CN104031066B - 一种头孢地嗪钠药物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种头孢地嗪钠药物及制备方法，本发明提供一种制备头孢地嗪的方法，该方法包括以下步骤：a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液；b.常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液；c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，加入少量盐酸，直至溶液pH为6.5-7.0，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以内。

Description

一种头孢地嗪钠药物及制备方法
技术领域
本发明涉及头孢地嗪钠药物及其制备方法。
背景技术
头孢地嗪钠又名头孢地嗪，是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素；英文商品名＝Modivid，中文商品名：莫敌威，英文化学名：Cefodizime。头孢地嗪对免疫应答有增强反应，在动物模型及人体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。在体内，头孢地嗪可延长感染动物的存活率，包括耐药菌感染或实验性免疫受损动物的存活率。在大多数病人中也可观察到本药对免疫系统的增强效应。
头孢地嗪钠是第三代非肠胃使用头孢菌素。头孢地嗪钠与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力。头孢地嗪钠具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌、需氧菌及厌氧菌。头孢地嗪钠对大多数内酰胺酶不敏感，头孢地嗪钠在体外对以下病菌有效：金黄色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌(包括产生青霉素酶的菌株)、奈瑟氏脑膜炎双球菌、卡它氏Branhamlla菌、大肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸细菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌、莫尔加民氏摩根氏杆菌、流感嗜血杆菌及棒状杆菌。对头孢地嗪钠有不同敏感性的致病菌为凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌。对头孢地嗪钠不敏感的细菌为假单胞菌属、不动杆菌属、粪肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体。因此头孢地嗪钠对于支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等都有好的治疗效果。
头孢地嗪钠的血清蛋白结合率为88％，肾功能正常时的血清半衰期为2.5小时。头孢地嗪钠进入机体后很快分布到体液及组织中，在局部浓度增高，并超过抑制大多数致病菌所需的有效浓度。头孢地嗪钠大部分以非代谢形式经肾排出。
目前，有文献报道了头孢地嗪钠的制备方法。其中，CN101723958报道了一种溶媒法制备头孢地嗪钠的方法，该方法的工艺为：将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，得到异辛酸钠的乙醇溶液；在0-30℃中，加入乙醇、头孢地嗪酸、三乙胺混合搅拌溶清，脱色，得头孢地嗪酸溶液；将上述的异性酸钠乙醇溶液与头孢地嗪酸溶液混合，析出头孢地嗪钠固体。用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；过滤干燥。该方法相比于其他的现有技术方案，具有操作简单、收率高、产品纯度高的优点。然而，在长期的生产实践中，发明人发现，CN101723958所制备出来的头孢地嗪钠，存在：颗粒比较小、成粉末状；静电大、流动性不好、做试剂时分装困难；且乙醇残留大等缺点。该工艺仍需进一步改进。
发明内容
本发明是在中国专利CN101723958基础上，进行的工艺研究与改进，目的在于克服CN101723958目前存在的问题，提供了一种更优的头孢地嗪钠的制备方法。
具体地，该方法包括以下步骤：
a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液；
b.常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液；
c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，加入少量盐酸，直至溶液pH为6.5-7.0，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；
d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；
e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以内。
优选地，用针剂活性炭在0-30℃对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色。
优选地，步骤a在步骤b之前或之后。
优选地，在所述的步骤a中，将异辛酸钠溶解在异辛酸钠质量3-10倍的无水乙醇或95％的乙醇中。
优选地，在所述的步骤a、步骤c中，所加入盐酸为浓度小于10％的盐酸。
优选地，步骤b的头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3-4∶1；优选为3∶1。
优选地，步骤b的二苯甲酮腙和偏重亚硫酸钠的质量比为1∶3。
优选地，步骤b的头孢地嗪酸和偏重亚硫酸钠的质量比为8-10∶1，优选为10∶1。
优选地，在所述的步骤c中，15-25℃下，脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液。
优选地，在所述的步骤d中用无水乙醇洗涤滤饼15-20min，抽滤，再用丙酮洗涤滤饼15-20min，抽滤，得到湿料。
优选地，在所述的步骤e中将步骤d得到的湿料首先在真空干燥器中抽真空干燥1小时，接着通热水在50-53℃干燥6-8小时，得到水分的重量含量在3.5％以内的头孢地嗪钠。
按照本发明的制备方法，所得的产品具有以下优点：头孢地嗪钠颗粒大小均匀、流动性好，分装容易；溶媒残留低，CN101723958所制备的头孢地嗪的乙醇残留在3.0％左右，而本发明的方法制备，乙醇在0.3％以下，溶媒残留降低90.0％。
具体实施例
实施例1：
将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量3倍的95％的乙醇溶液(60ml)中，加入5％盐酸，调节pH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95％的乙醇混合，再将温度降到5℃，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5℃温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5％盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽1小时，通热水干燥，在50℃干燥8小时，得产品，收率91％，产品纯度99.5％，分析得产品水分含量为3.0％。
实施例2：
将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量4倍的95％的乙醇溶液(80ml)中，加入5％盐酸，调节pH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95％的乙醇混合，再将温度降到5℃，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5℃温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5％盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽1小时，通热水干燥，在50℃干燥8小时，得产品，收率90％，产品纯度99.4％，分析得产品水分含量为3.0％。
