NO151748B - Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, gamma-krystallinsk form av natriim-7-(d-alfa-formyloksy-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, gamma-krystallinsk form av natriim-7-(d-alfa-formyloksy-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat Download PDFInfo
- Publication number
- NO151748B NO151748B NO761017A NO761017A NO151748B NO 151748 B NO151748 B NO 151748B NO 761017 A NO761017 A NO 761017A NO 761017 A NO761017 A NO 761017A NO 151748 B NO151748 B NO 151748B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- alfa
- cephem
- formyloxy
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 4
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- ICZOIXFFVKYXOM-QXPZFIFFSA-M sodium (6R)-7-[[(2R)-2-formyloxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] ICZOIXFFVKYXOM-QXPZFIFFSA-M 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRJHESVQVSRQEX-MRXJRLSOSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-formyloxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 RRJHESVQVSRQEX-MRXJRLSOSA-N 0.000 description 1
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- -1 mandelic acid formate ester Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling
av en farmasøytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfrij y-krystallinsk form av natrium-7-(D-a-formyloksy-a-fenyl-acetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylat.
Norsk patent nr. 138.807 beskriver et antibiotikum, 7-D-mandel-amido-3-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, kjent som cefamandol, samt farmasøytisk aksep-table salter av denne syre, f.eks. natriumsaltet.. Dette antibiotikum er meget effektivt for å hindre vekst av både gram-positive og gram-negative mikroorganismer, og kan følgelig brukes ved behandling av infeksjonssykdommer som frembringes av slike gram-positive og gram-negative patogener. Nevnte antibiotikum enten i form av den frie syre eller i form av natriumsaltet har vært vanskelig å oppnå i en stabil tørr form som er egnet for farmasøytiske preparater. Det har imidlertid vist seg at O-formylesterderivatet av natrium-saltformen av nevnte antibiotikum, i det etterfølgende betegnet som natrium-O-formylcefamandol, kan oppnås i krystallinsk form som egner seg for farmasøytiske preparater. Dette derivat, dvs. natrium-7-(D-a-formyloksy-a-fenylacetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylat, er likeledes i nevnte patent angitt som et mellomprodukt som kan brukes ved fremstillingen av cefamandol. O-formylesterderivatet i in vitro-prøver hemmer veksten av gram-positive og gram-negativé mikroorganismer i konsentrasjoner som kan sammenlignes med det man finner for det rene cefamandol. In vivo undersøkelser med O-formylcefamandol viste at esteren gjennomgår en hydrolyse
i vesentlig grad, slik at man får antibiotikumet cefamandol. Følgelig tilveiebringer O-formylesteren en krystallinsk form
som er egnet for fremstilling av preparater for terapeutisk anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en ny krystallinsk form av natrium-7-(D-a-formyloksy-a-fenylacetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio-metyl)-3-cefem-4-karboksylat. Mer spesielt angår oppfinnelsen fremstillingen av en stabil, ikke-solvatert, vannfri, krystallinsk form av O-formylcefamandol-natriumsalt.
Natrium-7-(D-a-formyloksy-a-fenylacetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylat, i det etterfølgende betegnet som natrium-O-formylcefamandol, kan angis ved følgende strukturformel:
Dette natriumsalt har tidligere vært fremstilt i to identifi-serbare krystallinske former. Den første av disse former, a-formen, smelter ved ca. 184-185°C, og er solvatert (aceton) krystallinsk form. Den annen krystallinske form, Ø-formen, smelter ved ca. 165°C, og er en hydratisert form. Disse krystallinske former er lite gunstige i farmasøytiske preparater, primært fordi de begge har relativt høy affinitet overfor atmosfærisk fuktighet som fører til ustabilitet i den faste tilstand. I tillegg til sin affinitet for fuktighet så er a-formen solvatert med aceton. Aceton er en uønsket forurensning i ethvert parenteralt farmasøytisk preparat. Forsøk på å fjerne acetonen med bibehold av krystallinsk form har vært uten hell.
