CN102993043B - 一种制备高纯度盐酸四环素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备高纯度盐酸四环素的方法，以四环素尿素复盐和盐酸为原料，四环素尿素复盐与盐酸的反应以及盐酸四环素的结晶同时进行。将复盐与有机醇混合溶剂按比例混合，在5-20℃下加入盐酸，连续搅拌后过滤；将滤液移入结晶器后升温，体系温度达到27-32℃时加入晶种，继续升温到40-50℃，恒温养晶；然后将悬浮液降至5-20℃；将得到的晶浆过滤、洗涤、干燥，得到盐酸四环素晶体产品。通过对反应和结晶过程溶剂系统的筛选与优化，得到粒度分布均匀、无聚结、晶形完整、纯度达到98.0%以上的盐酸四环素晶体，过程收率88.0%以上。解决了产品粒度分布不均匀、聚结严重导致产品纯度低的问题，显著提高产品质量。
Description
技术领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，特别涉及一种以四环素尿素复盐和盐酸为原料反应结晶制备盐酸四环素的方法。
背景技术
盐酸四环素（Tetracycline Hydrochloride）的化学名为2-Naphthacenecarboxamide,4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-,monohydrochloride,(4S,4aS,5aS,6S,12aS)（CAS：64-75-5），分子式为C22H24N2O8HCl，分子量为480.90，其化学结构式如下所示：
盐酸四环素为第一代四环素类抗生素，其具有广谱抗菌性特点，可抵抗如革兰氏阴性和革兰氏阳性菌、衣原体、支原体、立克次菌和原生物类寄生虫等多种微生物。另外对很多对青霉素敏感的人群，可以用四环素类抗生素作为替代品治疗某些疾病。由于其造价不高，广泛应用于对于人类和动物感染的治疗。
通常认为，四环素类抗生素发挥药效的基团为其结构中的四环素骨架及1、2、3、4、10、11、11a、12和12a位置，因此这些基团的改变会使得四环素的药效降低甚至产生严重的副作用，例如其生产过程中主要杂质差向四环素，差向脱水四环素及脱水四环素的细胞毒性均大于四环素几十甚至上百倍，会引起严重的身体机能损伤。因此在使用与储存过程中必须保证其有效成分达到要求。四环素碱和盐酸四环素是四环素类抗生素中最常见的两大衍生物。其中四环素碱在制备及存储过程中极易降解，导致纯度降低，实验表明，其保存两年以后即失去药用价值。与之相比，处于相同存储条件下的盐酸四环素在两年后仍维持较高的效价和药效，稳定性较高。同时后期成盐过程在四环素碱与盐酸分子的反应过程可以除去部分杂质，产品纯度较高。另外，由于盐酸盐形式具有较好的溶解性能，有助于生物体内吸收及发挥药效。因此，目前国内四环素类抗生素药物主要以四环素盐酸盐为主。
目前盐酸四环素的主要生产方法的生产流程为：第一步，四环素发酵液通过酸化、萃取及结晶等过程生成四环素碱；第二步，四环素碱在丁醇溶液中与尿素分子络合形成尿素复盐；第三步，所形成的尿素复盐与盐酸经过反应结晶过程生成盐酸四环素。虽然该工艺过程确定较早，但是近些年基本没有发展，尤其是涉及到反应结晶过程，由于结晶工艺落后，导致最终结晶产品粒度小、聚结严重、粒度分布不均匀，进一步导致最终产品的纯度较低，一般低于98％。
中国专利CN102636597A发明了一种利用气相色谱法测定盐酸四环素原料药中残留溶剂的方法，但是该专利没有涉及到盐酸四环素的结晶制备方法。美国专利US3979269介绍了一种利用高速振荡结晶方法生产盐酸四环素晶体的方法，该方法利用四环素碱和浓盐酸反应得到盐酸四环素，该方法基本类似于传统盐酸四环素的生产方法，只是在结晶过程中引入了高速震荡措施，因此其收率和最终产品质量均比较低。
