CN102399234A - 头孢西丁钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢西丁钠的制备方法，具体步骤包括：制备酸液→脱色→过滤洗涤→首次析晶→养晶→再次析晶→抽滤洗涤→干燥。本发明头孢西丁钠的制备方法，方法简单可行，所制得的成品溶剂残留非常低，产品的含量较高，产品色级好。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种头孢西丁钠的制备方法。
背景技术
头孢西丁钠（Cefoxitin sodium），化学名为：（6R，7S）-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-（2-噻唑基）乙酰胺基]-5硫杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。其化学结构式如下：
头孢西丁钠是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它的抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的重视。
传统的合成路线主要有以羧基保护的7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化、叠氧化、氢化还原、脱保护等步骤得到头孢西丁。该反应路线长，收率低、成本高，难以工业化生产，且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全的隐患。
现有以头孢西丁酸为原料，通过树脂柱吸附纯化后，与钠盐在-20℃～20℃下反应，形成头孢西丁钠。这种方法制得的头孢西丁钠主要有溶剂残留高，产品含量较低的缺陷。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢西丁钠的制备方法，方法简单可行，所制得的成品溶剂残留低。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种头孢西丁钠的制备方法，具体步骤包括：
（100）、制备酸液：首先将第一溶剂和第二溶剂混合形成混合溶液，降温至8℃～12℃，接着将头孢西丁酸加入所述混合溶液中溶解，形成酸液，其中第一溶剂和第二溶剂体积比为1: 5～8；
（200）、脱色：控制温度T=-2～0℃，在所述酸液中加入活性炭脱色25～35min，形成脱色后的酸液；
（300）、过滤洗涤：将所述脱色后的酸液过微孔滤膜形成过滤后的酸液，将碱液过微孔滤膜形成过滤后的碱液，同时将酸洗液分两次洗涤炭饼；
（400）、首次析晶：在所述过滤后的酸液中加入所述酸洗液，保持温度T=-2～0℃，滴加适量过滤后的碱液，以滴加析晶而不溶解为准；
（500）、养晶：保持温度T=-2～0℃，养晶15min以上；
（600）、再次析晶：保持温度T=-2～0℃，继续滴加余下碱液；滴加完碱液后，接着滴加预冷至-2～0℃第二溶剂；滴加完第二溶剂后，保持温度T=-2～0℃，并搅拌8～12min；
（700）、抽滤洗涤：保持温度T=-2～0℃，抽滤，用预冷至-2～0℃第二溶剂洗涤两次；
（800）、干燥：干燥一段时间后，测溶媒残留，若合格即出料。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（700）具体为：40～45℃真空干燥4.5h～5.5h，再放入一个盛有一半水的表面皿，干燥3.5h～4.5h，期间水干后再补加，将水撤出后再干燥1.5h～2.5h，测溶媒残留，若合格即出料。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（300）中，碱液的滴加速度为2.5ml/min～5.5ml/min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（500）中，碱液的滴加速度0.5ml/min，第二溶剂的滴加速度为13 ml/min～27ml/min。
在本发明一个较佳实施例中，所述微孔滤膜为0.45微米的微孔滤膜。