Den krystallinske form av natrium-O-formylcefamandol som tilveiebringes ved foreliggende fremgangsmåte, er betegnet med yformen. Denne y-form er i form av et fargeløst, hvitt, fast stoff som fremtrer som små dobbeltbrytende nåler under et polariserende mikroskop. Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles en farmasøytisk akseptabel, ikke-solvatert vannfri y-krystallinsk form av natrium-7-(D-a-formyloksy-a-fenyl-acetamido) -3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat med formel I som har et smeltepunkt på 190- 1°C, og som har følgende røntgenpulverdiffraksjonsverdier oppnådd med nikkelfiltrert kobberstråling (Cu:Ni) ved en bølgelengde på X = 1,5405 Å hvor d representerer den interplanare avstanden og I/I^ de relative intensiteter:
Foreliggende fremgangsmåte er kjennetegnet ved at vannfri isopropanol ved en temperatur på 0-65°C, fortrinnsvis 20-25°C, tilsettes til en oppløsning av natrium-7-(D-a-formyloksy-a-f enylacetamido (-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylat, eventuelt dannet in situ, i vannfri metanol, hvorved nevnte yfo^ av saltet utkrystalliseres.
I motsetning til a- og p-formene viser y-formen lav affinitet overfor atmosfærisk fuktighet. P.g.a. sin lave tendens til å absorbere fuktighet gir den y-krystallinske formen større stabilitet i fast tilstand, og dette er viktig for behandling og lagring av større mengder av det antibiotiske salt.
Videre vil yfo^iens lave affinitet overfor fuktighet tilveie-bringe lengre lagringstid i fast tilstand.
Den lave affinitet overfor fuktighet som man finner i y-formen
i sammenligning med den affinitet man finner i a- og 3-formene er vist grafisk på det medfølgende diagram. Som vist så vil y-formen bare absorbere ca. 1 vekt-% vann når den eksponeres overfor en relativ fuktighet på opptil 60-70% ved en romtemperatur på 25°C. I det samme område med hensyn til relativ fuktighet vil a-formen absorbere mellom 8-9 vekt-% vann, mens 3-formen (hydratisert) vil absorbere mellom 5 og 5,5 vekt-% vann.
Ved utkrystalliseringen av y-formen er det foretrukket, dog
ikke nødvendig, å bruke en konsentrert oppløsning av natrium-O-f ormylcef amandol . Fortynnede oppløsninger av saltet krever store volumer av isopropanol for å frembringe en utkrystallisering. Store volumer av både metanol og isopropanol er uønsket både av arbeidsmessige og økonomiske grunner.
Utkrystalliseringen utføres med metanol og isopropanol som i
alt vesentlig er tørre. Det er ønskelig med analytiske kvalite-ter av disse oppløsningsmidlene, skjønt dette er ikke nødvendig for å få utkrystalliseringer med høyt utbytte. Visse vann-mengder kan tolereres under utkrystalliseringen, men den vannmengde som er til stede, bør imidlertid holdes på et minimum for å unngå dannelsen av den hydratiserte Ø-krystallinske formen. Den natrium-O-formylcefamandol som anvendes under krystalliseringen for å oppnå y-formen kan være i enhver fast tilstand. Men kan f.eks. bruke amorfe, semi-
krystallinske eller a- eller p-krystallinske former.
Som nevnt tidligere vil den ykrystallinske form være ikke-hydratisert og ha lav affinitet for atmosfærisk fuktighet under betingelser hvor man har høy relativ fuktighet. Denne egenskap gir formen høy stabilitet, og den er langt bedre enn den man finner for den hydratiserte f3-formen. Det vann som er til stede i den 3-krystallinske formen kan fremme en hydrolyse av O-formylesteren i fast tilstand, og fører således til ustabilitet endog ved lav, relativ fuktighet.
