CN109134499A - 7-氨基-3-（1-吡啶甲基）头孢烯酸氯化物及其制备方法 - Google Patents

7-氨基-3-（1-吡啶甲基）头孢烯酸氯化物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7‑氨基‑3‑(1‑吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，该方法先将作为原料的头孢他啶母核在特定温度下溶解在溶液A内，再以滴加方式加入稀盐酸溶液进行反应，最后经活性炭脱色及特殊的两级丙酮出晶、养晶处理，制得各项品质指标均远远高于现有工艺的7‑氨基‑3‑(1‑吡啶甲基)头孢烯酸氯化物晶体。获得的7‑氨基‑3‑(1‑吡啶甲基)头孢烯酸氯化物可在水相中与头孢他啶侧链酸反应生成头孢他啶叔丁酯，不仅污染小、收率高，而且生产的头孢他啶叔丁酯产品质量高、稳定性好，具有显著的环保意义和经济价值。

Description

7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化工原料药技术领域，尤其涉及一种7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，以及由该方法制得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物。
背景技术
头孢他啶(ceftaziidne)是1983年葛兰素公司推出的第三代头抱菌素类抗生素，具有杀菌力强、抗菌谱广等特点，对革兰氏阴性菌作用突出，同时对绿脓杆菌有抗菌活性，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。
头孢他啶叔丁酯，是制备头孢他啶二盐酸盐(其分子式如下所示)的重要中间体，而头孢他啶二盐酸盐又是制备头孢他啶的重要原料。
目前国内通常采用头孢他啶母核7-APCA在有机相中与头孢他啶侧链活性酯进行反应生成头孢他啶叔丁酯，而在有机相进行的生产反应不仅存在较大的生产安全隐患，还对生产人员危害大、环境污染大，因此在水相制备头孢他啶叔丁酯是技术发展和环保要求的必然趋势。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，经由该方法制得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物可用于在水相中与头孢他啶侧链酸反应生成头孢他啶叔丁酯，相较于有机相生产头孢他啶叔丁酯具有显著的环保优势、安全保障和经济效益。
为实现上述目的，本发明提供的一种7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其分子式为：
所述7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物由头孢他啶母核在水中与稀盐酸反应制得，所述制备方法包括以下反应步骤：
a、取70～80ml水，加入1.2±0.1g偏重亚硫酸钠、0.04±0.01g乙二胺四乙酸，充分搅拌至完全溶解后，再加入短碳链有机酸5～10ml，配成溶液A；所述短碳链有机酸中碳链数不超过4；
所述短碳链有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸等；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入40±0.5g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为10～16％的HCl溶液，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、溶液B经活性炭脱色、过滤后，将滤液控温在23～27℃，缓慢滴加丙酮至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，待出晶、养晶40～60min后，继续滴加丙酮至丙酮总用量达600～1000ml，随后加入5ml溶解有0.4±0.1g柠檬酸的水溶液，再降温至0～5℃养晶，最后将晶体过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
本发明选取头孢他啶母核为原料，与稀盐酸溶液在水相体系反应，制备7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物，该产物可作为水相体系制备头孢他啶叔丁酯的原料。水相制备头孢他啶叔丁酯的反应，对原料7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的品质要求较高，本发明的制备方法通过特定溶液A并在限定温度下先溶解头孢他啶母核，然后以滴加方式加入稀盐酸溶液使体系达到pH≤0.9进行反应，通过对反应环境及反应进程的控制，可以极大降低杂质对产物的影响，随后再经活性炭脱色及特殊的两级丙酮出晶、养晶阶段，以制得收率高且产物含水量、透光率、杂质含量等各项品质指标均远远高于现有工艺水平制得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物晶体，从而满足水相制备头孢他啶叔丁酯反应对原料7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的品质要求。本发明通过对制备反应及产物结晶两方面的综合控制，获得7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物能够实现在水相中与头孢他啶侧链酸反应生成头孢他啶叔丁酯，该方法不仅污染小、收率高，而且由此法生产的头孢他啶叔丁酯产品质量高、稳定性好，具有显著的环保意义和经济价值。
作为对上述技术方案的限定，步骤b所述HCl溶液用量以HCl摩尔数计，所述HCl摩尔数与头孢他啶母核摩尔数的配比为1:(2～2.2)。
作为对上述技术方案的限定，步骤c所述活性炭型号为767炭，用量为4±2g；所述脱色时间为30～60min。
作为对上述技术方案的限定，步骤c所述丙酮滴加至滤液浑浊阶段用时40～60min。
作为对上述技术方案的限定，步骤c所述丙酮于养晶后再滴加阶段用时120±20min。
作为对上述技术方案的限定，步骤c所述0～5℃养晶阶段用时1～1.5h。
作为对上述技术方案的限定，步骤c所述晶体洗涤使用乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙酸乙酯中的至少一种作为洗液。
作为对上述技术方案的限定，步骤c所述晶体的干燥采用真空干燥方式，干燥温度为30～50℃，干燥时间为4～6h。
进一步限定制备方法中稀盐酸用量、活性炭型号及用量、脱色时间、不同阶段丙酮滴定时间、养晶时间、洗涤及干燥方式等条件参数，以优化制备方法的操作，获得符合更优品质标准的产物。
同时，本发明还提供了一种7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物，由如上所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法制得。
作为对上述技术方案的限定，所述7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品为结晶性粉末，符合有效物含量98％以上、含水量10％以下、透光率80％以上，总杂质含量1.0％以下，杂质7-ACA含量0.1％以下、Formyl-ACA含量0.05％以下、Pyridine含量1.0％以下，其他杂质总含量0.5％以下的质量标准要求。
由本发明制备方法获得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品，其有效物含量、含水量、透光率、杂质含量等各项品质指标要求均达到如上所述的高标准要求，从而能满足水相制备头孢他啶叔丁酯的反应要求，并能获得品质更高、稳定性更优异的头孢他啶叔丁酯产品。
