声时间60min。再向溶液中加入200ml纯化水，养晶120min；然后以10min/℃的速度将体系降温至0℃，并于0℃再养晶90min。过滤，并用纯化水淋洗滤饼。在50℃常压干燥6h。经XRD检测结果与原研晶型一致，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为20.806μm，HPLC纯度为99.92%，产品收率92.3%。

该对比例与实施例5条件一致，仅降温速度慢于保护范围。该产品粒度分布不正态，大粒度范围粒子数多，原因为降温速度缓慢，过饱和度偏低，晶体以生长为主。由该对比例可见，降温速度慢于限度，会导致粒度整体变大。

对比例4：粉碎方式考察及对比

参考原研公司专利WO2008117707并结合本领域常见粉碎方式，将迪嘉市售奥美沙坦酯（粒度：D10 10.858μm，D50 93.370μm，D90 204.996μm，HPLC纯度99.87%）粉碎至D90 5~10μm范围内，并与本发明实施例进行对比。

对比例4-1为气流粉碎，粉碎条件：压力0.65MPa，进料速度60g/h。

对比例4-2为超细粉碎，粉碎条件：转速25000r/min，粉碎容量30g。

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对比可知，通过粉碎方式获得的小粒度奥美沙坦酯粒度非正态分布，拖尾现象明显。这种不均匀的粒度分布显而易见会带来批间稳定性差、制剂加工困难、溶出不稳定等问题。另一方面，机械粉碎过程中难以避免的温度升高还会影响产品质量。在粉碎操作过程中还发现，把粒度通过机械粉碎至5~10μm范围效率极低，需要极高的能量消耗和极慢的进料速度，同时还伴随静电吸附问题，难以实现工业化生产。

本发明所述的重结晶方式批间稳定性好，可避免摩擦高温导致的变质，适合工业化放大生产；获得的产品粒度分布均匀，粉体性质佳，利于制剂加工。

对比例5：按专利CN110452233所述方式制备

将10g奥美沙坦酯投入50g二甲亚砜和10g饮用水的混合溶液中，升温体系至80℃，50r/min搅拌溶解。溶清后降温体系至50℃，加入0.05g奥美沙坦酯作为晶种，晶种粒度50μm左右，调节搅拌转速至100r/min，在10h内匀速降温至10℃，并在达到10℃后继续恒温搅拌18h。过滤，将滤饼在旋转蒸发仪中60℃，-0.1MPa下减压干燥至恒重。最终产品收率81.2%；HPLC纯度为99.67%；经XRD检测，其特征峰与专利WO2008149155所述晶型B一致；马尔文粒度仪获得粒度分布曲线可见其在40~200μm处有拖尾峰，D90为19.656μm。

通过对比例，并结合专利CN110452233可知，其所述制备方法获得的小粒度产品D90至少在15μm以上，且粒度分布不正态，存在拖尾峰。而本发明所获得的产品粒度D90稳定在5~10μm之间，且正态分布。因此该发明所述方法及获得的产品与本发明并不存在重叠。

对比例6：原研（市售）晶型获取

原研公司在Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol.55（2003）中对晶型进行了描述；专利WO2010146408（对应国内CN102655856）使用原研作为参比，提供了其XRD粉末衍射图；专利WO2011013096中尝试制备了参比晶型，并提供了其XRD粉末衍射图；专利WO2007017135（对应国内CN101238119）指出粗品从醋酸盐、酮、乙醇、腈及其混合液中重结晶出来，其晶型与原研一致，并提供了相关实施例。

将10g奥美沙坦酯投入145ml无水乙醇中，回流溶清。不搅拌，自然冷却到室温，过夜。滤出产物，于40.0℃，-0.1Mpa真空干燥至恒重。获得产品经XRD检测，与上述专利所述一致。

选购威海迪嘉药业集团有限公司所售奥美沙坦酯原料药，选购浙江天宇医药化工有限公司所售奥美沙坦酯原料药，分别进行XRD检测，其晶型均与上述专利所述一致。

该晶型特征为:

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试验例1：稳定性考察

对实施例1~5所获得产品进行稳定性考察。

在温度40±2℃，湿度75±5%条件下进行加速试验考察，第6个月取样检测结果如下：

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数据表明，本工艺获得的奥美沙坦酯在加速试验6个月后，无结块现象，粒度无变化，质量无变化，稳定性高。

Claims (5)

1.一种D90介于5～10μm的奥美沙坦酯结晶的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：

第一步：将任意固体形式的奥美沙坦酯溶于异丙醇与水的混合溶液中，液固比为8~15:1（体积质量比），在40~60℃下连续搅拌溶解40 min，过滤，将滤液转移到结晶器内并在40~60℃下保温30～60 min；

第二步：向第一步所得溶液中加入第一步奥美沙坦酯质量8~15倍的纯化水；

第三步：将溶液超声处理40~60min，超声频率为60~90kHz，得悬浊液；

第四步：向第三步所得悬浊液中加入第一步奥美沙坦酯质量16~30倍的纯化水，搅拌均匀，养晶60~120min；

第五步：将第四步所得体系降温至0～5℃，降温速度2～4 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~180min；

第六步：过滤，并用纯化水洗涤滤饼，最后将产品进行干燥。

2.根据权利要求1所述D90介于5～10μm的奥美沙坦酯结晶的制备方法，其特征在于，第一步所述异丙醇与水的混合溶剂中异丙醇的体积分数为混合溶剂体积的85%～95%。

3.根据权利要求1所述D90介于5～10μm的奥美沙坦酯结晶的制备方法，其特征在于，第六步所述干燥条件为常压，40~50℃干燥6~8h。

4.根据权利要求1所述D90介于5～10μm的奥美沙坦酯结晶的制备方法，其特征在于，第二步加入10-12倍纯化水。

5.根据权利要求1所述D90介于5～10μm的奥美沙坦酯结晶的制备方法，其特征在于，第四步加入19-25倍的纯化水。

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