CN112358489A - 一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法 - Google Patents

一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法，属于医药化工领域，方案包括：将青霉素亚砜悬浮于甲醇中或甲醇水溶液中，搅拌条件下加入碱性溶液使得青霉素亚砜溶解，过滤得滤液，向滤液中加入酸性溶液结晶，过滤，洗涤，干燥得到青霉素亚砜工业化产品。本发明中的生产方法对各种方法制得的各种质量的青霉素亚砜的精制普遍适用，在常温或低温下转晶得到的青霉素亚砜质量好，收率高，杂质易于分离、洗涤，产品易于干燥，稳定性大大提高，成为可流通的商品，所得产品中青霉素亚砜含量≥91.0％，干燥失重≤9.0％，含量(折纯)≥99.9％，吸光(425nm)≤0.01，透光(425nm)≥90％。

Description

一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法
技术领域
本发明涉及青霉素亚砜的生产方法，具体涉及一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法，属于医药化工领域。
背景技术
青霉素亚砜(Penicillin Sulfoxide)，化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸-4-氧化物，分子式为C16H18O5N2S，分子量为350.2，其化学结构式如下：
Figure BDA0002767362590000011
青霉素亚砜是生产头孢菌素药物的重要原料，是青霉素五元环结构向头孢菌素六元环结构扩环步骤的关键中间体，青霉素亚砜经扩环重排反应可合成各种头孢烷酸，如7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)、GCLE(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)、GCLH(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸二苯基甲酯)。
目前工业上主要采用在水溶液中进行青霉素氧化的方法进行生产：以青霉素发酵液为原料，有机相萃取纯化后，反萃至水相中，结晶得到青霉素晶体产品，然后将青霉素晶体产品溶解于水溶液，接着以过氧乙酸作为氧化剂进行氧化反应，最后用硫酸水溶液调节pH值，制备得到青霉素亚砜晶体产品。结晶体为二水物，结晶细小，不易分离，不易洗涤杂质，更难于干燥，只能自用于下道工序，不能成为易于保存及运输的商品。专利CN101239984A和专利CN102964355A介绍了通过转晶进行重结晶的方法，但是采用的是在50-60℃转晶的操作，产品即受温度的破坏造成质量和收率的降低，溶解、转晶、结晶混相控制又难以满足质量较差产品的精制。
因此，需要积极探索获得一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法，以提高青霉素亚砜的稳定性。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法，采取均相转晶方法，实现了青霉素亚砜工业化产品的生产，提高了青霉素亚砜产品的质量，为头孢菌素药物的生产提供了优质的中间体。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法，包括如下步骤：
将青霉素亚砜悬浮于溶剂中，在0-30℃，搅拌条件下加入碱性溶液调节pH值至5-7使得青霉素亚砜溶解，过滤得滤液，在搅拌条件下向滤液中加入酸性溶液调节pH值至1-3，0-10℃下养晶30-60min，过滤，洗涤，干燥后得到青霉素亚砜工业化产品；
溶剂为甲醇或甲醇水溶液。
进一步，青霉素亚砜包括由青霉素工业盐法、青霉素盐水溶液(RB)法、青霉素丁酯提取液(BA)法和/或青霉素发酵液法制备得到的青霉素亚砜二水物、青霉素亚砜无水物或青霉素亚砜甲醇溶剂化物中的任一种或几种，上述方法中，均是将原料经过过氧乙酸等氧化剂氧化，然后在酸性条件下结晶得到青霉素亚砜；
其中，青霉素工业盐法制备青霉素亚砜的操作步骤为：青霉素发酵液—青霉素滤液—BA—RB—青霉素工业盐—溶解—氧化—结晶—分离；
青霉素盐水溶液法制备青霉素亚砜的操作步骤为：青霉素发酵液—青霉素滤液—BA—RB—纯化—氧化—结晶—分离；
青霉素丁酯提取液法制备青霉素亚砜的操作步骤为：青霉素发酵液—青霉素滤液—BA—氧化—结晶—分离；
青霉素发酵液法制备青霉素亚砜的操作步骤为：青霉素发酵液—氧化—纯化—结晶—分离；
进一步，将青霉素亚砜悬浮于溶剂中，搅拌条件下加入碱性溶液使得青霉素亚砜溶解的操作，所述甲醇的加入量为加入至青霉素亚砜浓度为10％-50％，优选为10％-30％，其中甲醇的含量大于50％，优选为大于等于80％小于100％。
进一步，碱性溶液为碱的水溶液或甲醇、碱、水的混合物，碱为氢氧化钠、碳酸钠、氨水中的任一种，优选为氨水。
进一步，酸性溶液为酸的水溶液或甲醇、酸、水的混合物，其中甲醇的含量小于50％，优选为0-20％；酸为盐酸、硫酸、醋酸中的任一种，优选为硫酸。
进一步，过滤的操作为采用机械过滤或膜过滤；
洗涤的操作为采用0-10℃的甲醇水溶液洗涤；
干燥的操作为在50-60℃干燥0.5-1h。
进一步，还包括青霉素亚砜溶解后加入吸附剂搅拌的操作，搅拌的时间为10-30min，所采用的吸附剂为硅藻土、活性炭、硅胶、珍珠岩、活性白土中的任一种或几种的混合。
本发明的有益效果在于：本发明生产青霉素亚砜工业化产品的方法采用均相转晶方法，解决非均相转晶过程溶解、结晶平衡控制困难的问题，将青霉素亚砜(青霉素亚砜二水物、青霉素亚砜溶剂化物、青霉素亚砜无水物等含有杂质的青霉素亚砜)在低温条件下完全溶解在碱性溶液中，将此溶解液采用常规吸附、过滤等除杂措施处理后，再用酸性溶液进行结晶、分离、洗涤，常规干燥后即得青霉素亚砜工业化产品，可以有效的去除杂质，对各种方法制得的各种质量的青霉素亚砜的精制普遍适用，在常温或低温下转晶得到的青霉素亚砜质量好，收率高，杂质易于分离、洗涤，产品易于干燥，稳定性大大提高，成为可流通的商品，所得产品中青霉素亚砜含量≥91.0％，干燥失重≤9.0％，含量(折纯)≥99.9％，吸光(425nm)≤0.01，透光(425nm)≥90％。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下实施例中，425nm吸光值的测定方法步骤如下：
1)425nm空白溶液的测定：用10％醋酸钠溶液做空白测定，其中，10％醋酸钠溶液由称取100克无水醋酸钠(分析纯)后，用1000mL的纯化水溶解，过滤后得到；
2)425nm样品溶液的测定：称取样品1.0克于25mL的小烧杯中，用10mL10％的醋酸钠溶液溶解后测定。
425nm透光值的测定方法步骤如下：
1)425nm空白溶液的测定：用pH值为4.0的醋酸钠溶液做空白测定，其中，醋酸钠溶液由38.6克无水乙酸钠(分析纯)用1000mL的纯化水溶解，过滤后，以冰醋酸调节pH值至4.0得到；
2)425nm样品溶液的测定：称取样品1.0克于25mL的小烧杯中，用10mL，pH为4.0的醋酸钠溶液溶解后测定。
实施例1
将青霉素亚砜二水物200克(含量70.2％)悬浮于200ml甲醇中，在10℃搅拌条件下，1小时加入360ml甲醇和50ml 20％氨水混合成的甲醇水溶液溶解，溶液加硅藻土过滤，在10℃搅拌条件下，1小时加入40ml甲醇和200ml 20％硫酸混合成的甲醇水溶液结晶，养晶30分钟，过滤、200ml 80％甲醇水溶液洗涤、50℃干燥1小时得青霉素亚砜147.6克(含量91.5％，干燥失重8.6％，吸光0.004，透光95.8％)，收率96.2％。
对比例1
将青霉素亚砜二水物200克(含量70.2％)悬浮于600ml甲醇和250ml水混合成的甲醇水溶液中，45℃搅拌2小时，在10℃搅拌条件下养晶30分钟，过滤、200ml 80％甲醇水溶液洗涤、50℃干燥1小时得青霉素亚砜142.6克(含量90.6％，干燥失重9.1％，吸光0.107，透光36.9％)，收率92.0％。
实施例2
将青霉素亚砜甲醇化物100克(含量90.6％)悬浮于100ml甲醇中，在10℃搅拌条件下，1小时加入30ml甲醇和25ml 20％氨水混合成的甲醇水溶液溶解，溶液加硅藻土过滤，在10℃搅拌条件下，1小时加入20ml甲醇和100ml20％硫酸混合成的甲醇水溶液结晶，养晶30分钟，过滤、100ml 80％甲醇水溶液洗涤、50℃干燥1小时得青霉素亚砜95.8克(含量91.6％，干燥失重8.6％，吸光0.002，透光98.2％)，收率96.9％。
对比例2
将青霉素亚砜甲醇化物100克(含量90.6％)悬浮于150ml甲醇和125ml水混合成的甲醇水溶液中，45℃搅拌2小时，在10℃搅拌条件下养晶30分钟，过滤、100ml 80％甲醇水溶液洗涤、50℃干燥1小时得青霉素亚砜92.6克(含量91.1％，干燥失重8.7％，吸光0.077，透光51.2％)，收率93.1％。

