CN103012435A

CN103012435A - 一种头孢地嗪钠的制备方法

Info

Publication number: CN103012435A
Application number: CN2011102956571A
Authority: CN
Inventors: 郑伟
Original assignee: Liaoning Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Liaoning Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-09-28
Filing date: 2011-09-28
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于工业化生产胃肠外给药制剂的头孢地嗪钠的制备方法。具体地说，本发明涉及头孢地嗪钠的结晶纯化方法，该方法在特定的溶剂和条件下，通过结晶的方式提高了头孢地嗪钠的纯度，改善了头孢地嗪钠的稳定性，更重要的是，通过该方法获得的头孢地嗪钠具有良好的流动性和较高的临界相对湿度，特别适合于工业上通过无菌分装制备头孢地嗪钠的胃肠外给药制剂，具有良好的应用前景。

Description

一种头孢地嗪钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于工业化生产胃肠外给药制剂的头孢地嗪钠的制备方法。

背景技术

头孢地嗪钠是由德国赫斯特公司和法国罗塞尔公司共同开发的第三代注射用头孢菌素类抗生素，同时也是世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素，1990年首次在日本上市，临床上主要用于敏感细菌引起的感染，如上、下泌尿道感染，下呼吸道感染，淋病等。头孢地嗪钠的化学名为：(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式为C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量为628.64。

目前市场上的头孢地嗪钠制剂主要为注射用头孢地嗪钠，剂型为粉针剂，给药途径为静脉注射、静脉滴注和肌肉注射。作为胃肠外给药的制剂，其原料药的安全性显得尤为重要，因此对注射级头孢地嗪钠原料药的质量往往要求较高，特别是在纯度方面。头孢地嗪钠对光和热，尤其是湿热不稳定，储存过程中易发生含量降低，杂质增加，颜色加深等现象，对药物使用的安全性产生不良影响。因此，在生产注射用头孢地嗪钠时如果能获得纯度更高，稳定性更佳的头孢地嗪钠原料药，将大大提高制剂使用的安全性。

由于头孢地嗪钠在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床应用会引发安全性问题，因此目前注射用头孢地嗪钠的制备工艺均采用直接无菌分装，这就要求药物粉末具有良好的流动性，机械分装易于控制，以保证制剂成品的装量差异符合要求。影响粉末流动性的因素包括粉末晶形、含水量、吸潮、机械设备性能等。目前市售的头孢地嗪钠原料药多为极细粉末，流动性差，不利于机械分装和装量控制；并且，其临界相对湿度低，常常在RH40%或以下，易吸潮，这就需要通过额外的除湿设备来严格控制分装车间的湿度水平至该临界相对湿度以下，从而导致了设备和动力成本的增加，尤其是在湿度较高的夏天；另外，分装速度也需要尽量的快，以减少原料药在空气中的暴露时间，保证制剂成品质量，从而增加了操作难度。

因此，需要获得一种纯度更高，稳定性更佳，并且具有良好的流动性和较高的临界相对湿度，适用于工业化生产胃肠外给药制剂的头孢地嗪钠。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产胃肠外给药制剂的头孢地嗪钠的制备方法，具体而言，本发明的头孢地嗪钠的制备方法包括以下步骤：

（1）将头孢地嗪钠粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，在45-50℃加热搅拌至溶解，得到头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液；

（2）脱色处理：在头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液中加活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；

（3）将脱色液降温至20-25℃，并在20-25℃恒温结晶，过滤，干燥即得。

所述头孢地嗪钠粗品可以是通过人工合成途径得到的头孢地嗪钠粗品，也可以是市售头孢地嗪钠原料。

所述干燥可以通过本领域技术人员公知的任何一种干燥方法来完成，包括喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、热风循环干燥、流化床干燥、气流干燥等。干燥优选在30-60℃进行。

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1-1.5∶3-5。

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1.5∶3。

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1∶3。

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比1∶1∶5。

上述制备方法中，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.1-1%。

上述制备方法中，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.1-0.5%。

上述制备方法中，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.3%。

本发明提供的头孢地嗪钠的制备方法，在特定的溶剂和条件下，通过结晶的方式提高了头孢地嗪钠的纯度，改善了头孢地嗪钠的稳定性，更重要的是，通过该方法获得的头孢地嗪钠具有良好的流动性，特别适合于工业上通过无菌分装制备头孢地嗪钠的胃肠外给药制剂，并且，所述头孢地嗪钠具有较高的临界相对湿度，这便降低了在工业化生产头孢地嗪钠的胃肠外给药制剂时对环境湿度和分装完成时间的苛刻要求，从而降低了生产成本和操作难度，具有良好的应用前景。

附图说明：

图1 本发明与市售品的吸湿曲线

具体实施方式

以下结合具体实施例和实验例对本发明作进一步的详细说明，但不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

（1）将头孢地嗪钠粗品（市售头孢地嗪钠）加入水和正丁醇的混合溶液中，其中头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1.5∶3，在45-50℃加热搅拌至溶解，得到头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液；

（2）脱色处理：在头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液中加入添加量为溶液总体积0.3%的活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；

（3）将脱色液降温至20-25℃，并在20-25℃恒温结晶，过滤，在40℃真空干燥5小时左右，即得成品。

实施例2

（1）将头孢地嗪钠粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1.5∶3，在45-50℃加热搅拌至溶解，得到头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液；

（2）脱色处理：在头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液中加入添加量为溶液总体积0.5%的活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；

实施例3

（2）脱色处理：在头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液中加入添加量为溶液总体积0.1%的活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；

实施例4

（2）脱色处理：在头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液中加入添加量为溶液总体积1%的活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；