在本发明一个较佳实施例中，所述酸洗液为第一溶剂和第二溶剂以1:5～8的体积比混合而成的混合溶液。
在本发明一个较佳实施例中，所述碱液的制备过程为在第一溶剂和第二溶剂混合溶液中，常温下加入与所述步骤（100）中加入的头孢西丁酸的摩尔比为1.05～1.25:1的钠盐，搅拌溶解得到碱液，所述第一溶剂和第二溶剂的体积比范围为1:6～10。
在本发明一个较佳实施例中，所述钠盐为醋酸钠、叔丁醇钠和异辛酸钠中的一种。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（500）中，养晶过程中，缓慢搅拌，搅拌频率控制在4～8Hz。
在本发明一个较佳实施例中，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁酮等酮类溶剂。
本发明的有益效果是：本发明头孢西丁钠的制备方法，方法简单可行，所制得的成品溶剂残留非常低，产品的含量较高，产品色级好。
附图说明
图1是本发明孢西丁钠的制备方法一较佳实施例的流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
请参阅图1，本发明一种头孢西丁钠的制备方法，具体步骤包括：
（100）、制备酸液：首先将第一溶剂和第二溶剂混合形成混合溶液，降温至8℃～12℃，接着将头孢西丁酸加入所述混合溶液中溶解，形成酸液，其中第一溶剂和第二溶剂体积比例为1: 5～8；第一溶剂优选为甲醇，所述第二溶剂优选为丙酮、丁酮、甲基异丁酮等酮类溶剂；
（200）、脱色：控制温度T=-2～0℃，在所述酸液中加入活性炭脱色25～35min，形成脱色后的酸液；
（300）、过滤洗涤：将所述脱色后的酸液过微孔滤膜形成过滤后的酸液，将碱液过微孔滤膜形成过滤后的碱液，同时将酸洗液分两次洗涤炭饼；其中所述碱液的制备过程为在第一溶剂和第二溶剂混合溶液中，常温下加入与所述步骤（100）中加入的头孢西丁酸的摩尔比为1.05～1.25:1的钠盐，搅拌溶解得到碱液，所述第一溶剂和第二溶剂的体积比范围为1:6～10；所述酸洗液为第一溶剂和第二溶剂以1:5～8的体积比混合而成的混合溶液；
（400）、首次析晶：在所述过滤后的酸液中加入所述酸洗液，保持温度T=-2～0℃，滴加适量过滤后的碱液，以滴加析晶而不溶解为准；碱液的滴加速度优选为2.5ml/min～5.5ml/min；
（500）、养晶：保持温度T=-2～0℃，养晶15min以上；养晶过程中，缓慢搅拌，搅拌频率控制在4～8Hz；
（600）、再次析晶：保持温度T=-2～0℃，继续滴加余下碱液；滴加完碱液后，接着滴加预冷至-2～0℃第二溶剂；滴加完第二溶剂后，保持温度T=-2～0℃，并搅拌8～12min；
（700）、抽滤洗涤：保持温度T=-2～0℃，抽滤，用预冷至-2～0℃第二溶剂洗涤两次；
（800）、干燥：40～45℃真空干燥4.5h～5.5h，再放入一个盛有一半水的表面皿，干燥3.5h～4.5h，期间水干后再补加，将水撤出后再干燥1.5h～2.5h，测溶媒残留，若合格即出料。
实施例一：
（1）、在1000ml的四口反应瓶内加入80ml甲醇、440ml丁酮，降温至10℃，加入50g头孢西丁酸，用200ml丁酮冲洗瓶壁，搅拌溶解；
（2）、控制温度T=-2-0℃，加入767活性炭5g脱色25min；
（3）、在500ml的四口反应瓶内加入85ml甲醇、10ml丁酮，常温下加入13.5g叔丁醇钠，用15ml甲醇冲洗瓶壁，搅拌溶解，形成碱液；
（4）、碱液过0.45微米的微孔滤膜，此过程应在1min左右，过滤液降温至T=-2-0℃，待用；
（5）、准备酸洗液，50ml甲醇与250ml丁酮混合，降温至T=-2-0℃，待用；
（6）、将步骤（1）中形成的酸液过0.45微米的微孔滤膜，将步骤（5）中形成的酸洗液分两次洗涤炭饼；
（7）、合并滤液及酸洗液，转入2000ml三口反应瓶，保持温度T=-2-0℃，滴加过滤后的碱液80ml，滴加时间为15-30min，以滴加析晶而不溶解为准；
（8）、保持温度T=-2-0℃，养晶15min，可延长，主要观察晶核的沉降；期间要缓慢搅拌，搅拌频率控制在4Hz；
（9）、保持温度T=-2-0℃，继续滴加余下过滤后的碱溶液，约30min左右加完，前面养晶好了可适当快些，否则应慢些；