Den y-krystallinske form er følgelig meget godt egnet for fremstilling av stabile, tørre preparater som skal brukes for parenteral tilførsel. F.eks. kan formen opparbeides i doserings-enheter med natriumkarbonat eller med tris(hydroksymetyl)-aminometan (tris-buffer) som ved. fortynning med sterilt vann gir klare oppløsninger for intramuskulær injeksjon eller intravenøs tilførsel.
Syntesen av den frie syre O-formylcefamandol og dens omdannelse til den a-krystallinske form kan eksemplifiseres som følger: 21,6 kg (17,8 1) 98% maursyre ble tilsatt 1,14 kg (7,5 mol) D-(-)-mandelsyre, og blandingen ble i 4 timer holdt på 70°C under omrøring. Overskuddet av maursyre ble avdampet i vakuum, og den gjenværende sirup ble oppløst i 6 1 benzen. Oppløsningen ble vasket to ganger med 6 liters porsjoner av vann og tørket over magnesiumsulfat. Tørkemiddelet ble frafiltrert og vasket med 1,5 1 benzen, og vaskeoppløsningen tilsatt filtra-tet. Det tørkede filtrat ble fordampet i vakuum, og man fikk D-(-)-mandelsyreformatesteren som en sirup. Dette produkt kan utkrystalliseres fra cykloheksan og gir en fast forbindelse som smelter ved 55-58°C.
Mandelsyreformatesteren fremstilt som en sirup slik det er beskrevet ovenfor, ble i 2 timer omrørt med 2,9 kg (ca. 1,75 1) tionylklorid ved 70 o C. Over'skuddet av tionylklorid ble fjernet ved fordampning, og den gjenværende grønne oppløsning ble vakuumdestillert. Det ønskede produkt O-formylmandeloyl-klorid ble avdestillert ved 127-130°C (15 mm) eller ved 108-112°C (7 mm).
25° o
Spesifikk rotasjon [ct]D - 175
Elementæranalyse for CgH^ClO^:
Beregnet: C, 54,42; H, 3,55; Cl, 17,85
Funnet: C, 54,17; H, 3.48; Cl, 17,95
13 1 etylacetat ble tilsatt 851,1 g (2,59 M) 7-amino-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 1.361 g (10,37 M) monotrimetylsilylacetamid, og blandingen ble omrørt
ved 50°C inntil man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til 20°, og man tilsatte 514 (2,59 M) O-formylmandeloyl-klorid med en slik hastighet at temperaturen på reaksjons-oppløsningen ble holdt mellom 20 og 25°C ved hjelp av isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 1/2 time ved romtemperatur etter at tilsetningen av mandeloylkloridet var avsluttet. 5 1 vann ble så tilsatt reaksjonsblandingen, og den fortynnede blandingen ble omrørt i 10 minutter. Det organiske lag ble utskilt og vasket to ganger med vann. De samlede væske-oppløsninger ble ekstrahert med 1,5 1 etylacetat, og ekstraktet ble kombinert med det vaskede organiske lag. Det hele ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum ved 25°C på et vannbad, hvorved man fikk 1460 g produkt, 7-(D-2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl- lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, som et gult skum.
Produktet ble oppløst i 5 1 aceton, og oppløsningen ble blandet med en oppløsning av 430 g (2,59 M) natrium-2-etylheksanoat i 5,4 1 aceton. De samlede oppløsninger ble tilsatt krystaller og omrørt i et isbad i 1 1/2 time. Det krystallinske bunnfall av natrium-7-(D-2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylat ble frafiltrert og vasket med 5 1 aceton.Det krystallinske salt ble tørket over natten i en vakuumovn ved 40°C, og man fikk totalt 1060 g (80%) med et smeltepunkt på 182-184°C. U.V. absorp-sjon: cm(etanol) 208. Kjernemagnetisk resonansspektrum: (D20) 63,40 (d,2H); 63,94 (s, tetrazol 1-metyl-gruppe);
64,15 (s, -CH2-S); 64,94 (d, 6H); 65,63 (d, 7H), 66,20
(s, benzylisk H); 67,40 (m, CgH5); 68,87 (d, NH).