由于四环素及其部分衍生物仍有较好的抗菌性，结合其在非抗生素方面的广泛应用，目前国内外市场对于四环素的需求量有上升趋势。同时由于欧洲的生产商已经停产，我国逐渐成为国际上盐酸四环素产品的主要供应地。虽然我国盐酸四环素产品在国际市场上有一定的占有率，但是由于产品质量较差，导致产品价格低，附加值较低，缺乏长效竞争力。
发明内容
针对已有方法的不足和结晶产品质量差等问题，本发明公开了一种制备纯度98%以上的盐酸四环素的方法。该方法以四环素尿素复盐和盐酸为原料，四环素尿素复盐的反应和盐酸四环素结晶同时进行的一种方法。
一种制备盐酸四环素的方法，步骤如下：
(1)将四环素尿素复盐与有机醇混合溶剂按1g：6~10ml的比例混合，在温度5~20℃下连续搅拌5~10分钟后加入盐酸，四环素尿素复盐与盐酸中有效HCl的摩尔比为1：1~2，连续搅拌后过滤；
(2)将得到的滤液移入结晶器后升温，体系温度达到27~32℃时加入晶种，继续升温到40~50℃，恒温养晶20~40分钟。升温速率控制在1~8℃/min；
(3)然后将悬浮液以3~8℃/min的降温速率降至5~20℃；
(4)将得到的晶浆过滤、溶剂洗涤、干燥，得到盐酸四环素晶体产品。
所述的四环素尿素复盐是由四环素碱与尿素分子络合形成的复盐。
所述的有机醇混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正己醇、乙二醇、丙三醇的两种或两种以上的混合溶剂。
所述的盐酸的质量浓度为20%~37.5%。
所述的晶种用量为四环素尿素复盐质量的1%~5%。
所述的干燥条件为：温度30~50℃，真空度0.05~0.1MPa，干燥4~12小时。
本发明方法制备的盐酸四环素晶体，粒度分布均匀，基本无聚结现象，产品高压液相色谱HPLC含量达到98.0%以上，主粒度在200μm以上，产品重量收率达到88%以上。晶浆容易过滤、洗涤，产品易干燥。本发明的新工艺，通过反应结晶过程中混合溶剂的筛选与优化，以及严格的组成控制和优化控温过程，显著提高了盐酸四环素晶体产品的质量。
附图说明
图1：本发明方法制备的盐酸四环素产品扫描电镜照片；
图2：本发明方法制备的盐酸四环素产品粒度分布数据。
具体实施方式
实施例1
将30g四环素尿素复盐（0.0624摩尔）溶于150ml正丁醇和100ml甲醇混合溶剂中，在10℃下搅拌5分钟后，加入6.1ml质量浓度37.5%的浓盐酸（HCl0.0626摩尔），连续搅拌后过滤。滤液移入结晶器中，以2℃/min的升温速率升至30℃时加入1.0g的晶种，继续维持相同升温速率直至40℃，维持恒温养晶30分钟后，以3℃/min的降温速率降至20℃。结晶产品经过滤，丙酮洗涤后，在40℃，真空度0.05MPa下干燥12小时，最终晶体产品的纯度为98.3%，主粒度在210μm，产品质量符合中国药典2000版标准。结晶产品的扫描电镜照片如图1所示，产品粒度分布如图2所示。
实施例2
将30g四环素尿素复盐（0.0624摩尔）溶于270ml正丁醇和30ml甲醇混合溶剂中，在15℃下搅拌5分钟后，加入12.3ml质量浓度30%的浓盐酸（HCl0.101摩尔），连续搅拌后过滤。滤液移入结晶器中，以8℃/min的升温速率升至32℃时加入0.3g的晶种，继续维持相同升温速率直至50℃，维持恒温养晶20分钟后，以5℃/min的降温速率降至15℃。结晶产品经过滤，丙酮洗涤后，在45℃，真空度为0.1MPa时干燥4小时，最终晶体产品的纯度为98.1%，主粒度在205μm，产品质量符合中国药典2000版的标准。
实施例3
将30g四环素尿素复盐（0.0624摩尔）溶于150ml正丁醇和60ml乙醇混合溶剂中，在15℃下搅拌8分钟后，加入7.3ml质量浓度36%的浓盐酸（HCl 0.072摩尔），连续搅拌后过滤。滤液移入结晶器中，以1℃/min的升温速率升至27℃时加入0.6g的晶种，继续维持相同升温速率直至48℃，维持恒温养晶40分钟后，以4℃/min的降温速率降至10℃。结晶产品经过滤，丙酮洗涤后，在50℃，真空度为0.06MPa时干燥8小时，最终晶体产品的纯度为98.2%，主粒度在220μm，产品质量符合中国药典2000版标准。
