CN104906101A - 一种儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种儿童型哌拉西林他唑巴坦钠药物组合物即哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。

Description

一种儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。

背景技术

哌拉西林钠，化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。分子式：C23H26N5NaO7S，分子量：539.54。

哌拉西林为半合成青霉素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对于某些拟杆菌和梭菌也有一定作用。对革兰阴性菌的作用强，抗菌谱包括淋球菌、大肠杆菌、变形杆菌、克雷白肺炎杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、嗜血杆菌等，对沙门杆菌、痢疾杆菌、除绿脓杆菌外的一些假单胞菌、脑膜炎球菌、雅森杆菌等虽也在体外有抗菌作用，但其临床意义尚未明确。

中国专利201210543895.4公开了一种溶媒法制备哌拉西林钠的工艺，其步骤如下:将甲醇钠溶于无水有机溶剂中，将哌拉西林溶于无水丙酮并在惰性气体保护下降温到0-5℃,滴加甲醇钠溶液，控制温度0-5℃，滴加结束，在搅拌下自然回温到12-18℃,保温至反应结束，采用惰性气体对反应后的产物压滤，滤饼于60-70℃下减压干燥，用惰性气体排空后出料，制得符合中国药典(2010年版)的哌拉西林钠。然而制备的哌拉西林钠仍表现稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是哌拉西林钠成品中的无法通过结晶去除的部分杂质影响。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用哌拉西林钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。因此，制备高纯度且稳定的哌拉西林钠一直是本领域人员所努力的。

针对儿童的生理特点，减少哌拉西林他唑巴坦钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与哌拉西林他唑巴坦钠组合应用包装。

临床使用中需要分别购买联合应用，并没有哌拉西林他唑巴坦钠和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿童型哌拉西林他唑巴坦钠药物组合物即哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种哌拉西林他唑巴坦钠制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，为哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠钾注射液或哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠注射液。

优选地，该哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

哌拉西林他唑巴坦钠 0.25g-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

氯化钾 0.1-0.2g；

加水至 100mL。

该哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

哌拉西林他唑巴坦钠 0.25g-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

加水至 100mL。

优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。

优选地，该哌拉西林他唑巴坦钠通过以下步骤制备得到：

(1)在反应器中加入丙酮，加入哌拉西林，搅拌溶解，加活性炭，搅拌，过滤，滤液滴加醋酸钠乙醇溶液，保温反应2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得到哌拉西林钠粗品；

(2)将哌拉西林钠粗品溶于纯化水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(3)在搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(4)将液固分离，弃去萃取剂，固体融化后，5℃下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌拉西林钠成品；

(5)将所述哌拉西林钠与高纯度他唑巴坦钠按重量比4:1混合均匀。

作为优选，所述步骤(1)中所述溶解哌拉西林的丙酮重量为哌拉西林的10倍，醋酸钠乙醇溶液由醋酸钠、纯化水和乙醇混合溶解组成，其中醋酸钠、纯化水和乙醇的重量比为1：3.5：15，哌拉西林与醋酸钠的摩尔比为1：1.1。

作为优选，所述步骤(2)中哌拉西林钠溶液浓度为0.1～0.3g/ml，活性炭用量为哌拉西林钠粗品的3～10％。

作为优选，所述步骤(3)中萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合物。

作为优选，所述步骤(3)中萃取剂与步骤(2)中纯化水的体积比为1:100～200。

作为优选，所述步骤(3)中控温冷冻温度为-20～-10℃，冷冻时间为2～8小时。

作为优选，所述步骤(4)中丙酮的滴加量为纯化水用量的3～5倍，慢速搅拌时间为30分钟，养晶时间为1小时。

本发明的一种小儿用哌拉西林钠化合物实体及其药物制剂的有益效果是：

(1)通过在丙酮、乙醇溶剂中，使哌拉西林和醋酸钠反应来制取哌拉西林钠粗品，得到的哌拉西林钠杂质较少，纯度较高。

(2)哌拉西林钠粗品溶于纯化水，用活性炭脱色，可以除去部分杂质。

(3)哌拉西林钠溶液在搅拌下用与其不相溶且与水也不相溶的萃取剂进行萃取，可以将有机杂质溶解在萃取剂中除去，提高哌拉西林钠的纯度。

(4)将混合溶液转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，进行控温冷冻，冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了哌拉西林钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了哌拉西林钠成品中的杂质含量。

(5)溶剂水凝固成冰的过程中，有机杂质从冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量。

(6)本发明提供的小儿用哌拉西林钠化合物实体制备的粉针剂，具有溶解性好，澄清度好，稳定性好，杂质低，毒副作用小等优点。

(7)采用了哌拉西林他唑巴坦钠与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

在反应器中加入1523ml丙酮，加入哌拉西林120克，搅拌溶解，加活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液滴加醋酸钠乙醇溶液，醋酸钠乙醇溶液由醋酸钠20.2克、纯化水70.8ml和无水乙醇384ml混合溶解组成，滴加完毕后，保温反应2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得到哌拉西林钠粗品111.4克。

称取哌拉西林钠粗品100g，加纯化水1000ml，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。

在搅拌下向上述滤液中加入5ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-20℃冷冻2h后取出。

将液固分离，弃去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥后得到哌拉西林钠成品，纯度为99.33％。