（10）、加完碱液，滴加预冷至-2-0℃丁酮溶液800ml，30-60min加完；
（11）、保持温度T=-2-0℃，加完丁酮，搅拌10min；
（12）、保持温度T=-2-0℃，抽滤，用预冷至-2-0℃丁酮溶液100ml*2洗涤；
（13）、40-45℃真空干燥5h，再放入一个盛有一半水的表面皿，干燥4h，期间水干后再补加，将水撤出后再干燥2h，测溶媒残留，若合格即出料，生产上应等温度降至室温再出料，否则该产品吸湿较历害而导致水分超标。 本次可收料约49.0g。
实施例二：
（1）、在1000ml的四口反应瓶内加入90ml甲醇、450ml丙酮，降温至10℃，加入50g头孢西丁酸，用210ml丙酮冲洗瓶壁，搅拌溶解；
（2）、控制温度T=-2-0℃，加入767活性炭5g脱色30min；
（3）、在500ml的四口反应瓶内加入75ml甲醇、10ml丙酮，常温下加入11g醋酸钠，用10ml甲醇冲洗瓶壁，搅拌溶解；
（4）、醋酸钠溶液过0.45微米的微孔滤膜，此过程应在1min左右，过滤液降温至T=-2-0℃，待用；
（5）、准备酸洗液，40ml甲醇与250ml丙酮混合，降温至T=-2-0℃，待用；
（6）、将步骤（1）中形成的酸液过0.45微米的微孔滤膜，将步骤（5）中形成的酸洗液分两次洗涤炭饼；
（7）、合并滤液及酸洗液，转入2000ml三口反应瓶，保持温度T=-2-0℃，滴加过滤后的醋酸钠溶液80ml，滴加时间为15-30min，以滴加析晶而不溶解为准；
（8）、保持温度T=-2-0℃，养晶15min，可延长，主要观察晶核的沉降；
（9）、保持温度T=-2-0℃，继续滴加余下过滤后的醋酸钠溶液，约30min左右加完，前面养晶好了可适当快些，否则应慢些；
（10）、加完碱液，滴加预冷至-2-0℃丙酮溶液800ml，30-60min加完；
（11）、保持温度T=-2-0℃，加完丙酮，搅拌10min；
（12）、保持温度T=-2-0℃，抽滤，用预冷至-2-0℃丙酮溶液100ml*2洗涤；
（13）、40-45℃真空干燥5h，再放入一个盛有一半水的表面皿，干燥4h，期间水干后再补加，将水撤出后再干燥2h，测溶媒残留，若合格即出料，生产上应等温度降至室温再出料，否则该产品吸湿较历害而导致水分超标。 本次可收料约49.2g。
实施例三：
（1）、在1000ml的四口反应瓶内加入100ml甲醇、400ml甲基异丁酮，降温至10℃，加入50g头孢西丁酸，用200ml甲基异丁酮冲洗瓶壁，搅拌溶解；
（2）、控制温度T=-2-0℃，加入767活性炭5g脱色25min；
（3）、在500ml的四口反应瓶内加入80ml甲醇、15ml甲基异丁酮，常温下加入21g异辛酸钠，用15ml甲醇冲洗瓶壁，搅拌溶解，形成碱液；
（4）、碱液过0.45微米的微孔滤膜，此过程应在1min左右，过滤液降温至T=-2-0℃，待用；
（5）、准备酸洗液，30ml甲醇与240ml甲基异丁酮混合，降温至T=-2-0℃，待用；
（6）、将步骤（1）中形成的酸液过0.45微米的微孔滤膜，将步骤（5）中形成的酸洗液分两次洗涤炭饼；
（7）、合并滤液及酸洗液，转入2000ml三口反应瓶，保持温度T=-2-0℃，滴加过滤后的碱液85ml，滴加时间为15-30min，以滴加析晶而不溶解为准；
（8）、保持温度T=-2-0℃，养晶15min，可延长，主要观察晶核的沉降；期间要缓慢搅拌，搅拌频率控制在4Hz；
（9）、保持温度T=-2-0℃，继续滴加余下过滤后的碱溶液，约30min左右加完，前面养晶好了可适当快些，否则应慢些；
（10）、加完碱液，滴加预冷至-2-0℃甲基异丁酮溶液800ml，30-60min加完；
（11）、保持温度T=-2-0℃，加完甲基异丁酮，搅拌10min；
（12）、保持温度T=-2-0℃，抽滤，用预冷至-2-0℃甲基异丁酮溶液100ml*2洗涤；
（13）、40-45℃真空干燥5h，再放入一个盛有一半水的表面皿，干燥4h，期间水干后再补加，将水撤出后再干燥2h，测溶媒残留，若合格即出料，生产上应等温度降至室温再出料，否则该产品吸湿较历害而导致水分超标。 本次可收料约49.1g。
经检验后，产品的PH=4.2～7.0 含量＞92.7% 色泽≤1号 纯度＞99.0%。