实施例5

（1）将头孢地嗪钠粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1∶3，在45-50℃加热搅拌至溶解，得到头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液；

（3）将脱色液降温至20-25℃，并在20-25℃恒温结晶，过滤，在45℃真空干燥3小时左右，即得成品。

实施例6

实施例7

实施例8

（2）脱色处理：在头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液中加入添加量为溶液总体积1.0%的活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；

实施例9

（1）将头孢地嗪钠粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1∶5，在45-50℃加热搅拌至溶解，得到头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液；

（3）将脱色液降温至20-25℃，并在20-25℃恒温结晶，过滤，在50℃真空干燥3小时左右，即得成品。

实施例10

实施例11

实施例12

实验例1

取实施例1的头孢地嗪钠，对外观性状、水分、有关物质、聚合物和含量等指标进行检测，并与未经本发明的方法结晶纯化的市售头孢地嗪钠进行比较。

各项指标的测定方法如下。

性状目视检测。

水分照水分测定法（中国药典2005版二部附录VIII M第一法A）测定。

有关物质 取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml含0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取该溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%。再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，与对照溶液主峰面积比较，最大单个杂质不得过1.0％，总杂质量不得过1.5％。

头孢地嗪聚合物 照分子排阻色谱法（中国药典2005版二部附录V H）测定。

色谱条件及系统适用性试验用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂；玻璃柱内径1.3～1.6cm，柱高度30～40cm，柱温25℃。以pH8.0的0.3mol/L磷酸盐缓冲液〔0.3mol/L磷酸氢二钠溶液-0.3mol/L磷酸二氢钠溶液（61：39）〕为流动相A，以水为流动相B，流速约为每分钟1.5ml，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液200μl，注入液相色谱仪，理论板数以蓝色葡聚糖2000峰计算均不得低于700。拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值应在0.93～1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0％。

对照溶液的制备取头孢地嗪对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含100μg的溶液。

测定法取装量差异项下的内容物，混匀，精密称取适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml含头孢地嗪钠20mg的溶液，摇匀，立即精密量取200μl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液200μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定，按外标法以峰面积计算，含头孢地嗪聚合物以头孢地嗪计，不得过0.3％。

含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾0.87g与无水磷酸氢二钠0.22g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀）-乙腈（920：80）为流动相；检测波长为215nm。理论板数按头孢地嗪峰计算应不低于1200，头孢地嗪峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合规定。

测定法取装量差异项下的内容物，精密称取约25mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取头孢地嗪对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中头孢地嗪（C₂₀H₂₀N₆O₇S₄）的含量。

检测结果见下表

检验项目	实施例1	市售品
			性状	白色结晶性粉末	类白色粉末
水分（%）	2.15	2.49
			有关物质（%）
最大单个杂质	0.06	0.25
			总杂质	0.13	0.57
聚合物（%）	0.024	0.046
			含量（%）	99.71	98.52

从表中数据可以看出，本发明的方法有效地提高了头孢地嗪钠的纯度，降低了杂质含量，能够更好地保证胃肠外给药的完全性。

实验例2

取实验例1的头孢地嗪钠，用低硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，药用氯化丁基橡胶瓶塞密封，在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置24个月。检测外观性状、溶液的颜色与澄清度、有关物质、聚合物和含量等指标，并与未经本发明的方法结晶纯化的市售头孢地嗪钠进行比较。结果见下表。

Figure 2011102956571100002DEST_PATH_IMAGE001

从上表中的数据可以看出，放置24个月后，经本发明的方法结晶纯化而产生的头孢地嗪钠与纯化前相比，各项指标发生变化，如外观颜色加深，水分、有关物质和聚合物增加，含量下降的水平均较少，表明稳定性得到了改善。

实验例3

取实验例1-12的头孢地嗪钠，在相对湿度50%的环境下，采用漏斗法测定流动性，并与未经本发明的方法结晶纯化的市售头孢地嗪钠进行比较。结果见下表。

由上表的数据可以看出，市售头孢地嗪钠的流动性为49.22°，大于40°，表明流动性差，采用无菌分装工艺进行生产时，装量不易控制。经本发明的方法结晶纯化而产生的头孢地嗪钠的流动性均为30°以下，表明流动性良好，符合无菌分装工艺对流动性的要求。

实验例4

取实验例1的头孢地嗪钠，分别精密称取约1g，置编号、重量已知、已饱和的称量瓶中，放入具有一定相对湿度的干燥器内（用氯化钙配制一系列浓度的溶液，分别造成20％、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%的相对湿度环境），每个干燥器内各放置两份样品，于25℃条件下放置7天。分别精密称定样品重量，样品所增加的重量占原重量的百分比，即为各相对湿度下的吸湿百分率。以吸湿百分率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，得到吸湿曲线，以吸湿曲线平缓变化部分与陡增部分的切线的交点，向X轴作垂线，所得垂足对应的相对湿度，即为样品的临界相对湿度（CRH）。取未经本发明的方法结晶纯化的市售头孢地嗪钠，同上法测定。结果见下表及图。

Figure 2011102956571100002DEST_PATH_IMAGE003

由上表及图1可以看出，经本发明的方法结晶纯化而产生的头孢地嗪钠与纯化前相比，临界相对湿度提高，抗湿性得到改善。

Claims

1.一种头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将头孢地嗪钠粗品加入水和正丁醇的混合溶剂中，在45-50℃加热搅拌至溶解，得到头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1-1.5∶3-5。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1.5∶3。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1∶3。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1∶5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.1-1%。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.1-0.5%。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.3%。