CN101613361A - 头孢西丁钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种头孢西丁钠的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤1.以去乙酰7－ACA为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I；步骤2.去乙酰噻吩酸I，在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R，7S)－3－氨甲酰甲氧基－7－[2－(2－噻吩基)乙酰氨基]－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－2－甲酸II；步骤3.中间体II与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基，得头孢西丁酸III步骤4.将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠IV。

Description

头孢西丁钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁钠的制备方法。
背景技术
头孢西丁钠(Cefoxitin sodium)，化学名为：为(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。其化学结构式如下：
Figure G2009101628680D00011
是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的重视。
与头孢母环7-ACA相比，要合成头孢西丁需要变动的结构有三部分：3位乙酰氧甲基换为氨甲酰氧甲基，7-氨基上引入2-噻吩乙酰基；引入7位甲氧基。
美国专利US 4297488报道的路线如下：利用发酵产品头霉素C(Cephamycin C)为原料，通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基，然后经过脱保护基反应得到头孢西丁。该专利还报道了以羧基保护的7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护等步骤得到头孢西丁。可以看出，该反应路线长，收率低，成本高，难以工业化生产，且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全的隐患。
Ratcliffe等(Tetrahedron Letters，1973，14(46)，4653-4656.)报道了另一条合成路线，同样采用羧基保护的7-ACA为原料，不同的是先把氨基以希夫碱的形式保护起来，然后在强碱条件下与CH3SCl反应，在7位引入甲硫基(CH3S)。希夫碱水解后与酰氯反应引入噻吩乙酰基，CH3S基则用硝酸铊的甲醇溶液转化CH3O基。该方法的缺点是需要使用剧毒的铊盐。
发明内容
本发明提供一种新的头孢西丁钠的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I。
Figure G2009101628680D00021
化学反应式为：
Figure G2009101628680D00022
步骤2、去乙酰噻吩酸I，在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II
化学反应式为：
Figure G2009101628680D00032
步骤3、中间体II与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基，得头孢西丁酸III
Figure G2009101628680D00033
化学反应式为：
Figure G2009101628680D00034
步骤4、将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠IV
Figure G2009101628680D00035
Figure G2009101628680D00041
化学反应式为：
Figure G2009101628680D00042
以上步骤中，反应条件如下：
步骤1中
室温下，丙酮为溶剂。
步骤2中
零下30℃，四氢呋喃为溶剂。
步骤3中
零下60℃，甲醇为溶剂。
步骤4中
室温，乙醇、乙酸乙酯为溶剂。
本发明的优点在于：
简化生产步骤，提高产品收率，稳定产品质量，降低生产成本，收率可达75％。
具体优点包括：
易操作，条件较温和，各步反应收率高。
具体实施方式
以下以实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
去乙酰噻吩酸I的制备
室温下，去乙酰7-ACA 120g加入1.2L丙酮和0.6L水的混合溶液中，快速搅拌，滴加噻吩乙酰氯70g，滴毕反应30分钟，将丙酮于40℃真空蒸出，反应瓶剩余0.7L浓缩液。于室温向浓缩液中滴加10％HCL，稳定pH值在2.5，养晶30分钟，抽滤，0.9L水分三次洗涤滤饼，真空30度干燥。得去乙酰噻吩酸158g，收率131.7％
中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II的制备
零下30℃，将去乙酰噻吩酸150g加入到1L四氢呋喃中，搅拌至全溶。滴加氨甲酰试剂(氯磺酰异氰酸酯)72g，反应2小时，加入水0.8L，室温下搅拌1小试，反应液浓缩，抽滤，水洗，真空干燥。得中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸126g，收率84％。
头孢西丁酸III的制备
将中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸120g，加入0.96L甲醇中，搅拌降温。零下60℃，滴加甲醇锂的甲醇溶液(5℃下，63g甲醇锂溶解于0.4L甲醇溶液中)，反应1小时，加入50％乙酸调pH值3-4，升至室温，继续调节溶液pH2.5，加入12g活性炭脱色30分钟，抽滤，0.1L水洗。浓缩滤液，抽滤，水洗三次，真空干燥。得头孢西丁酸89g，收率为76.2％。
头孢西丁钠IV的制备
室温，将异辛酸钠33g溶解于0.4L乙醇溶液中。将头孢西丁酸85g溶于0.4L乙酸乙酯和0.2L，加活性炭8.5g脱色20分钟，抽滤，0.1L乙醇洗。将盐溶液于室温、慢速搅拌下加入酸溶液中，析晶后搅拌2小时，抽滤，乙醇洗三次，真空干燥，得头孢西丁钠77g，收率为90.6％。总收率为75.4％。

Claims (2)

1、一种头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I；
Figure A2009101628680002C1
化学反应式为：
Figure A2009101628680002C2
步骤2、去乙酰噻吩酸I，在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II；
Figure A2009101628680002C3
化学反应式为：
Figure A2009101628680002C4
步骤3、中间体II与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基，得头孢西丁酸III；
Figure A2009101628680003C1
化学反应式为：
Figure A2009101628680003C2
步骤4、将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠IV；
Figure A2009101628680003C3
化学反应式为：
以上步骤中，反应条件如下：步骤1中，室温下，丙酮为溶剂；步骤2中零下30℃，四氢呋喃为溶剂，步骤3中，零下60℃，甲醇为溶剂，步骤4中室温，乙醇、乙酸乙酯为溶剂。
2、权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：
去乙酰噻吩酸I的制备
室温下，去乙酰7-ACA 120g加入1.2L丙酮和0.6L水的混合溶液中，快速搅拌，滴加噻吩乙酰氯70g，滴毕反应30分钟，将丙酮于40℃真空蒸出，反应瓶剩余0.7L浓缩液。于室温向浓缩液中滴加10％HCL，稳定pH值在2.5，养晶30分钟，抽滤，0.9L水分三次洗涤滤饼，真空30度干燥，得去乙酰噻吩酸；
中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II的制备
零下30℃，将去乙酰噻吩酸150g加入到1L四氢呋喃中，搅拌至全溶。滴加氨甲酰试剂：氯磺酰异氰酸酯72g，反应2小时，加入水0.8L，室温下搅拌1小试，反应液浓缩，抽滤，水洗，真空干燥。得中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸126g；
头孢西丁酸III的制备
将中间体(6R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸120g，加入0.96L甲醇中，搅拌降温；零下60℃，滴加甲醇锂的甲醇溶液，反应1小时，加入50％乙酸调pH值3-4，升至室温，继续调节溶液pH2.5，加入12g活性炭脱色30分钟，抽滤，0.1L水洗。浓缩滤液，抽滤，水洗三次，真空干燥，得头孢西丁酸；
头孢西丁钠IV的制备
室温，将异辛酸钠33g溶解于0.4L乙醇溶液中。将头孢西丁酸85g溶于0.4L乙酸乙酯和0.2L，加活性炭8.5g脱色20分钟，抽滤，0.1L乙醇洗，将盐溶液于室温、慢速搅拌下加入酸溶液中，析晶后搅拌2小时，抽滤，乙醇洗三次，真空干燥，得头孢西丁钠。
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