本发明头孢西丁钠的制备方法，主要有如下优点：
1）、酸液与碱液过微孔滤膜，可将不溶性微粒剔除，保证成品的纯度；
2）、结晶过程分两次析晶：先加部分碱液，等到晶核沉降后再加入剩余的碱液，析晶充分，保证成品率；头孢西丁钠结晶的晶型为不定型，晶体靠晶核互相碰撞集结而成，所以养晶过程非常重要，并且，搅拌速度应相当缓慢；
3）、采用加水带溶媒的干燥方式，使成品的结晶用溶媒均控制在内控标准内；
4）、所有用到的溶剂均可回收套用，节约成本。
总之，本发明头孢西丁钠的制备方法，方法简单可行，所制得的成品溶剂残留非常低，产品的含量较高，产品色级好。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
（100）、制备酸液：首先将第一溶剂和第二溶剂混合形成混合溶液，降温至8℃～12℃，接着将头孢西丁酸加入所述混合溶液中溶解，形成酸液，其中第一溶剂和第二溶剂体积比为1: 5～8；
（200）、脱色：控制温度T=-2～0℃，在所述酸液中加入活性炭脱色25～35min，形成脱色后的酸液；
（300）、过滤洗涤：将所述脱色后的酸液过微孔滤膜形成过滤后的酸液，将碱液过微孔滤膜形成过滤后的碱液，同时将酸洗液分两次洗涤炭饼；
（400）、首次析晶：在所述过滤后的酸液中加入所述酸洗液，保持温度T=-2～0℃，滴加适量过滤后的碱液，以滴加析晶而不溶解为准；
（500）、养晶：保持温度T=-2～0℃，养晶15min以上；
（600）、再次析晶：保持温度T=-2～0℃，继续滴加余下碱液；滴加完碱液后，接着滴加预冷至-2～0℃第二溶剂；滴加完第二溶剂后，保持温度T=-2～0℃，并搅拌8～12min；
（700）、抽滤洗涤：保持温度T=-2～0℃，抽滤，用预冷至-2～0℃第二溶剂洗涤两次；
（800）、干燥：干燥一段时间后，测溶媒残留，若合格即出料。
2.根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（700）具体为：40～45℃真空干燥4.5h～5.5h，再放入一个盛有一半水的表面皿，干燥3.5h～4.5h，期间水干后再补加，将水撤出后再干燥1.5h～2.5h，测溶媒残留，若合格即出料。
3.根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（300）中，碱液的滴加速度为2.5ml/min～5.5ml/min。
4.根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（500）中，碱液的滴加速度0.3 ml/min ~0.8ml/min，第二溶剂的滴加速度为13 ml/min～27ml/min。
5.根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜为0.45微米的微孔滤膜。
6.根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述酸洗液为第一溶剂和第二溶剂以1:5～8的体积比混合而成的混合溶液。
7.根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述碱液的制备过程为在第一溶剂和第二溶剂混合溶液中，常温下加入与所述步骤（100）中加入的头孢西丁酸的摩尔比为1.05～1.25:1的钠盐，搅拌溶解得到碱液，所述第一溶剂和第二溶剂的体积比范围为1:6～10。
8.根据权利要求7所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述钠盐为醋酸钠、叔丁醇钠和异辛酸钠中的一种。
9.根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（500）中，养晶过程中，缓慢搅拌，搅拌频率控制在4～8Hz。
10.根据权利要求1~9之一所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁酮等酮类溶剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120404 |