CN102977121A - 一种头孢唑肟酸的合成方法 - Google Patents

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孟宪丽
高博
齐步祥
杨林青
郭雪莲
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Abstract

本发明属于药物合成领域，特别公开了一种头孢唑肟酸的合成方法。本发明采用7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和新型中间体二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯为原料，在碱性环境下进行反应，经萃取、酸化、结晶而制得产品。本发明反应路线简单，产品收率高，杂质少，不含二硫化二苯并噻唑，且成本更低，操作更加简便，更利于规模化大生产。

Description

一种头孢唑肟酸的合成方法
（一）        技术领域
    本发明属于药物合成领域，特别涉及一种头孢唑肟酸的合成方法。
（二）        背景技术
头孢唑肟是日本藤泽公司研发的第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）稳定。有关头孢唑肟酸的合成 ,文献报道了两条合成路线 ,一条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料 ,经多次脱去保护基团 ,制得头孢唑肟酸，此路线反应步骤长 ,增加了操作程序及生产成本。另一条是以7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸为原料与 AE 活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)缩合得到头孢唑肟酸。
其中前一种合成路线复杂，合成路线长，成本较高；第二种路线国内较常用，但该路线所得产品存在以下缺点：产品晶型差，杂质较高，产品中残留二硫化二苯并噻唑，该物质是人体过敏源之一，人体易产生过敏，增加了用药的危险性。
头孢唑肟酸的化学名称是（6R，7R）-7-[(Z)-2-（2-氨基－4－噻唑基）－2－甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
头孢唑肟酸的结构式如下：
Figure 2012105665074100002DEST_PATH_IMAGE002
。
（三）        发明内容
    本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种反应简单、产品收率高的头孢唑肟酸的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种头孢唑肟酸的合成方法，以7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯为原料，于碱性环境下，在有机混合溶剂中进行反应，其特征在于：所述7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩尔比为1:1.0~1.3，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺溶剂中的两种或三种混合溶剂，创造碱性环境的碱为有机碱，反应温度为0~30℃；反应完毕后，加入水和萃取剂进行萃取分层，水层过滤后加入有机酸进行酸化结晶制得产品。
本发明采用7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和新型中间体二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯为原料，在碱性环境下进行反应，经萃取、酸化、结晶而制得产品。
其反应原理表现为：
Figure 2012105665074100002DEST_PATH_IMAGE004
。
本发明的更优方案为：
所述7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩尔比为1:1.1。
所述反应温度为10~15℃。
所述反应溶剂为质量比为1:2.0~2.5的水和乙醇的混合溶剂。
所述有机碱为三乙胺、二乙胺或吡啶。
所述反应完毕后加入水和萃取剂萃取一次，其中萃取剂为二氯甲烷。
所述有机酸为柠檬酸，而不是传统的盐酸、磷酸或稀硫酸，用柠檬酸反应条件温和，结晶晶型好，产品稳定性好。
所述产品结晶晶型为片状。
本发明的具体工艺步骤如下所示：
（1）室温下，将水和溶剂加入反应瓶，降温至10-15℃，加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和中间体二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯（DAMA活性酯），搅拌均匀，再慢慢滴加有机碱，维持反应液PH为7.0-7.5，滴加时间1小时，然后继续反应30分钟。
 （2）反应完毕，加入水和二氯甲烷，搅拌30分钟，静止15分钟，分层。水层过滤后，升温至20-25℃，慢慢加入柠檬酸，调PH=3.0-3.5，结晶析出后，保温养晶1小时，然后缓慢降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，丙酮洗涤一次，烘干得产品。
本发明酰化反应采用了新的中间体二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯，同时采用新的反应体系，反应速度快，反应条件温和，反应完毕后，加入二氯甲烷萃取一次，使产品杂质有效降低，且没有二硫化二苯并噻唑残留，减少了药物过敏可能，该工艺收率较高，由原来的91.8%提高到95%。
本发明反应路线简单，产品收率高，杂质少，不含二硫化二苯并噻唑，且成本更低，操作更加简便，更利于规模化大生产，工艺优势明显，为合成高品质的头孢唑肟钠提供了有力的保障，具有较高的经济价值和社会价值。
（四）        具体实施方式
实施例1：
水20ml，溶清，加入乙醇60ml，降温至10℃，加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸10g，二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯（DAMA）20g，10-15℃滴加三乙胺7.0ml，滴加时保持PH=7.5，1小时滴完，然后搅拌反应1.5h，反应完毕，加入二氯甲烷50ml，水100ml，搅拌30分钟，静置分层。
水层过滤后，升温至20℃，慢慢加入柠檬酸，调PH=3.0-3.5，结晶析出后，保温养晶1小时，然后缓慢降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，丙酮洗涤一次，烘干得产品18.2g，收率95%。
含量：98.5%，纯度99.87%，水分0.8%，单一杂质0.04%。
实施例2：
水26ml，溶清，加入甲醇66ml，降温至15℃，加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸10g，二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯（DAMA）19.5g，10-15℃滴加吡啶4.5ml，滴加时保持PH=7.0，1小时滴完，然后搅拌反应1.5h，反应完毕，加入二氯甲烷50ml，水95ml，搅拌30分钟，静置分层。
水层过滤后，升温至25℃，慢慢加入柠檬酸，调PH=3.0-3.5，结晶析出后，保温养晶1小时，然后缓慢降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，丙酮洗涤一次，烘干得产品18.5g，收率96.6%。
含量：98.7%，纯度99.85%，水分0.6%，单一杂质0.045%。
实施例3：
水25ml，溶清，加入异丙醇55ml，降温至15℃，加入7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸10g，二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯（DAMA）20.5g，10-15℃滴加三乙胺5.5ml，滴加时保持PH=7.5，1小时滴完，然后搅拌反应1.5，反应完毕，加入二氯甲烷50ml，水110ml，搅拌30分钟，静置分层。
水层过滤后，升温至20-25℃，慢慢加入柠檬酸，调PH=3.0-3.5，结晶析出后，保温养晶1小时，然后缓慢降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤两次，丙酮洗涤一次，烘干得产品18.3g，收率95.5%。
含量：98.6%，纯度99.9%，水分0.7%，单一杂质0.035%。

Claims (8)

1.一种头孢唑肟酸的合成方法，以7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯为原料，于碱性环境下，在有机混合溶剂中进行反应，其特征在于：所述7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩尔比为1:1.0~1.3，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺溶剂中的两种或三种混合溶剂，创造碱性环境的碱为有机碱，反应温度为0~30℃；反应完毕后，加入水和萃取剂进行萃取分层，水层过滤后加入有机酸进行酸化结晶制得产品。
2.根据权利要求1所述头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于：所述7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-（Z）-（2氨基噻唑-4-基）-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩尔比为1:1.1。
3.根据权利要求1所述的头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于：所述反应温度为10~15℃。
4.根据权利要求1所述的头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为质量比为1:2.0~2.5的水和乙醇的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、二乙胺或吡啶。
6.根据权利要求1所述的头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于：所述反应完毕后加入水和萃取剂萃取一次，其中萃取剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于：所述有机酸为柠檬酸。
8.根据权利要求1所述的头孢唑肟酸的合成方法，其特征在于：所述产品结晶晶型为片状。
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