CN104922680A - 一种儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种儿童型美洛西林钠药物组合物即美洛西林钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用美洛西林钠与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。

Description

一种儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。

背景技术

美洛西林钠，化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠盐。

本品对绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、淋球菌、脑膜炎球菌、链球菌和拟杆菌属作用较强。本品抗绿脓杆菌作用弱于哌拉西林，对各种变形杆菌作用与哌拉西林差不多，强于羧苄西林，对流感杆菌比氨苄西林强。对肺炎杆菌、大肠杆菌和肠杆菌的抗菌作用比羧苄西林或氨苄西林强。本品对β-内酰胺酶较稳定，呈杀菌作用。

临床用于治疗泌尿道感染、呼吸道感染、胆道感染、妇科感染、五官科感染、心内膜炎和骨髓炎等。与氨基甙类抗生素合用有协同作用。

CN102367258A公开了一种美洛西林钠的制备方法，其制备方法包括：称取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷却，搅拌使降温至10℃后与钠成盐剂充分反应，除菌，过滤，备用；将滤液冻干，即得美洛西林钠冻干粉末。通过加入钠成盐剂增长养晶过程，所得的晶粒大，质量稳定且水溶性好。整个工艺操作方便，提高了生产效率和收率。

申请人在实际生产中发现，该工艺和传统工艺类似，制备的美洛西林钠有关物质和聚合物指标不甚理想。

儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用美洛西林钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4～1/2。

针对儿童的生理特点，减少美洛西林钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与美洛西林钠组合应用包装。

临床使用中需要分别购买联合应用，并没有美洛西林钠和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童型美洛西林钠药物组合物即美洛西林钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种美洛西林钠制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。

本发明采用以下技术方案：

一种儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，为美洛西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液或美洛西林钠葡萄糖氯化钠注射液。

优选地，该美洛西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

美洛西林钠 0.25-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

氯化钾 0.1-0.2g；

加水至 100mL。

优选地，该美洛西林钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

美洛西林钠 0.25-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

加水至 100mL。

优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。

优选地，该美洛西林钠通过以下步骤制备得到：

(1)将美洛西林酸粗品溶于水，搅拌下加入10％的碳酸氢钠溶液，至pH为5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定；加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙酸乙酯，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到美洛西林钠成品。

优选地，步骤(1)中，美洛西林溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

上述技术方案具有如下有益效果：

冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了美洛西林钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质和聚合物含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质和聚合物含量；通过该制备方法制得的美洛西林钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。同时，采用了美洛西林钠与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷却至10-15℃，搅拌中加入10％碳酸氢钠溶液至pH值5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，约1小时滴加5000ml乙酸乙酯，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，无菌分装，得到美洛西林钠成品。最大单杂0.13％，总杂0.29％，聚合物含量0.17％。

实施例2

(1)称取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷却至10-15℃，搅拌中加入10％碳酸氢钠溶液至pH值5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，约1小时滴加5000ml乙酸乙酯，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，无菌分装，得到美洛西林钠成品。最大单杂0.21％，总杂0.53％，聚合物含量0.25％。

实施例3

(1)称取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷却至10-15℃，搅拌中加入10％碳酸氢钠溶液至pH值5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙醚，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，约1小时滴加5000ml乙酸乙酯，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，无菌分装，得到美洛西林钠成品。最大单杂0.19％，总杂0.43％，聚合物含量0.20％。

实施例4(对比例)

按照传统工艺：(1)称取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷却至10-15℃，搅拌中加入10％碳酸氢钠溶液至pH值5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)转移至结晶罐，约1小时滴加5000ml乙酸乙酯，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，无菌分装，得到美洛西林钠成品。最大单杂0.43％，总杂0.73％，聚合物含量0.61％。

实施例5

葡萄糖氯化钠钾注射液的配制：

配置1：葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置2：葡萄糖5g、氯化钠0.11g、氯化钾0.1g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例6

葡萄糖氯化钠注射液的配制：

配置3：葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置4：葡萄糖5g、氯化钠0.11g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例7

组合包装药物的制备：

将实施例1-3的美洛西林钠与实施例5-6的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.25g:100ml，0.5g:100ml,0.75g:100ml,1.0g:100ml进行组合包装。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为美洛西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液或美洛西林钠葡萄糖氯化钠注射液。

2.如权利要求1所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述美洛西林钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

美洛西林钠  0.25-1.0g；

葡萄糖  5-9g；

氯化钠  0.1-0.2g；

氯化钾  0.1-0.2g；

加水至  100mL。

3.如权利要求1所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述美洛西林钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

美洛西林钠  0.25-1.0g；

葡萄糖  5-9g；

氯化钠  0.1-0.2g；

加水至  100mL。

4.如权利要求1所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。

5.如权利要求1所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述美洛西林钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将美洛西林酸粗品溶于水，搅拌下加入10％的碳酸氢钠溶液，至pH为5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定；加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙酸乙酯，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到美洛西林钠成品。

6.如权利要求5所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中，美洛西林溶液浓度不超过0.3g/ml。

7.如权利要求5所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

8.如权利要求5所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

9.如权利要求5所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

10.如权利要求5所述的儿童型美洛西林钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。