CN103275024A - 一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类抗真菌化合物的结构通式如下：

Description

一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，是一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途。
背景技术
近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。目前临床应用的抗真菌药物大多存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要有作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类，以及作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。
目前已报道及临床上常用的氮唑类化合物有酮康唑（Ketoconazole，KCZ）、氟康唑（Fluconazole，FCZ）、活力康唑（Voriconazole，VCZ）、伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）、两性霉素B（Amphotericin B，AMB）等，但是这些化合物依然存在上述毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，例如发挥药效所需的剂量较大，因而会对人体产生较大的毒副作用。众所周知，结构不同的氮唑类化合物具有不同的生物活性，所以研究开发高效、低毒且抗菌谱广的新结构类型的氮唑类化合物仍然是该类化合物的研究热点。但至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)胺基二硫代甲酸丙酯的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的再一的目的是，提供一种药物组合物。
本发明的另一的目的是，提供上述氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的第四个目的是，提供上述氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类抗真菌化合物的结构通式如下：
Figure 369651DEST_PATH_IMAGE001
其中，R选自各种脂肪族伯胺或仲胺、芳香族伯胺或仲胺及各种取代苯基哌嗪；所述的取代苯基哌嗪其苯基上的取代基是氢、烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，位于苯环的邻、间或对位，是单取代或多取代；所述的烷基为1-4个碳原子的烷基；所述的卤素选自F、Cl、Br或I；所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。
所述的化合物可以是消旋体、R型异构体或S型异构体。
优选的，所述的R选自甲胺基、胺基、正丙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、烯丙胺基、环丙胺基、环已胺基、苄胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基苯胺基、N-甲基苄胺基、N-羟乙基甲胺基、N-羟乙基苄胺基、二羟乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-哌啶酮基、4-苯基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。
更优选的，所述的R选自二乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。
所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、草酸盐和甲烷磺酸盐。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，它含有如上任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括下列步骤：
(1)制备中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑；
(2)胺与CS2、三乙胺在乙醇中冰浴反应，然后加入步骤(1)制备的中间体,室温条件下反应生成目标化合物。
反应方程式为：
Figure 192114DEST_PATH_IMAGE002
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗真菌感染药物中的应用。
本发明优点在于：
1、本发明化合物对深部真菌抗真菌活性强，与目前临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备高效的抗真菌药物；
2、本发明化合物的制备方法简单且产率高，制备得到的化合物抗真菌效果好。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1  本发明化合物的制备
(1)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)二乙胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1k）：
1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐10g加100mL乙酸乙酯、100mL饱和碳酸钠溶液溶解后振荡分液，有机层再用50mL饱和碳酸钠溶液、50mL饱和氯化钠溶液洗涤各一次，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得到中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑。
50mL单颈瓶中，放入磁子，加入10mL无水乙醇、0.21mL二乙胺（2mmol）。冰水浴10min后，快速磁力搅拌下滴入0.12mL二硫化碳（2mmol），维持冰浴搅拌30min。取上述制备的中间体239mg（1mmol）加入瓶中，滴入0.42mL三乙胺（3mmol），撤冰浴，水浴加热至60℃，TLC检测反应，约2h后反应完毕。
反应完毕后，蒸干溶剂，加50mL二氯甲烷溶解，10%柠檬酸溶液、饱和碳酸钠溶液、10%柠檬酸溶液、饱和氯化钠溶液各40mL依次洗涤。无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸干溶剂，加20mL乙醚固化后抽滤，45mL乙醚分3次洗涤固体，得到终产物，减压干燥得到270mg。
(2)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1a）：以甲胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(3)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1b）：以乙胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(4)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)正丙胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1c）：以正丙胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(5)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)异丙胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1d）：以异丙胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(6)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)叔丁胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1e）：以叔丁胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(7)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)烯丙胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1f）：以烯丙胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(8)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环丙胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1g）：以环丙胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(9)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环已胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1h）：以环已胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(10)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1i）：以苄胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(11)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)二甲胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1j）：以二甲胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(12)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基苯胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1l）：以N-甲基苯胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(13)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基苄胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1m）：以N-甲基苄胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(14)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-羟乙基甲胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1n）：以N-羟乙基甲胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(15)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-羟乙基苄胺基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1o）：以N-羟乙基苄胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(16)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)二羟乙胺基二硫代甲酸丙酯（表其中化合物1p）：以二羟乙胺为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(17)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶基二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1q）：以哌啶为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(18)