Nedenstående eksempel illustrerer fremstilling av den ønskede Y-formen av natrium-0-formylcefamandol ifølge oppfinnelsen.
Eksempel
10 g natrium-O-formylcefamandol ble oppløst i 200 ml vannfri metanol, og oppløsningen ble filtrert for å fjerne uoppløste partikler. Den klare oppløsningen ble langsomt tilsatt vannfri isopropylalkohol inntil oppløsningen ble uklar. Den uklare oppløsningen ble hensatt uforstyrret i 4 timer mens man fikk en utkrystallisering av y-formen.
Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en blanding av vannfri metanol og vannfri isopropylalkohol. Produktet ble tørket ved 40°C under vakuum i 4 timer.
De tørkede krystaller smeltet ved 190°C og ble oppnådd i et utbytte på 75%.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, y-krystallinsk form av natrium-7-(D-a-formyloksy-a-fenylacetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat med formelen:som har et smeltepunkt på 190±1°C og som har følgende røntgenpulverdiffraksjonsverdier oppnådd med nikkelfiltrert kobberstråling (Cu:Ni) ved en bølgelengde på x=l>5405 Å hvor d representerer den interplanare avstanden og 1/1-^ de relative intensiteter:karakterisert ved at vannfri isopropanol ved en temperatur på 0-65°C, fortrinnsvis 20-25°C, tilsettes til en oppløsning av natrium-7-(D-a-formyloksy-a-fenyl-acetamido) -3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylat, eventuelt dannet in situ, i vannfri metanol, hvorved nevnte y-form av saltet utkrystalliseres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/567,324 US4006138A (en) | 1975-04-11 | 1975-04-11 | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761017L NO761017L (no) | 1976-10-12 |
| NO151748B true NO151748B (no) | 1985-02-18 |
| NO151748C NO151748C (no) | 1985-06-05 |
Family
ID=24266692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761017A NO151748C (no) | 1975-04-11 | 1976-03-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, gamma-krystallinsk form av natriim-7-(d-alfa-formyloksy-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4006138A (no) |
| JP (1) | JPS51123812A (no) |
| AR (1) | AR210880A1 (no) |
| AT (1) | AT343806B (no) |
| AU (1) | AU500013B2 (no) |
| BE (1) | BE840179A (no) |
| CA (1) | CA1045114A (no) |
| CH (1) | CH621554A5 (no) |
| CS (1) | CS191970B2 (no) |
| DD (1) | DD125950A5 (no) |
| DE (1) | DE2614669C2 (no) |
| DK (1) | DK148022C (no) |
| ES (1) | ES446907A1 (no) |
| FI (1) | FI65069C (no) |
| FR (1) | FR2306698A1 (no) |
| GB (1) | GB1546898A (no) |
| GR (1) | GR59912B (no) |
| HU (1) | HU175592B (no) |
| IL (1) | IL49100A (no) |
| LU (1) | LU74740A1 (no) |
| MX (1) | MX3687E (no) |
| NL (1) | NL184258C (no) |
| NO (1) | NO151748C (no) |
| OA (1) | OA05290A (no) |
| PL (1) | PL104803B1 (no) |
| PT (1) | PT64917B (no) |
| RO (1) | RO68501A (no) |
| SE (1) | SE435290B (no) |
| SU (1) | SU668608A3 (no) |
| YU (1) | YU40643B (no) |
| ZA (1) | ZA761103B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7503274L (sv) * | 1974-04-11 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | Cefalosporin |
| US4085277A (en) * | 1975-01-30 | 1978-04-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7(2-Phenyl or thienyl-2-isonicotinoyloxyacetamido)-3-(1-methyl-1-H tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| US4168376A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-18 | Eli Lilly And Company | Process for crystalline sodium cefamandole |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| EP0432297A1 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-19 | Technologitschen Kombinat Sa Promischlena Mikrobiologia | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole |
| US5492903A (en) * | 1990-06-19 | 1996-02-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| WO2013057196A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of cefamandole nafate |
| CN104530086B (zh) * | 2014-12-16 | 2015-12-09 | 天津大学 | 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法 |