将制得的哌拉西林钠与高纯度他唑巴坦钠按重量比4:1混合均匀。

实施例2

在反应器中加入1523ml丙酮，加入哌拉西林120克，搅拌溶解，加活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液滴加醋酸钠乙醇溶液，醋酸钠乙醇溶液由醋酸钠20.2克、纯化水70.8ml和无水乙醇384ml混合溶解组成，滴加完毕后，保温反应2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得到哌拉西林钠粗品111.4克。。

称取哌拉西林钠粗品100g，加纯化水500ml，升温至30℃至全部溶解，加入7g活性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。

在搅拌下向上述滤液中加入5ml氯仿，转移至500ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-15℃冷冻5h后取出。

将液固分离，弃去氯仿溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加2000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥后得到哌拉西林钠成品，纯度为99.45％。

将制得的哌拉西林钠与高纯度他唑巴坦钠按重量比4:1混合均匀。

实施例3

在反应器中加入1523ml丙酮，加入哌拉西林120克，搅拌溶解，加活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液滴加醋酸钠乙醇溶液，醋酸钠乙醇溶液由醋酸钠20.2克、纯化水70.8ml和无水乙醇384ml混合溶解组成，滴加完毕后，保温反应2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得到哌拉西林钠粗品111.4克。

称取哌拉西林钠粗品100g，加纯化水350ml，升温至30℃至全部溶解，加入3g活性炭，搅拌脱色，过滤得到滤液。

在搅拌下向上述滤液中加入2.3ml乙酸乙酯和2.3ml氯仿混合溶剂，转移至350ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-10℃冷冻8h后取出。

将液固分离，弃去乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，待冰融化后，转移至结晶罐，5℃下约1小时滴加1050ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥后得到哌拉西林钠成品，纯度为99.28％。

将制得的哌拉西林钠与高纯度他唑巴坦钠按重量比4:1混合均匀。

实施例4(对比例)

将甲醇钠3.2g溶于无水乙醇80ml；将哌拉西林30g溶于无水丙酮1080ml,氮气保护下降温到0-5℃,滴加上述甲醇钠溶液，控温0-5℃，滴加时间为2h左右，滴加结束，保温10h，搅拌自然回温到15℃,氮气压滤，滤饼于65℃下减压干燥12h,用惰氮气排空后出料，制得符合中国药典(2010年版)的哌拉西林钠22.0g。

实施例5

葡萄糖氯化钠钾注射液的配制：

配置1：葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置2：葡萄糖5g、氯化钠0.11g、氯化钾0.1g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例6

葡萄糖氯化钠注射液的配制：

配置3：葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

配置4：葡萄糖5g、氯化钠0.11g，加注射用水至100mL，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

实施例7

组合包装药物的制备：

将实施例1-3的哌拉西林他唑巴坦钠与实施例5-6的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.25g:100ml，0.5g:100ml,0.75g:100ml,1.0g:100ml进行组合包装。

随机取由实施例1-3制成的哌拉西林钠与实施例4传统工艺生产的哌拉西林钠各一批，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、含量、有关物质等项目，并与0月结果比较，试验结果见表1。

表1

结果表明：本发明制备得到的哌拉西林钠在加速试验中，性状、溶液颜色、有关物质等无明显变化，其稳定性能良好，明显好于对比例的哌拉西林钠。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠钾注射液或哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠注射液；所述哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：

哌拉西林他唑巴坦钠 0.25g-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

氯化钾 0.1-0.2g；

加水至100mL。

所述哌拉西林他唑巴坦钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：

哌拉西林他唑巴坦钠 0.25g-1.0g；

葡萄糖 5-9g；

氯化钠 0.1-0.2g；

加水至100mL。

2.如权利要求1所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。

3.如权利要求1所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述哌拉西林他唑巴坦钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)在反应器中加入丙酮，加入哌拉西林，搅拌溶解，加活性炭，搅拌，过滤，滤液滴加醋酸钠乙醇溶液，保温反应2小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得到哌拉西林钠粗品；

(2)将哌拉西林钠粗品溶于纯化水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(3)在搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(4)将液固分离，弃去萃取剂，固体融化后，5℃下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌拉西林钠成品；

(5)将所述哌拉西林钠与高纯度他唑巴坦钠按重量比4:1混合均匀。

4.如权利要求3所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(1)中所述溶解哌拉西林的丙酮重量为哌拉西林的10倍，醋酸钠乙醇溶液由醋酸钠、纯化水和乙醇混合溶解组成，其中醋酸钠、纯化水和乙醇的重量比为1：3.5：15，哌拉西林与醋酸钠的摩尔比为1：1.1。

5.如权利要求3所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中哌拉西林钠溶液浓度为0.1～0.3g/ml，活性炭用量为哌拉西林钠粗品的3～10％。

6.如权利要求3所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)中萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合物。

7.如权利要求3所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)中萃取剂与步骤(2)中纯化水的体积比为1:100～200。

8.如权利要求3所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)中控温冷冻温度为-20～-10℃，冷冻时间为2～8小时。

9.如权利要求3所述的儿童型哌拉西林他唑巴坦钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(4)中丙酮的滴加量为纯化水用量的3～5倍，慢速搅拌时间为30分钟，养晶时间为1小时。