CN102993179A - 一种高纯度雷贝拉唑钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学领域，特别是涉及雷贝拉唑钠的制备方法。为了提供一种工艺简单、产品纯度高、水分低、稳定性好的雷贝拉唑钠的制备方法。本发明公开了一种新的雷贝拉唑成盐的溶剂体系，该新体系为芳香烃和烷基醇的混合溶剂。通过本发明公开的方法无需蒸馏、萃取或冷冻干燥，工艺简单，产品纯度高、水分低、稳定性好，适合雷贝拉唑钠的工业化生产。

Description

一种高纯度雷贝拉唑钠的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及雷贝拉唑钠的制备方法。

 

背景技术

 雷贝拉唑钠（Rebeprazole sodium），化学名为2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，构式为：

     雷贝拉唑钠于1998年12月由日本卫材公司(EisaiCo.，Ltd)推出。就目前临床上经常应用的4种PPIs而言，雷贝拉唑钠是一种具有抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，作用时间比奥美拉唑短。雷贝拉唑钠治疗胃、食道反流性疾病、胃食道十二指肠溃疡同奥美拉唑比有同样的效果，而比安慰剂、法莫替丁、雷尼替丁更有效。与第一代质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑比较，雷贝拉唑钠具有以下的优点：（l）结合的部位不同，雷贝拉唑钠结合的靶点最多，作用最快、最持久；（2）活化速度不同，奥美拉唑、兰索拉唑约0.3小时，泮托拉唑约1.2小时，雷贝拉唑钠仅需0.01小时；（3）起效时间不同，雷贝拉唑钠在服药4小时后即起效，且制酸作用雷贝拉唑钠最强；（4）抑菌作用不同，体内外实验己证实，在杀灭幽门螺杆菌的作用方面，以雷贝拉唑钠最强。

目前有关雷贝拉唑钠合成报道的文献很多，公开的合成专利有US5045552、US20050234103、WO2006117802、US20080161579、WO2006024890、WO03101452等。总结合成雷贝拉唑钠的主要方法有：

（1）WO03101452用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干的方法获得雷贝拉唑钠。此方法直接将雷贝拉唑钠的水溶液在低温下冻干, 即冻干法结晶。有效地减少了有机溶剂的引入。但对雷贝拉唑的质量要求高，设备投资大并且动力成本高、生产周期长导致生产批量难以放大，因而难以满足工业生产的要求。

（2）US5045552、US20050234103、US20080161579、WO2006024890等用氢氧化钠水溶液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓缩，残留物再用其他溶剂结晶得雷贝拉唑钠。此方法以水溶液或单一醇作溶剂反应。因雷贝拉唑钠在水和醇中有很大的溶解度，故产物析晶需要多次浓缩。考虑到拉唑类产品有着因长时间蒸馏而分解、过氧化变色的特性，大生产上较难实现；另外产物浓缩至糖浆状，容易黏附在反应釜壁和搅拌上，给后续加入溶剂结晶时操作带来不便。

（3）WO2006117802用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解浓缩物再加入惰性溶剂结晶。本发明研究人员经过试验发现：由于雷贝拉唑钠在水中的溶解度远大于二氯甲烷，虽在萃取时用大量的氯化钠可使体系饱和，但需用大量二氯甲烷提取，在分液时亦会发生乳化现象，需静置10小时以上才能清晰分层。

（4）CN102219777A和CN1256275A中均使用丙酮为溶剂成盐，但反应液存在固液两相反应的混浊现象。

（6）CN101704811涉及一种高纯度雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，但通过此法制备需要多次调节pH，操作较繁琐，在大生产中仍不可避免对拉唑类潜在的破坏性且树脂洗脱生产成本较高。

 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种工艺简单、产品纯度高、水分低、稳定性好的雷贝拉唑钠的制备方法。

为了实现这一发明目的，本发明公开了一种新的雷贝拉唑成盐的溶剂体系，该新体系为芳香烃和烷基醇的混合溶剂。

具体来说一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：

（1）将雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物溶于烷基醇类与芳香烃类溶剂组成的混合体系中，充分反应；