实施例3：
将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量5倍的95％的乙醇溶液(100ml)中，加入5％盐酸，调节pH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95％的乙醇混合，再将温度降到5℃，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5℃温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5％盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽1小时，通热水干燥，在50℃干燥8小时，得产品，收率91％，产品纯度99.1％，分析得产品水分含量为3.0％。
实施例4：
将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量6倍的95％的乙醇溶液(120ml)中，加入5％盐酸，调节pH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95％的乙醇混合，再将温度降到5℃，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5℃温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5％盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽1小时，通热水干燥，在50℃干燥8小时，得产品，收率90％，产品纯度99.2％，分析得产品水分含量为3.0％。
实施例5：
将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量3倍的95％的乙醇溶液(60ml)中，加入5％盐酸，调节pH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95％的乙醇混合，再将温度降到5℃，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入3.75g三乙胺，0.05g二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5℃温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5％盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽1小时，通热水干燥，在50℃干燥8小时，得产品，收率90％，产品纯度99.1％，分析得产品水分含量为3.0％。
实施例6：溶媒乙醇残留量检测
取按照实施例1、2制备的头孢地嗪与按照CN101723958实施例1制备得到的头孢地嗪，分别进行GC法分别测定其溶媒乙醇残留量，实验过程及结果如下：
实验方法：
1、仪器与试药：美国惠普公司HP5890型气相色谱仪，乙醇为色谱级，甲醇为分析纯试剂。产品A(按照实施例1制备)、产品B(按照实施例2制备)、产品C(按照CN101723958实施例1方法制备)
2、色谱条件：色谱柱：HP-5[5％(w)二苯基-95％(w)二甲基聚硅氧烷]30m×0.32mm×0.25um；柱温：40℃；检测室温度：200℃；进样温度200℃；载气为N2；流速：1mL/min；柱头压68.94kPa；FID检测器；进样量1uL。
3、溶液配制：(1)对照品溶液：精密称取乙醇250.8mg于10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，制成每1mL含乙醇2.508mg的对照贮备溶液。依次取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5mL对照贮备溶液分别置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，制成每1mL含乙醇2.51、5.02、7.52、10.0、12.5ug的系列浓度的对照品溶液。(2)供试品溶液摇：分别取产品A、B、C，精密称重，塞三角瓶中，加甲醇100mL，密塞，称重。于摇床振摇24h，称重，补足甲醇。得供试品溶液。
实验结果与分析：
产品来源 乙醇的残留量
A(实施例1) 0.039％
B(实施例2) 0.040％
C(CN101723958) 3.102％
由上表可看到，本发明的实施例1、2所制备的产品，乙醇的残留量相比于CN101723958低得多。克服了CN101723958乙醇溶媒残留量的问题，有利于药品的安全性。
实施例7：产品休止角和流速的测量
实验过程：分别取实施例6中所述的产品A、B、C100g备用。将平板玻璃水平放于实验台上，滴定试管架安放于平板玻璃一侧，将漏斗置于试管，从安置好的漏斗上部，分别将备好的产品粉末徐徐放下，同时进行观察。平板玻璃上的沙堆角度不断发生变化，即沙堆的半径和其高度的变化不是成比例的。继续在从漏斗上部不断补充产品粉末的时候，应随时将安置漏斗的试管架横梁逐渐上移，以保持漏斗下部与沙堆顶部距离始终不小于1.0cm左右。边逐渐上移试管架横梁，边继续向漏斗内加注产品粉末，直至粉末堆的半径与其高度比值不再发生变化，即粉末堆的坡度不再发生改变为止。此时观测到的粉末堆角度既为采用一定粒径产品粉末的休止角。观测到粒的休止角后，从漏斗上部徐徐滴入清水，就会发现原粉末堆的高度逐渐降低，而其直径在不断增大。再徐徐滴水并随时记录产品粉末堆含水量与沙堆坡面角度的变化过程。继续滴水直至有水流从产品粉末底部渗出为止，此时粉末堆的休止角既为水分饱和时的休止角。分别记录三种产品粉末的休止角。
实验结果如下表：
产品来源 休止角 产品流动性
A(实施例1) 30 良好
B(实施例2) 30 良好
C(CN101723958) 46 差
由上表可看到，本发明的实施例1、2所制备的产品，产品流动性相比于CN101723958低得多。克服了CN101723958流动性差的问题，有利于药品的安全性。

Claims (4)

1.一种制备头孢地嗪钠的方法，该方法包括以下步骤：
a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液；
b.常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液；
c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，加入少量盐酸，直至溶液pH为6.5-7.0，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；
d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；
e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以内。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b的头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3-4:1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b的头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b的二苯甲酮腙和偏重亚硫酸钠的质量比为1:3。
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