综上所述，采用本发明的技术方案，获得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物制备方法，通过反应环境、进程及产物出晶养晶环境、进程各因素的综合控制，即先将作为原料的头孢他啶母核在特定温度下溶解在溶液A内，再以滴加方式加入稀盐酸溶液进行反应，最后经活性炭脱色及特殊的两级丙酮出晶、养晶处理，可以极大降低杂质对产物的影响，获得各项品质指标均远远高于现有工艺的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物晶体，从而满足水相制备头孢他啶叔丁酯反应对原料品质的要求。获得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物晶体，在水相中与头孢他啶侧链酸反应生成头孢他啶叔丁酯，不仅污染小、收率高，而且生产的头孢他啶叔丁酯产品质量高、稳定性好，具有显著的环保意义和经济价值。
附图说明
图1为本发明实施例一制得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物样品色谱分析峰图；
图2为7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物标准品色谱分析峰图。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
本实施例涉及一种7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备，该7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的分子式为：
其制备反应方程式为：
实施例1.1
7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，包括以下步骤：
a、取80ml水，加入1.2g偏重亚硫酸钠、0.04g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入甲酸5ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入40g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为10％的HCl溶液约100ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用4g、767炭对溶液B进行脱色30min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～27℃，缓慢滴加丙酮，用时约45min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约120min，至丙酮两次总用量达600ml，随后加入5ml溶解有0.4g柠檬酸的水溶液(即取5ml水，溶解0.4g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶1h；最后将晶体以抽滤方式过滤，用160ml丙酮分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于45℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
实施例1.2
7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，包括以下步骤：
a、取76ml水，加入1.3g偏重亚硫酸钠、0.04g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入乙酸6.5ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入40g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为13％的HCl溶液约77ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用4g 767炭对溶液B进行脱色35min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～25℃，缓慢滴加丙酮，用时约50min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约125min，至丙酮两次总用量达800ml，随后加入5ml溶解有0.47g柠檬酸的水溶液(即取5ml水，溶解0.47g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶1h；最后将晶体以抽滤方式过滤，用160ml丙酮分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于35℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
实施例1.3
7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，包括以下步骤：
a、取78ml水，加入1.2g偏重亚硫酸钠、0.05g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入丙酸8.3ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入40.2g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为16％的HCl溶液约62ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用5g 767炭对溶液B进行脱色30min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～27℃，缓慢滴加丙酮，用时约53min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约130min，至丙酮总用量达600ml，随后加入5ml溶解有0.41g柠檬酸的水溶液(即取5ml水，溶解0.41g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶70min；最后将晶体以抽滤方式过滤，用160ml乙醇分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于45℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
实施例1.4
7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，包括以下步骤：
a、取155ml水，加入2.5g偏重亚硫酸钠、0.09g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入异丁酸10ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入80.3g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为10％的HCl溶液约200ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用8.5g 767炭对溶液B进行脱色40min，过滤，并用20ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～25℃，缓慢滴加丙酮，用时约58min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约135min，至丙酮总用量达1500ml，随后加入10ml溶解有0.81g柠檬酸的水溶液(即取10ml水，溶解0.81g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶1.2h；最后将晶体以抽滤方式过滤，用320ml乙酸乙酯分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于38℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
实施例1.5