（2）反应后溶液中加入烷烃类和/或醚类溶剂；

（3）将混合液固液分离，得到雷贝拉唑钠。

进一步地，本发明还公开了以下分别独立地优选方式：

所述烷基醇类溶剂为C₁~C₄烷基醇。

所述烷基醇类溶剂任意地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种。

所述芳香烃类溶剂为甲苯、二甲苯或甲苯与二甲苯的混合溶剂。

所述烷烃类溶剂任意地选自正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚中的一种或几种；所述醚类溶剂任意地选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。

所述雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物的反应摩尔比为1﹕1.0~1.5。

所述雷贝拉唑与烷基醇类溶剂的添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕1~1.5。

所述雷贝拉唑与烷基醇类溶剂和芳香烃类溶剂混合溶剂的添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕8~12。

所述雷贝拉唑与烷烃类溶剂添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕10~15；

或者所述雷贝拉唑与醚类溶剂添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕18~20。

所述含有钠离子的碱性化合物优选为氢氧化钠。

上述芳香烃和烷基醇的混合溶剂体系克服目前在大生产上易导致产物分解、过氧化而变色和成盐不充分的问题，保证了雷贝拉唑钠的产品质量。

同时，本发明进一步公开了，优选地，步骤（3）中还包括有精制步骤：混合液依次经过升温和降温结晶，固液分离后，得到精制的雷贝拉唑钠。该方法采用程序升温和降温方式析晶，所得产品熔点高、稳定性好。

更进一步地，步骤（3）中还包括有纯化步骤：上述混合液升温后，溶液经硅胶床过滤，然后降温结晶，固液分离后，得到精制的雷贝拉唑钠。所述的硅胶床过滤步骤起到纯化反应液的作用，克服了目前成盐工艺中存在的产物过氧化杂质较大难去除的不足。

作为一种优选，本发明还公开了所述升温是由20~30℃升温至30~40℃；所述降温是由30~40℃降温至20~30℃后，继续冷却至0~10℃。

最后，本发明还公开了一种优选的雷贝拉唑钠的制备流程，包含以下步骤：

（1）将起始原料雷贝拉唑、含有钠离子的碱性化合物溶解于C₁~C₄烷基醇和芳香烃类溶剂的混合溶剂中，在20~30℃的温度下搅拌反应2~3h得到混合液Ⅰ；

（2）将溶液Ⅰ用活性碳脱色、过滤、收集滤液；

（3）将步骤（2）中滤液加入烷烃类和/或醚类溶剂，在20~30℃搅拌2~3h后，升温至30~40℃搅拌1~2h，得溶液Ⅱ；

（4）将溶液Ⅱ经硅胶床过滤，收集滤液；

（5）将步骤（4）所得滤液冷却至20~30℃搅拌1~2h后，继续冷却至0~10℃搅拌至不再有固体析出；

（6）将步骤（5）所得悬浊液固液分离，收集固体，减压干燥得雷贝拉唑钠。

本发明中基于的化学反应方程式如下：

。

通过本发明所公开的技术方案制备得到的雷贝拉唑钠稳定性高，引湿量低，适合药物制剂的制造及长期存储；同时钠盐水分含量低，化学纯度高。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

（1）本发明提供了一种雷贝拉唑成盐的溶剂体系，该新体系为芳香烃和烷基醇的混合溶剂。克服了目前普遍存在的技术缺陷，即以单一醇作溶剂反应避免不了的浓缩蒸馏操作和以单一芳香烃、卤代烃、烷基酯、烷基酮类或其混合溶剂作溶剂反应难以避免的固液两相反应；在本发明提供的溶剂体系中，反应为均相反应，生成的雷贝拉唑钠溶液不粘稠，适合生产过滤，无需浓缩、萃取或冻干，直接与烷烃类或醚类溶剂混合搅拌析晶；

