高纯度头孢替安中间体盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物抗生素领域,具体是一种高纯度头孢替安中间体盐酸盐的制备方法。
背景技术
头孢替安盐酸盐是第二代注射用抗生素,临床使用其二盐酸盐(Cefotiam Dihydrochloride)与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名Pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近,对大肠杆菌、克氏肺炎菌、奇异变形菌和嗜血杆菌有很强的抗菌作用,对柠檬酸杆菌、肠杆菌、吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。盐酸头孢替安的化学名称为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑乙酸)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐,结构式为:
其中,头孢替安3-位基团的引入是在碱性或酸性条件下,7-ACA与DMMT反应生成中间体7-ACMT。反应式为:
现有技术中,报道的制备头孢替安盐酸盐中间体7-ACMT的方法,根据催化剂的不同可将合成方法分为:碱催化法、酸催化法。其中碱催化合成法最早由日本武田药品工业株式会社开发,碱催化条件温和、成本低廉,污染小,是绿色工业发展的方向,收率只30%,不适于工业生产。酸催化法所用酸有磺酸、三氟乙酸、卤代磷酸等,一般需要在极低温度下进行,反应后需要用大量碱的来中和过量的酸,产品收率较低。目前,国内多用酸催化法中的三氟化硼催化法生产头孢替安,该方法是反应温度一般为室温到40℃之间,收率相对较高,但是,产品纯度相对较低、色泽深,直接影响头孢替安盐酸盐的质量,目前,需要靠进一步繁琐的纯化来提高产品的纯度和色号。其中专利CN101096373A关于的制备采用的是先合成再纯化的方法,纯化过程比较繁琐、收率较低,浪费时间和溶剂,成本较高。
发明内容
针对上述技术中存在的不足之处,本发明的目的在于提供一种高纯度头孢替安中间体盐酸盐的制备方法,生产成本低,合成过程简单,合成纯化一步完成,获得的产品的纯度和收率有明显的提高,更加适用于工业化生产。
本发明所述的一种高纯度头孢替安中间体盐酸盐的制备方法,按以下步骤进行:
(1)将7-ACA、DMMT、EDTA和抗氧化剂加入溶剂中,然后加入催化剂反应;
(2)反应完毕后加入丙酮,缓慢滴加浓盐酸,降温养晶,过滤、洗料、干燥,得到头孢替安中间体的盐酸盐。
反应方程式为:
其中:
步骤(1)中7-ACA(7-氨基头孢酶烷酸):DMMT(1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑)的质量比为1:0.6-0.9。7-ACA与EDTA(乙二胺四乙酸)的质量比32-16:1,EDTA可以络合反应体系中的金属离子,使产物的色号较小,颜色较浅,有利于控制下游产物的颜色和色号。
步骤(1)中溶剂为乙腈,7-ACA与溶剂的质量比为1:2-3。
步骤(1)中抗氧化剂为焦硫酸钠、亚硫酸、偏重亚硫酸钠、保险粉或亚硫酸氢钠中的一种或几种,7-ACA与抗氧化剂的质量比为80-16:1。抗氧化剂的加入是使产物更加稳定,有效解决了产品氧化的问题。
步骤(1)中催化剂为三氟化硼-乙腈、三氟化硼-乙醚或三氟化硼-二甲酯中的一种,7-ACA/g与催化剂/mL的比为1:4-7。
步骤(1)中加入催化剂时温度控制在5℃以下,反应时温度控制在15-40℃,反应时间控制在2-5h。
步骤(2)中7-ACA与丙酮的质量比为1:15-30,丙酮的作用是控制晶型,溶解反应环境中的杂质。
步骤(2)中7-ACA与浓盐酸的质量比为1:0.75-1.23,滴加浓盐酸时温度控制在15-18℃,0.5-1小时滴加完毕。浓盐酸是反应物,形成盐酸盐,缓慢滴加是为了控制晶型。
步骤(2)中降温养晶时间为30-60min,温度为3-10℃。
本发明由于优化了反应参数,采用一锅法,将合成和纯化过程一步完成,制备的盐酸盐省去了纯化过程,降低了成本,由此极大的缩短了合成的时间,减少了甲醇等易挥发性有毒液体的使用和溶液pH的调节,操作工艺简化,生产成本低。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
(1)缩短了合成时间,减少了有毒液体的使用和溶液pH的调节,操作工艺简化,生产成本低。
