NO174424B - Fremgangsmaate for fremstilling av dinatrium-cefodizim - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av dinatrium-cefodizim.

I henhold til EP-PS 78532 blir krystallinsk dinatrium-cefodizim fremstilt ved oppløsning av cefodizlm i vann ved hjelp av natrium-dikarbonat med efterfølgende krystallisering ved etanol- eller isopropanoltilsetning.

I praksis anvendes det tre deler vann:etanol 2:1 under tilsetning av 1,2 deler 10 56-ig vandig NaOH slik at vanninnholdet i den til å begynne med fremstilte dinatrium-cefodizimoppløsning er ca. 50 56. Efter steril filtrering blir dinatrium-cefodizim felt ut med ca. 20 deler etanol. På grunn av vanninnholdet på ca. 50 56-ig oppløsning inntrer det tilsvarende tap alene på grunn av produktets oppløselighet i vann. Vanninnholdet krever også en tilsvarende stor etanol-mengde for utfelling, hvorfra det også gir seg en dårlig volumutnyttelse. I tillegg må man periodevis arbeide med en overmettet oppløsning med faren for en ukontrollert utkrystallisering. I tillegg trenger man for oppløsningen ved hjelp av 2,5 n NaOH minst 1 til 2 timer. En viss produkt-beskadigelse på grunn av lokal overalkalisering ved NaOH og den lange oppløsningstid kan ved denne metode ikke utelukkes.

Det er nu funnet at dinatrium-cefodizim kan fremstilles vesentlig lettere, mere skånende, økonomisk og med vesentlig høyere utbytte (over 85 56 av det teoretiske istedet for ca. 60 56) idet cefodizimsyre bringes i oppløsning i etanol hvorved etanolen må ha et vanninnhold på ca. 4 til 15 56, fortrinnsvis 5 til 6 56, ved tilsetning 1,5 til 2,5 mol, fortrinnsvis 1,8 til 2,2 mol og spesielt 2 mol av en organisk aminbasekopp spesielt trietylamin, på skånende måte og, noe som er av betydning for en rasjonell produksjon, praktisk talt øyeblikkelig, hvorefter dinatriumsaltet av cefodizim utkrystalliseres ved tilsetning av en natriumdonor.

Som natriumdonor kommer fortrinnsvis natrium-2-etylheksanoat i betraktning.

Hensiktsmessig gjennomføres oppløsningen under lett avkjøling av reaksjonsblandingen til ca. 5 til 10° C. Under 0°C vanskeliggjøres oppløsningen.

Overraskende er for denne oppløsningsprosess lave vannmengder (ca. 4 til 15 # og fortrinnsvis ca. 5 til 6 # av den totale blanding) ganske vesentlig. Uten denne vanntilsetning oppnår man ved forsøk på å oppløse cefodizimsyre i de med vann blandbare alkoholer etanol, isopropanol eller n-propanol eller i aceton, tykke, ikke filtrerbare masser. Kun den lave vanntilsetning bevirker den glatte oppløsning.

Ved den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsens fremgangsmåte med etanol oppnår man ved hjelp av sammenligningsvis lave vannmengder (andel av totalblandingen fortrinnsvis ca. 5 til 6 %) en overveiende etanolisk oppløsning som uten problemer kan sterilf Utreres uten at det må fryktes noen tidlig utkrystallisering av natriumsaltet, spesielt under driftsbetingelser.

Fra den eventuelt med karbon klarede og (steril) filtrerte oppløsning oppnås dinatrium-cefodizim ved tilsetning av to molekvivalenter av en egnet natriumdonor, fortrinnsvis av natrium-2-etylheksanoat, eventuelt oppløst i etanol. Hensiktsmessig anvendes det et 10-15 #-ig overskudd. Ef ter tilsetning av ca. 1/3 av den teoretisk nødvendige reagens-mengde begynner utskillingen av dinatriumsaltet av cefodizim i krystalinsk form. Dette kan fremmes ved poding. Krystalli-seringen gjennomføres ved 5 til 20 #. Temperaturen stiger under natrium-2-etylheksanoattilsetningen fra ca. 10 til ca. 20" C. Krystallsuspensjonen omrøres ytterligere 1 time ved romtemperatur, krystallene suges av, vaskes med etanol og tørkes i vakuum ved 40°C.

Den vesentlige fordel ved fremgangsmåten ligger:

i det høyere utbytte (over 65 % av det teoretiske i for- hold til ca. 60 % ved den kjente metode),

i den betydelig høyere (dobbelte) volumutnyttelse,

i den vesentlig forenklede og periodevis sterkt forkortede oppløsning og dermed en unngåelse av en mulig produkt-beskadigelse,

i utelatelse av en ukontrollert utkrystallisering, samt i noe gunstigere produktegenskaper som den manglende

tendens til elektrostatisk oppladning.

Det kunne ikke forutses at den meget enkle fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen skulle føre til de ovenfor nevnte fordeler.

Eksempel 1

35,04 g 95 %- ig cefodizimsyre med et vanninnhold på 2,1 # behandles i 250 ml etanol med 18 ml tr ietylamin under nitrogenatmosfære i 5 minutter ved 7 til 10° C under av-kjøling. Derefter dryppes det under avkjøling til 15 ml vann ved 7 til 10°C i løpet av 1 til 2 minutter.

Man tilsetter 1,0 g SX II-kull, omrører i 10 minutter ved ca. 5°C, filtrerer av og drypper ved ca. 10°C til romtemperatur (ca. 20°C) en filtrert oppløsning av 20,3 g natrium-2-etylheksanoat og 2 ml 2-etylheksansyre i 90 ml etanol i 1 til 2 timer.

Efter tilsetning av 20 til 30 ml av natrium-2-etylheksanoat-oppløsningen podes det igjen. Efter tilsetningen av natrium-2-etyl-heksanoat ble den resulterende suspensjon omrørt i ytterligere halvannen til to timer ved ca. 20° C. Det hele suges av, vaskes med 200 ml etanol og tørkes, først ved romtemperatur og såved 45°C uner vakuum til konstant vekt.

Utbytte: 32,3,g av det teoretiske.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av dinatrium-cefodizim, karakterisert ved at cefodizim bringes i oppløsning ved hjelp av 1,5 til 2,5 mol av en organisk aminbase i etanol med et vanninhold på 4 til 15 % og at man lar dinatriumsaltet av cefodizim krystallisere ut ved tilsetning av en natriumdonor.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at vanninnholdet i etanolen er 5 til 6

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at man som organisk aminbase tilsetter trietylamin.

4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at man som natriumdonor anvender natrium-2-etylheksanoat.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at natriumdonoren anvendes i et overskudd av 10 til 15 *.