| CN105037392A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-11 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887551A (en) * | 1964-11-04 | 1975-06-03 | Glaxo Lab Ltd | Crystalline forms of cephaloridine |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1975
- 1975-04-11 US US05/567,324 patent/US4006138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-24 CA CA246,497A patent/CA1045114A/en not_active Expired
- 1976-02-24 GR GR50143A patent/GR59912B/el unknown
- 1976-02-24 ZA ZA761103A patent/ZA761103B/xx unknown
- 1976-02-25 IL IL49100A patent/IL49100A/xx unknown
- 1976-02-26 AU AU11435/76A patent/AU500013B2/en not_active Expired
- 1976-02-26 SE SE7602565A patent/SE435290B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 AR AR262491A patent/AR210880A1/es active
- 1976-03-18 PT PT64917A patent/PT64917B/pt unknown
- 1976-03-23 NO NO761017A patent/NO151748C/no unknown
- 1976-03-24 FI FI760788A patent/FI65069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-26 YU YU792/76A patent/YU40643B/xx unknown
- 1976-03-27 OA OA55785A patent/OA05290A/xx unknown
- 1976-03-30 BE BE1007290A patent/BE840179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 FR FR7609361A patent/FR2306698A1/fr active Granted
- 1976-03-31 DK DK150676A patent/DK148022C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-01 JP JP51036673A patent/JPS51123812A/ja active Granted
- 1976-04-01 RO RO7685381A patent/RO68501A/ro unknown
- 1976-04-05 DE DE2614669A patent/DE2614669C2/de not_active Expired
- 1976-04-06 CS CS762264A patent/CS191970B2/cs unknown
- 1976-04-07 GB GB14020/76A patent/GB1546898A/en not_active Expired
- 1976-04-07 NL NLAANVRAGE7603660,A patent/NL184258C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-07 SU SU762343056A patent/SU668608A3/ru active
- 1976-04-08 AT AT258476A patent/AT343806B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 LU LU74740A patent/LU74740A1/xx unknown
- 1976-04-09 HU HU76EI673A patent/HU175592B/hu unknown
- 1976-04-09 MX MX76161U patent/MX3687E/es unknown
- 1976-04-09 CH CH455376A patent/CH621554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-09 DD DD192287A patent/DD125950A5/xx unknown
- 1976-04-10 PL PL1976188683A patent/PL104803B1/pl unknown
- 1976-04-10 ES ES446907A patent/ES446907A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS220790B2 (en) | Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof | |
| FI86854B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt. | |
| NO151748B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, gamma-krystallinsk form av natriim-7-(d-alfa-formyloksy-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat | |
| US3959247A (en) | TRH tartrate crystals | |
| NO174424B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dinatrium-cefodizim | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| CN108358979B (zh) | 泰万菌素的纯化方法 | |
| Behr et al. | lp-METHOXYPHENYLALANINE1 | |
| US3084164A (en) | Lysergic acid halide hydrohalides | |
| CA1235116A (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US20190270710A1 (en) | Process for the Purification of 1-(4-Chlorophenyl)pyrazol-3-ol | |
| US4061853A (en) | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril | |
| US4458070A (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| CN112694488B (zh) | 一种l型头孢孟多酯钠的合成方法 | |
| US4400503A (en) | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0282531B1 (de) | Stabile, kristalline form eines cefalosporin-zwischenproduktes | |
| CN111233894B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
| US3287352A (en) | Nu6-(2-hydroxyethyl) tubercidin and process therefor | |
| KR100325558B1 (ko) | 7-클로로퀴놀린-8-카르복실산의정제방법 | |
| US2680739A (en) | Production of sodium penicillin | |
| US2647894A (en) | 2-chloroprocaine salt of penicillin omicron | |
| CN117447488A (zh) | 一种氨苄西林钠的制备方法 | |
| US2891051A (en) | Adducts of salts of novobiocin | |
| US3016385A (en) | Method of preparing glyoxal hydrate |