实施例4
将30g四环素尿素复盐（0.0624摩尔）溶于75ml正丁醇和105ml乙醇混合溶剂中，在10℃下搅拌8分钟后，加入22.8ml质量浓度20%浓盐酸（HCl 0.125摩尔），连续搅拌后过滤。滤液移入结晶器中，以5℃/min的升温速率升至30℃时加入1.2g的晶种，继续维持相同升温速率直至45℃，维持恒温养晶30分钟后，以3℃/min的降温速率降至5℃。结晶产品经过滤，丙酮洗涤后，在40℃，真空度为0.08MPa时干燥8小时，最终晶体产品的纯度为98.4%，主粒度在215μm，产品质量符合中国药典2000版标准。
实施例5
将30g四环素尿素复盐（0.0624摩尔）溶于150ml正丁醇和150ml正丙醇混合溶剂中，在20℃下搅拌10分钟后，加入8.25ml质量浓度36%浓盐酸（HCl0.0813摩尔），连续搅拌后过滤。滤液移入结晶器中，以3℃/min的升温速率升至31℃时加入1.5g的晶种，继续维持相同升温速率直至43℃，维持恒温养晶25分钟后，以8℃/min的降温速率降至15℃。结晶产品经过滤，丙酮洗涤后，在30℃，真空度为0.08MPa时干燥10小时，最终晶体产品的纯度为98.0%，主粒度在218μm，产品质量符合中国药典2000版标准。
实施例6
将30g四环素尿素复盐（0.0624摩尔）溶于95ml正丁醇、95ml正丙醇和30ml乙醇混合溶剂中，在5℃下搅拌10分钟后，加入10.8ml质量浓度36.5%的浓盐酸（HCl 0.108摩尔），连续搅拌后过滤。滤液移入结晶器中，以6℃/min的升温速率升至29℃时加入0.4g的晶种，继续维持相同升温速率直至45℃，维持恒温养晶30分钟后，以6℃/min的降温速率降至20℃。结晶产品经过滤，丙酮洗涤后，在50℃，真空度为0.05MPa时干燥6小时，最终晶体产品的纯度为98.0%，主粒度在208μm，产品质量符合中国药典2000版标准。
本发明公开和提出的一种制备高纯度盐酸四环素的方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (2)
1.一种制备高纯度盐酸四环素的方法，其特征是：以四环素尿素复盐和盐酸为
原料，将四环素尿素复盐的反应和盐酸四环素结晶同时进行，步骤如下：
(1)将四环素尿素复盐与有机醇混合溶剂按1g：6～10ml的比例混合，在温度5～20℃下连续搅拌5～10分钟后加入盐酸，四环素尿素复盐与盐酸中有效HCl的摩尔比为1：1～2，连续搅拌后过滤；
(2)将得到的滤液移入结晶器后升温，体系温度达到27～32℃时加入晶种，继续升温到40～50℃，恒温养晶20～40分钟；升温速率控制在1～8℃/min；
(3)然后将悬浮液以3～8℃/min的降温速率降至5～20℃；
(4)将得到的晶浆过滤、溶剂洗涤、干燥，得到盐酸四环素晶体产品；
所述的盐酸的质量浓度为20％～37.5％；所述的晶种用量为四环素尿素复盐质量的1％～5％；制备的盐酸四环素晶体产品高压液相色谱HPLC含量达到98.0％以上，主粒度在200μm以上，产品重量收率达到88％以上；
所述的有机醇混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正己醇、乙二醇、丙三醇的两种以上的混合溶剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的干燥条件为温度30～50℃，真空度0.05～0.1MPa，干燥4～12小时。
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