7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，包括以下步骤：
a、取153ml水，加入2.3g偏重亚硫酸钠、0.07g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入丁酸10ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入79.8g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为13％的HCl溶液约154ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用6.2g 767炭对溶液B进行脱色30min，过滤，并用20ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～25℃，缓慢滴加丙酮，用时约48min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约115min，至丙酮总用量达1900ml，随后加入10ml溶解有0.75g柠檬酸的水溶液(即取10ml水，溶解0.75g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶1.4h；最后将晶体以抽滤方式过滤，用320ml异丙醇分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于42℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
实施例二
本实施例涉及对实施例一产物物质的验证及产品品质鉴定。
实施例2.1
将实施例一制得的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物(作为供试品)进行色谱分析，如附图1所示，并与分子式如下的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物标准品色谱分析图见附图2，进行对照。
由附图1、2可见，
保留时间 面积％ 高度％
对照品 6.781 99.12 98.81
供试品 6.803 99.18 98.89
供试品溶液的主峰保留时间与对照品的主峰保留时间一致，说明本发明制得的产品即为7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物。
实施例2.2
对实施例一各制备反应收率及产物7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物品质进行检测，结果见下表所示：
由上表结果可见，本发明的制备方法，平均收率达到92.54％，产物的有效物含量、含水量、透光率、杂质等各项指标符合有效物含量98％以上、含水量10％以下、透光率80％以上，总杂质含量1.0％以下，杂质7-ACA含量0.1％以下、Formyl-ACA含量0.05％以下、Pyridine含量1.0％以下，其他杂质总含量0.5％以下的质量标准要求。
实施例三
实施例3.1
本实施例涉及本发明制备方法中溶液A溶解头孢他啶母核的温度对于产物品质的影响。
实施例3.1.1
7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备按以下步骤进行：
a、取74ml水，加入1.28g偏重亚硫酸钠、0.03g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入甲酸5ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在10～15℃，加入40.1g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为13％的HCl溶液约76ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度10～15℃，有部分母核未溶解，将水量加大直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用5g 767炭对溶液B进行脱色50min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～25℃，缓慢滴加丙酮，用时约60min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约110min，至丙酮总用量达800ml，随后加入5ml溶解有0.4g柠檬酸的水溶液(即取5ml水，溶解0.4g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶1h；最后将晶体以抽滤方式过滤，用160ml丙酮分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于35℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
实施例3.1.2
a、取77ml水，加入1.23g偏重亚硫酸钠、0.04g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入甲酸5ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在30～35℃，加入40g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为16％的HCl溶液约63ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度30～35℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用4g 767炭对溶液B进行脱色30min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～25℃，缓慢滴加丙酮，用时约50min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约120min，至丙酮总用量达800ml，随后加入5ml溶解有0.4g柠檬酸的水溶液(即取5ml水，溶解0.4g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶1h；最后将晶体以抽滤方式过滤，用160ml丙酮分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于35℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
对实施例3.1.1、3.1.2的收率、产物品质进行检测，结果见下表所示：
实施例3.2
本实施例涉及本发明制备方法中盐酸用量的改变对于产物品质的影响。
a、取72ml水，加入1.3g偏重亚硫酸钠、0.04g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入甲酸5ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入40g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为13％的HCl溶液约50ml，维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用4g 767炭对溶液B进行脱色30min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～25℃，缓慢滴加丙酮，用时约50min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，出现胶体。
由实施例三与实施例一对比可见，本发明制备方法中对温度因素、HCl反应量的控制，可以极大降低产物杂质含量，提高产物品质和产品收率。
对比例1
本对比例涉及采用直接将头孢他啶母核与稀盐酸反应，而并非先将头孢他啶母核溶解在溶液A的方式制备7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物，具体操作步骤如下：
