CN102977119A - 一种用溶媒法制备哌拉西林钠的工艺 - Google Patents

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柴建华
刘亚林
许蓓珍
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Abstract

本发明提供了溶媒法制备哌拉西林钠的工艺。它包括以下步骤：将甲醇钠溶于无水有机溶剂中；将哌拉西林溶于无水丙酮并在惰性气体保护下降温到0～5℃，滴加甲醇钠溶液，控制温度0～5℃，滴加结束，在搅拌下自然回温到12～18℃，保温至反应结束；采用惰性气体对反应后的产物压滤，滤饼于60～70℃下减压干燥，用惰性气体排空后出料，制得符合中国药典(CP2010)的哌拉西林钠。本发明能制备出符合中国药典(CP2010)的哌拉西林钠，该制备方法操作更简易，设备要求更低，且还具有高纯度、高收率、高含量、低残留的特点。

Description

一种用溶媒法制备哌拉西林钠的工艺
技术领域
本发明涉及哌拉西林钠的制备方法。
背景技术：
哌拉西林钠（Piperacilin sodium）化学名为（2S，5R，6R）-6-[2-（2R）-4-（4-乙基础工业.3-双氧化-1-1哌嗉基）甲酰胺基-2-苯乙酰胺基]青霉烷酸钠，由日本富山化学工业株式会社开发，临床适用于敏感肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌，不支杆菌属所致的败白症，上尿路及复杂性尿路感染，呼吸道感染，胆道感染，腹腔感染，盆腔感染以及皮肤和软组织感染等，哌拉西林钠/舒巴坦钠联用，及哌拉西林钠/他唑巴坦钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔。国内工业生产中普遍采用的冻干法，但操作复杂且设备昂贵，而文献报道的溶媒法制得的哌拉西林钠，水分均不能达到CP2010中水分≤2.0%的标准。。
CP2010记载“哌拉西林钠极易吸湿”，发明人做了相关的吸湿性实验证明了哌拉西林钠的这一特性，数据如下：
检测环境：温度=25℃，湿度=45%，滴定度=3.8333mg/ml；
样品放置环境：湿度=75%的容器内。
实验数据见下表：
放置时间(小时) 水分(%)
0 2.06
0.5 4.98
1.0 7.55
3.0 11.41
6.0 12.36
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用溶媒法制备哌拉西林钠的工艺，既可以避免使用操作复杂，设备昂贵的冻干法，又能够符合中国药典(CP2010)的标准。为此，本发明采用以下技术方案，它包括以下步骤：将甲醇钠溶于无水有机溶剂中；将哌拉西林溶于无水丙酮并在惰性气体保护下降温到0～5℃，滴加甲醇钠溶液，控制温度0～5℃，滴加结束，在搅拌下自然回温到12～18℃，保温至反应结束；采用惰性气体对反应后的产物压滤，滤饼于60～70℃下减压干燥，用惰性气体排空后出料，制得符合中国药典(CP2010)的哌拉西林钠。以下为上述化学反应的反应方程式：
Figure BDA00002587961500021
在采用上述技术方案的基础上，本发明还可采用以下进一步的技术方案：
有机溶剂为无水乙醇，后处理使用氮气压滤。
有机溶剂为无水乙醇，无水甲醇，无水乙腈，无水异丙醇。
反应过程中用保护的惰性气体为：氮气、氦气、氩气。
由于采用本发明的技术方案，本发明能制备出符合中国药典(CP2010)的哌拉西林钠，该制备方法操作更简易，设备要求更低，且还具有高纯度、高收率、高含量、低残留的特点。
附图说明
图1为本发明实施例2的哌拉西林钠的高效液相纯度图谱，跟中国药品生物制品检定所的标准品对照后含量为90.2%。其中A峰为氨苄西林；B峰为杂质A；C峰为哌拉西林钠。
具体实施方式
实施例1：
将甲醇钠3.2g溶于无水乙醇80ml；将哌拉西林30g溶于无水丙酮1080ml，氦气保护下降温到0~5℃，滴加上述甲醇钠溶液，控温0~5℃，滴加时间为2h左右，滴加结束，保温10h，搅拌自然回温到15℃，氦气压滤，滤饼于65℃减压干燥12h，用氦气排空后出料，制得符合中国药典(CP2010)的哌拉西林钠22.0g。以下为对制得的产物的检测结果：
实施例2：
将甲醇钠3.2g溶于无水乙醇80ml；将哌拉西林30g溶于无水丙酮1080ml，氮气保护下降温到0~5℃，滴加上述甲醇钠溶液，控温0~5℃，滴加时间为2h左右，滴加结束，保温10h，搅拌自然回温到15℃，氮气压滤，滤饼于65℃减压干燥12h，用氮气排空后出料，制得符合中国药典(CP2010)的哌拉西林钠22.5g,纯度图谱参见图1,跟中国药品生物制品检定所的标准品对照后含量为90.2%。其中A峰为氨苄西林；B峰为杂质A；C峰为哌拉西林钠。
Figure BDA00002587961500041

Claims (4)

1.溶媒法制备哌拉西林钠的工艺，其特征在于它包括以下步骤：将甲醇钠溶于无水有机溶剂中；将哌拉西林溶于无水丙酮并在惰性气体保护下降温到0～5℃，滴加甲醇钠溶液，控制温度0～5℃，滴加结束，在搅拌下自然回温到12～18℃，保温至反应结束；采用惰性气体对反应后的产物压滤，滤饼于60～70℃下减压干燥，用惰性气体排空后出料，制得符合中国药典(CP2010)的哌拉西林钠。
2.按照权利要求1所述的溶媒法制备哌拉西林钠的工艺，其特征在于有机溶剂为无水乙醇，后处理使用氮气压滤。
3.根据权利要求1所述的溶媒法制备哌拉西林钠的工艺，其特征在于有机溶剂为无水乙醇，无水甲醇，无水乙腈，无水异丙醇。
4.根据权利要求1所述溶媒法制备哌拉西林钠的工艺，其特征在于反应过程中用保护的惰性气体为：氮气、氦气、氩气。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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