CN104940935A - 一种儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种儿童型头孢地嗪钠药物组合物即头孢地嗪钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用头孢地嗪钠与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。

Description

一种儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种儿童型头孢头孢地嗪与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。

背景技术

头孢地嗪，原研商品名：莫敌，化学名称为：(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。为半合成第三代头孢广谱抗菌药物，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。

目前影响头孢地嗪钠质量的主要是头孢地嗪钠有关物质I(头孢地嗪侧链酸和头孢噻肟)和头孢地嗪钠聚合物等杂质，头孢地嗪钠对光和热，尤其是湿热不稳定，储存过程中容易产生头孢地嗪钠有关物质I和头孢地嗪钠聚合物，对药物使用的安全性产生不良影响。

专利200810171705.4提供了一种头孢地嗪钠的制备方法，利用头孢地嗪酸溶液与异辛酸钠的乙醇溶液进行成盐反应以减少产品水含量，并采用乙醇作为结晶溶剂以获得较好晶型的头孢地嗪钠。该方法虽然较好控制了产品中水分的含量，但是申请人研究过程中发现，该方法的有关物质指标却不理想，加大了制剂使用的风险。

儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢地嗪钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。因此，在生产注射用头孢地嗪钠时如果能获得纯度更高，稳定性更佳的头孢地嗪钠原料药，将大大提高制剂使用的安全性，具有高的经济效益和社会效益。

由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4～1/2。

针对儿童的生理特点，减少头孢地嗪钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与头孢地嗪钠组合应用包装。

临床使用中需要分别购买联合应用，并没有头孢地嗪钠和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童型头孢地嗪钠药物组合物即头孢地嗪钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种头孢地嗪钠制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，为头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠注射液。

优选地，该头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢地嗪钠 0.25g-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

氯化钾 0.1-0.2g；

加水至100mL。

优选地，该头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢地嗪钠 0.25g-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

加水至100mL。

优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。

优选地，该头孢地嗪钠通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢地嗪钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，在氮气保护下，控温10～15℃60min缓慢滴加乙醇，降温至0～5℃养晶，过滤，洗涤，30℃真空干燥。

优选地，步骤(1)中，头孢地嗪溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(1)中，萃取剂水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(1)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢地嗪钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢地嗪钠粒径分布均匀、流动性好、分装方便，且杂质少、含水量低，有效提高了产品稳定性和药物的安全性。同时，采用了头孢地嗪钠与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取头孢地嗪钠粗品100g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，控温10～15℃，氮气保护下约1小时缓慢滴加3000ml乙醇，降温至0～5℃继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，40℃真空干燥。

实施例2

(1)称取头孢地嗪钠粗品200g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入10ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，控温10～15℃，氮气保护下约1小时缓慢滴加3000ml乙醇，降温至0～5℃继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，40℃真空干燥。

实施例3

(1)称取头孢地嗪钠粗品100g，加水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入7ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，控温10～15℃，氮气保护下约1小时缓慢滴加3000ml乙醇，降温至0～5℃继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，40℃真空干燥。

实施例4(对比例)

按照专利200810171705.4实施例1方案制备头孢地嗪钠。

实施例5

将上述实施例制备得到的头孢地嗪钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢地嗪钠粉针制剂。

使用HPLC检测实施例1-4制得的头孢地嗪钠中有关物质I的含量，色谱条件如下：

Waters X-Bridge C184.6*250mm，4.5μm色谱柱，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.87g与无水磷酸氢二钠0.22g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀)-乙腈(920:80)为流动相，检测波长215nm。

卡尔费休水分测定法测定实施例1-4制得的头孢地嗪钠中的含水量。

试验结果见下表所示：

检测项目	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					单杂	0.09	0.11	0.14	0.21
总杂	0.14	0.17	0.21	0.28
					含水量	3.4％	3.6％	3.3％	3.1％

实施例6

葡萄糖氯化钠钾注射液的配制：

配置1：葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置2：葡萄糖5g、氯化钠0.11g、氯化钾0.1g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例7

葡萄糖氯化钠注射液的配制：

配置3：葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置4：葡萄糖5g、氯化钠0.11g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例8

组合包装药物的制备：

将实施例1-3制备的头孢地嗪钠与实施例6-7的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.25g:100ml，0.5g:100ml,0.75g:100ml,1.0g:100ml进行组合包装。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠注射液。

2.如权利要求1所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢地嗪钠  0.25g-1.0g；

葡萄糖  5-9g；

氯化钠  0.1-0.2g；

氯化钾  0.1-0.2g；

加水至  100mL。

3.如权利要求1所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢地嗪钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢地嗪钠  0.25g-1.0g；

葡萄糖  5-9g；

氯化钠  0.1-0.2g；

加水至  100mL。

4.如权利要求1或2或3所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。

5.如权利要求1所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢地嗪钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢地嗪钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，在氮气保护下，控温10～15℃60min缓慢滴加乙醇，降温至0～5℃养晶，过滤，洗涤，30℃真空干燥。

6.如权利要求5所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢地嗪钠溶液浓度不超过0.3g/ml。

7.如权利要求5所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

8.如权利要求5所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中，所述萃取剂与所述水的体积比为1:100～200。

9.如权利要求5所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

10.如权利要求5所述的儿童型头孢地嗪钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。