a、加入40g头孢他啶母核，缓慢滴加质量浓度为13％的HCl溶液约78ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全；
b、使用4g 767炭对料液进行脱色30min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～25℃，缓慢滴加丙酮，用时约48min，至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，出晶、养晶40～60min，然后继续滴加丙酮，用时约140min，至丙酮总用量达900ml，随后加入5ml溶解有0.45g柠檬酸的水溶液(即取5ml水，溶解0.45g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶1h；最后将晶体以抽滤方式过滤，用160ml丙酮分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于44℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
反应收率：90.1％。
产品检测指标：水分8.92％，透光率80.59％，7-ACA0.05％，Formyl-ACA0.20％，Pyridine1.85％，总杂2.59％，有效物含量93.5％。
对比例2
本对比例涉及制备方法的结晶过程采用一次加入丙酮出晶养晶的方式，具体操作步骤如下：
a、取75ml水，加入1.23g偏重亚硫酸钠、0.04g乙二胺四乙酸，经充分搅拌并完全溶解后，再加入乙酸6.5ml，配成溶液A；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入40.2g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为16％的HCl溶液约63ml，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、使用6g 767炭对溶液B进行脱色450min，过滤，并用10ml水洗碳层，将洗液与过滤料液合并得到滤液；对滤液控温在23～27℃，缓慢滴加丙酮，用时约180min，至丙酮总用量达900ml，随后加入5ml溶解有0.43g柠檬酸的水溶液(即取5ml水，溶解0.43g柠檬酸得到的溶液)，再降温至0～5℃养晶70min；最后将晶体以抽滤方式过滤，用160ml丙酮分两次洗涤并将滤饼充分抽干，再于45℃真空干燥4～6h，出粉，得到类黄色结晶性粉末状的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
反应收率：85.2％。
产品检测指标：水分11.23％，透光率85.2％，7-ACA 0.04％，Formyl-ACA0.12％，Pyridine 1.21％，总杂1.94％，有效物含量92.8％。
对比实施例一与对比例可见，本发明制备方法中反应方式、结晶方式的选择与控制，对于产物的获得及产物品质具有显著的影响。
在本发明中，用于溶解头孢他啶母核的溶液A使用偏重亚硫酸钠作为头孢他啶母核的保护剂，以保护原料不被氧化；同时结合使用EDTA用于去除水中的钙、镁离子，消除杂质；进一步使用短碳链有机酸，其用途在于防止原料的析出，并且防止吡啶环脱落，并确保足够的酸性环境以防止头孢他啶母核中的其他杂质如吡啶、D-7-ACA等不大量析出，以更好地降低杂质。
综上所述，本发明的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物制备方法，通过对反应环境、进程及产物出晶养晶环境、进程各因素的综合控制，可以极大降低杂质对产物的影响，获得各项品质指标均远远高于现有工艺的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物晶体，从而满足水相制备头孢他啶叔丁酯反应对7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物高品质的要求。

Claims (10)

1.一种7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于，所述7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的分子式为：
所述7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物由头孢他啶母核在水中与稀盐酸反应制得，所述制备方法包括以下反应步骤：
a、取70～80ml水，加入1.2±0.1g偏重亚硫酸钠、0.04±0.01g乙二胺四乙酸，充分搅拌至完全溶解后，再加入短碳链有机酸5～10ml，配成溶液A；所述短碳链有机酸中碳链数不超过4；
b、将溶液A控温在20～25℃，加入40±0.5g头孢他啶母核，搅拌均匀后，缓慢滴加质量浓度为10～16％的HCl溶液，使反应体系pH≤0.9、并维持温度20～25℃，直至头孢他啶母核溶解完全，得到溶液B；
c、溶液B经活性炭脱色、过滤后，将滤液控温在23～27℃，缓慢滴加丙酮至滤液浑浊并有少量晶体析出，停止滴加，待出晶、养晶40～60min后，继续滴加丙酮至丙酮总用量达600～1000ml，随后加入5ml溶解有0.4±0.1g柠檬酸的水溶液，再降温至0～5℃养晶，最后将晶体过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品。
2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于：步骤b所述HCl溶液用量以HCl摩尔数计，所述HCl摩尔数与头孢他啶母核摩尔数的配比为1:(2～2.2)。
3.根据权利要求1所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述活性炭型号为767炭，用量为4±2g；所述脱色时间为30～60min。
4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述丙酮滴加至滤液浑浊阶段用时40～60min。
5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述丙酮于养晶后再滴加阶段用时120±20min。
6.根据权利要求1所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述0～5℃养晶阶段用时1～1.5h。
7.根据权利要求1所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述晶体洗涤使用乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙酸乙酯中的至少一种作为洗液。
8.根据权利要求1所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述晶体的干燥采用真空干燥方式，干燥温度为30～50℃，干燥时间为4～6h。
9.一种7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物，其特征在于：由权利要求1～8中任一项所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的制备方法制得。
10.根据权利要求9所述的7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物，其特征在于：所述7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物产品为结晶性粉末，符合有效物含量98％以上、含水量10％以下、透光率80％以上，总杂质含量1.0％以下，杂质7-ACA含量0.1％以下、Formyl-ACA含量0.05％以下、Pyridine含量1.0％以下，其他杂质总含量0.5％以下的质量标准要求。
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