Claims (10)

1.一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
将青霉素亚砜悬浮于溶剂中，在0-30℃，搅拌条件下加入碱性溶液调节pH值至5-7使得青霉素亚砜溶解，过滤得滤液，在搅拌条件下向滤液中加入酸性溶液调节pH值至1-3，0-10℃下养晶30-60min，过滤，洗涤，干燥后得到青霉素亚砜工业化产品；
所述溶剂为甲醇或甲醇水溶液。
2.根据权利要求1所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，所述青霉素亚砜包括由青霉素工业盐法、青霉素盐水溶液法、青霉素丁酯提取液法或青霉素发酵液法制备得到的青霉素亚砜二水物、青霉素亚砜无水物或青霉素亚砜甲醇溶剂化物中的任一种或几种。
3.根据权利要求1所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，将青霉素亚砜悬浮于溶剂中，搅拌条件下加入碱性溶液使得青霉素亚砜溶解的操作，所述甲醇的加入量为加入至青霉素亚砜浓度为10％-50％，其中甲醇的含量大于50％。
4.根据权利要求3所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，所述青霉素亚砜溶液中甲醇的含量大于等于80％小于100％。
5.根据权利要求1所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，所述碱性溶液为碱的水溶液或甲醇、碱、水的混合物；所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、氨水中的任一种。
6.根据权利要求1所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，所述酸性溶液为酸的水溶液或甲醇、酸、水的混合物，其中甲醇的含量小于50％；所述酸为盐酸、硫酸、醋酸中的任一种。
7.根据权利要求6所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，所述酸性溶液中甲醇的含量为0-20％，所述酸为硫酸。
8.根据权利要求1所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，所述洗涤的操作为采用0-10℃的甲醇水溶液洗涤；
所述干燥的操作为在50-60℃干燥0.5-1h。
9.根据权利要求1-8任一项所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，还包括青霉素亚砜溶解后加入吸附剂搅拌的操作，所述搅拌的时间为10-30min。
10.根据权利要求9所述的青霉素亚砜工业化产品的生产方法，其特征在于，所述吸附剂为硅藻土、活性炭、硅胶、珍珠岩、活性白土中的任一种或几种的混合。
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