(2)并且获得的产品的纯度和收率有明显的提高,更加适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在500mL三颈瓶中加入16g 7-ACA、11.8g DMMT、0.6g EDTA和0.5g亚硫酸氢钠,在41mL乙腈溶液中室温下均匀搅拌,冷却到5℃,滴加三氟化硼-乙腈94mL,滴加完毕后升温至20℃,完全溶解后反应4小时,高效液相色谱检测7-ACA的残留,残留为0.47%时终止反应。终止反应后加入冷丙酮480mL,温度降至18℃,滴加11mL浓盐酸,1小时滴加完毕,滴加完毕后降温到10℃,养晶30min,抽滤、洗料,真空干燥,得到固体27.57g,高效液相色谱检测含量99.86%,质量收率为172%(产品与7-ACA的重量比)。
实施例2
在500mL三颈瓶中加入16g 7-ACA、14.4g DMMT、0.5g EDTA和0.8g亚硫酸氢钠,在52mL乙腈溶液中室温下均匀搅拌,冷却到5℃,滴加三氟化硼-乙腈72mL,滴加完毕后升温至15℃,完全溶解后反应3小时,高效液相色谱检测7-ACA的残留,残留为0.47%时终止反应。终止反应后加入冷丙酮480mL,温度降至18℃,滴加11mL浓盐酸,0.5小时滴加完毕,滴加完毕降温到10℃,养晶30min,抽滤、洗料,真空干燥,得到固体26.57g,高效液相色谱检测含量99.33%,质量收率为166%(产品与7-ACA的重量比)。
实施例3
在500mL三颈瓶中加入16g 7-ACA、11.1g DMMT、0.6g EDTA和0.4g亚硫酸,在62mL乙腈溶液中室温下均匀搅拌,冷却到4℃,滴加三氟化硼-乙腈95mL,滴加完毕后升温至19℃,完全溶解后反应3.5小时,高效液相色谱检测7-ACA的残留,残留为0.5%时终止反应。终止反应后加入冷丙酮480mL,温度降至18℃,滴加10.2mL浓盐酸,0.6小时滴加完毕,滴加完毕降温到10℃,养晶40min,抽滤、洗料,真空干燥,得到固体26.20g,高效液相色谱检测含量98.86%,质量收率为164%(产品与7-ACA的重量比)。
实施例4
在500mL三颈瓶中加入16g 7-ACA、11.0g DMMT、1.0g EDTA和0.6g NaHSO3,在45mL乙腈溶液中室温下均匀搅拌,冷却到2℃,滴加三氟化硼-乙腈95mL,1小时滴加完毕,滴加完毕后升温至30℃,完全溶解后反应5小时,高效液相色谱检测7-ACA的残留,残留为0.45%时终止反应。终止反应后加入冷丙酮300mL,温度降至16℃,滴加13.5mL浓盐酸,0.7小时滴加完毕,滴加完毕降温到10℃,养晶50min,抽滤、洗料,真空干燥,得到固体27.04g,高效液相色谱检测含量97.66%,质量收率为169%(产品与7-ACA的重量比)。
实施例5
在500mL三颈瓶中加入16g 7-ACA、10.5g DMMT、0.8g EDTA和0.2g保险粉,在55mL乙醚溶液中室温下均匀搅拌,冷却到5℃,滴加三氟化硼-乙醚112mL,滴加完毕后升温至40℃,完全溶解后反应2.5小时,高效液相色谱检测7-ACA的残留,残留为0.49%时终止反应。终止反应后加入冷丙酮480mL,温度降至15℃,滴加16.7mL浓盐酸,0.6小时滴加完毕,滴加完毕降温到10℃,养晶45min,抽滤、洗料,真空干燥,得到固体26.70g,高效液相色谱检测含量99.08%,质量收率为167%(产品与7-ACA的重量比)。
实施例6
在500mL三颈瓶中加入16g 7-ACA、12g DMMT、0.9g EDTA和1.0g偏重亚硫酸钠,在50mL乙腈溶液中室温下均匀搅拌,冷却到5℃,滴加三氟化硼-二甲酯95mL,滴加完毕后升温至17℃,完全溶解后反应5小时,高效液相色谱检测7-ACA的残留,残留0.5%时终止反应。终止反应后加入冷丙酮500mL,温度降至15℃,滴加15mL浓盐酸,0.5小时滴加完毕,滴加完毕降温到8℃,养晶60min,抽滤、洗料,真空干燥,得到固体28.24g,高效液相色谱检测含量98.84%,质量收率为177%(产品与7-ACA的重量比)。
实施例7
在500mL三颈瓶中加入16g 7-ACA、9.6g DMMT、0.6g EDTA和0.5g焦硫酸钠,在60mL乙腈溶液中室温下均匀搅拌,冷却到5℃,滴加三氟化硼-二甲酯64mL,滴加完毕后升温至25℃,完全溶解后反应2小时,高效液相色谱检测7-ACA的残留,残留小于0.5%时终止反应。终止反应后加入冷丙酮600mL,温度降至18℃,滴加14mL浓盐酸,1小时滴加完毕,滴加完毕降温到3℃,养晶30min,抽滤、洗料,真空干燥,得到固体26.02g,高效液相色谱检测含量99.16%,质量收率为162%(产品与7-ACA的重量比)。