CN105395474A - 一种儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种儿童型头孢替唑钠药物组合物即头孢替唑钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用头孢替唑钠与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。

Description

一种儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。

背景技术

头孢替唑钠，化学名称为：(6R,7R)-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠，中文别名：益替欣。

头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。头孢替唑钠对下列细菌有抗菌活性：1、需氧革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌。2、需氧革兰氏阴性菌：大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌。

目前头孢替唑钠的上市品种大多为头孢替唑钠的一水合物原料直接分装制备的粉针制剂。由于头孢替唑钠有很强的引湿性，在分装制备过程中存在很大的难度，流动性很差，而且对环境湿度要求很高，操作过程复杂，不易操作。同时，由于头孢替唑钠存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢替唑钠由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替唑钠，有必要进一步研究解决纯度问题，得到纯度高的头孢替唑钠。

CN102286001A中，将头孢替唑酸粗品加入到含等摩尔量的碳酸氢钠的水溶液和异丙醇中，搅拌，蒸去部分溶剂，搅拌析晶，过滤即得头孢替唑钠。

CN102219785A在头孢替唑酸的基础上，采用醋酸钠成盐，加入无水乙醇析晶。

CN102010430A将头孢替唑钠粗品和蒸馏水混合搅拌至全溶，加入活性炭并进行搅拌，过滤；在滤液中缓慢加入无菌丙酮，继续搅拌，将产生的白色沉淀抽干、过滤；滤饼用无菌丙酮洗涤，并在常温下干燥，制得无菌头孢替唑钠固体。

以上方法与传统工艺，不能有效解决头孢替唑钠聚合物及其它杂质含量及晶型控制等问题。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢替唑钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4～1/2。

针对儿童的生理特点，减少头孢替唑钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与头孢替唑钠组合应用包装。

临床使用中需要分别购买联合应用，并没有头孢替唑钠和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童型头孢替唑钠药物组合物即头孢替唑钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种头孢替唑钠制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。

本发明采用以下技术方案：

一种儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，为头孢替唑钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢替唑钠葡萄糖氯化钠注射液。

优选地，该头孢替唑钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢替唑钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

氯化钾0.1-0.2g；

加水至100mL。

优选地，该头孢替唑钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢替唑钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

加水至100mL。

优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。

优选地，该头孢替唑钠通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢替唑酸粗品、等摩尔碳酸氢钠溶于水，氮气保护下，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，5-15℃下，超声场中缓慢滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢替唑钠成品。

优选地，步骤(1)中，头孢替唑溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢替唑钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢替唑钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。同时，采用了头孢替唑钠与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取头孢替唑酸粗品100g、碳酸氢钠20g，加水1000ml，室温搅拌至全部溶解，氮气保护下加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，5-15℃下，超声场中约1小时滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢替唑钠成品。最大单杂0.23％，总杂0.33％，聚合物含量为0.01％。

实施例2

(1)称取头孢替唑酸粗品100g、碳酸氢钠20g，加水1000ml，室温搅拌至全部溶解，氮气保护下加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙醚，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，5-15℃下，超声场中约1小时滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢替唑钠成品。最大单杂0.25％，总杂0.40％，聚合物含量为0.01％。

实施例3

(1)称取头孢替唑酸粗品100g、碳酸氢钠20g，加水1000ml，室温搅拌至全部溶解，氮气保护下加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，5-15℃下，超声场中约1小时滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢替唑钠成品。最大单杂0.31％，总杂0.53％，聚合物含量为0.01％。

实施例4(对比例)

按照传统工艺，称取头孢替唑酸粗品100g、碳酸氢钠20g，加水1000ml，室温搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；转移至结晶罐，滴加5000ml乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢替唑钠成品。最大单杂0.68％，总杂1.73％，聚合物含量为0.10％。

实施例5

葡萄糖氯化钠钾注射液的配制：

配置1：葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置2：葡萄糖5g、氯化钠0.11g、氯化钾0.1g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例6

葡萄糖氯化钠注射液的配制：

配置3：葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置4：葡萄糖5g、氯化钠0.11g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例7

组合包装药物的制备：

将实施例1-3的儿童型头孢替唑钠与实施例5-6的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.25g:100ml，0.5g:100ml,0.75g:100ml,1.0g:100ml进行组合包装。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为头孢替唑钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢替唑钠葡萄糖氯化钠注射液。

2.如权利要求1所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢替唑钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

头孢替唑钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

氯化钾0.1-0.2g；

加水至100mL。

3.如权利要求1所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢替唑钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

头孢替唑钠0.25-1.0g；

葡萄糖5-9g；

氯化钠0.1-0.2g；

加水至100mL。

4.如权利要求1或2或3所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。

5.如权利要求1所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢替唑钠通过以下步骤制备得到：

(1)将头孢替唑酸粗品、等摩尔碳酸氢钠溶于水，氮气保护下，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，5-15℃下，超声场中缓慢滴加乙醇，慢速搅拌，养晶，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢替唑钠成品。

6.如权利要求5所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢替唑溶液浓度不超过0.3g/ml。

7.如权利要求5所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

8.如权利要求5所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

9.如权利要求5所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

10.如权利要求5所述的儿童型头孢替唑钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。