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)(4-氧代哌啶基)二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1r）：以4-氧代哌啶为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(19)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) (4-甲基哌嗪基)二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1s）：以4-甲基哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(20)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)(4-哌啶酮基)二硫代甲酸丙酯（表1中化合物1t）：以4-哌啶酮为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(21)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)(4-苯基哌嗪基)二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2a）：以4-苯基哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(22)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)(4-苄基哌嗪基)二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2b）：以4-苄基哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(23)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)[4-(2-氟苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2c）：以4-(2-氟苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(24)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(3-氟苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2d）：以4-(3-氟苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(25)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(4-氟苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2e）：以4-(4-氟苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(26)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(2-氯苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2f）：以4-(2-氯苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(27)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(4-氯苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2g）：以4-(4-氯苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(28)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(2-甲基苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2h）：以4-(2-甲基苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(29)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2i）：以4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(30)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)([4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2j）：以4-(2,3-二氯苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(31)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2k）：以4-(3-甲氧基苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(32)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2l）：以4-(4-甲氧基苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
(33)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基) [4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]二硫代甲酸丙酯（表1中化合物2m）：以4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪为原料，具体制备方法同化合物1k的制备。
需要说明的是，制备其余目标化合物时，采用相应R基团的取代胺作为原料，方法同上。本发明实施例中所用试剂均为市售分析纯。
以上制备的化合物的R基团、产率和核磁氢谱数据见表1。
表1  本发明部分化合物的R基团、产率和核磁氢谱数据表
Figure 2013102241953100002DEST_PATH_IMAGE003
Figure 521464DEST_PATH_IMAGE004
Figure 720364DEST_PATH_IMAGE005
Figure 389243DEST_PATH_IMAGE006
Figure 441994DEST_PATH_IMAGE007
Figure 196323DEST_PATH_IMAGE008
实施例2  本发明化合物的药理实验
(一)实验方法
采用常规的体外抑菌实验方法，详见：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5):1169。
(1)实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
深部真菌：白假丝酵母菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌；
浅部真菌：红色毛癣菌；
皮下真菌：石膏状小孢子菌、熏烟曲霉菌。
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至 1×104～1×105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-1l号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0．0.5、0.25、0.125μg/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照氟康唑（FCZ，购于辉瑞制药有限公司）、伊曲康唑（ICZ，购于Sigma公司）、酮康唑（KCZ，购于Sigma公司）、特比萘芬（TBF，购于上海市医药工业研究院）。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值（OD值）为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值（MIC80）。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。由表2可见，本发明化合物具有良好的抗真菌活性，其中多个化合物如1k、1q、1r、1s、2d、2e、2f、2g、2k、2l、2m其治疗深部真菌感染效果优于酮康唑，抑制作用十分显著；大多数化合物对所选真菌的体外抑制活性远强于伊曲康唑和特比萘芬，因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。
表2  本发明部分化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值（MIC80，μg/mL）
Figure 933335DEST_PATH_IMAGE009
Figure 519037DEST_PATH_IMAGE010
注：C.alb. 白假丝酵母菌，C.neo. 新生隐球菌，C.par. 近平滑念珠菌，C.gla. 光滑假丝酵母菌，T.rub. 红色毛癣菌，M.gyp. 石膏状小孢子菌，A.fum. 薰烟曲霉菌，KCZ. 酮康唑，FCZ. 氟康唑，ICZ. 伊曲康唑，TBF. 特比萘酚。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的氮唑类抗真菌化合物的结构通式如下：
Figure 2013102241953100001DEST_PATH_IMAGE001
其中，R选自各种脂肪族伯胺或仲胺、芳香族伯胺或仲胺及各种取代苯基哌嗪；所述的取代苯基哌嗪其苯基上的取代基是氢、烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，位于苯环的邻、间或对位，是单取代或多取代；
所述的烷基为1-4个碳原子的烷基；
所述的卤素选自F、Cl、Br或I；
所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。
2.根据权利要求1所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
3.根据权利要求1所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R选自甲胺基、胺基、正丙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、烯丙胺基、环丙胺基、环已胺基、苄胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基苯胺基、N-甲基苄胺基、N-羟乙基甲胺基、N-羟乙基苄胺基、二羟乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-哌啶酮基、4-苯基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。
4.根据权利要求3所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R选自二乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。
5.根据权利要求1所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、草酸盐和甲烷磺酸盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-5任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
7.权利要求1-5任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)制备中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑；
(2)胺与CS2、三乙胺在乙醇中冰浴反应，然后加入步骤(1)制备的中间体，室温条件下反应生成目标化合物。
8.权利要求1-5任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗真菌感染药物中的应用。
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