（2）本发明所述的混合溶剂中的烷基醇在结晶过滤时可以起到吸附脱水的作用，所述的硅胶床过滤步骤起到纯化反应液的作用。克服了目前成盐工艺中存在的产品水分高，产物杂质较大难去除的不足，所得产品水分低，水分含量（KF）均低于1%，纯度高化学纯度大于99.5%，单一杂质≤0.1%。

（3）本发明步骤中析晶时采用程序升温和降温的结晶方式所得产品熔点较高、稳定性好。经稳定性试验数据对比，所得的雷贝拉唑钠在高温、高湿和光照条件下稳定性良好，利于作为原料药稳定地长期储存。

 

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明中使用的雷贝拉唑以及其他试剂、药品均可以采用市售产品，也可以采用本实施例1中公开的方法制备雷贝拉唑。

水分测定：

测定方法为卡尔菲休法。

测定结果为本发明所得钠盐水分含量（KF）均低于1%。 

纯度测定：用HPLC测定纯度。

HPLC面积归一法测定：

HPLC条件为：取本品，加溶剂0.05mol/L氢氧化钠溶液-甲醇（40：60）溶解并稀释制成每1ml中约含雷贝拉唑钠0.3mg溶液作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸盐溶液（0.05mol/L磷酸氢二钠溶液用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节PH至7.0，即得）-甲醇（40：60）为流动相，检测波长为290nm；精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱中若有杂质峰，按面积归一法进行计算。

熔点法测定：

熔点测定采用VRT-3型药物熔点仪测定（天津天大天发科技有限公司）。

 

实施例1  雷贝拉唑的制备

向反应釜中加入200.0g（583.1mmol）雷贝拉唑缩合物和1000ml异丙醇，滴加含氢氧化钠（46.8g，1170mmol）的水溶液600ml。滴毕搅拌约30分钟。控制温度0~5℃滴加1300g（1457.8mmol）4%有效氯含量的次氯酸钠溶液搅拌反应4小时。滴加含五水合硫代硫酸钠340g约500ml水溶液。滴毕，加入2000ml水搅拌约30分钟。加入饱和氯化铵水溶液1600ml调PH至8~9，二氯甲烷1000ml分三次萃取分液。合并二氯甲烷，减压浓缩至约一半体积，控制温度0~5℃滴加正庚烷4500ml，滴毕搅拌约1小时后过滤，正庚烷200ml三次淋洗滤饼并抽干。所得滤饼30℃减压干燥12h得雷贝拉唑173.9g，收率83.1%，水分1.15%（KF），HPLC：99.2%。 

 

实施例2  雷贝拉唑钠的制备

将实施例1中所得20.0g（55.7mmol）雷贝拉唑和20ml无水乙醇、160ml甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠3.3g（82.5mmol），20~30℃搅拌反应2小时，加入活性炭1g搅拌脱色0.5小时，过滤，滤液加入正庚烷200ml在 20~30℃搅拌2小时后升温至30~40℃搅拌1小时，再冷却至20~30℃搅拌2小时后继续冷却至0~10℃搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤饼用正庚烷50ml淋洗，所得滤饼60℃减压干燥12h得雷贝拉唑钠20.0g，收率94.4%，水分0.15%（KF）,HPLC：99.7%，熔点：185~188℃。 

 

实施例3  雷贝拉唑钠的制备

将实施例1中所得20.0g（55.7mmol）雷贝拉唑和30ml无水甲醇、240ml甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠2.23g（55.8mmol），20~30℃搅拌反应2小时，加入活性炭1g搅拌脱色0.5小时，过滤，滤液加入300ml正己烷和石油醚的混合溶剂在 20~30℃搅拌2小时后升温至30~40℃搅拌1小时后溶液经硅胶床过滤，所得滤液冷却至20~30℃搅拌2小时后继续冷却至0~10℃搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤饼用正己烷50ml淋洗，所得滤饼60℃减压干燥12h得雷贝拉唑钠19.6g，收率92.3%，水分0.10%（KF）,HPLC：99.8%，熔点：187~189℃。

实施例4  雷贝拉唑钠的制备

    将实施例1中所得20.0g（55.7mmol）雷贝拉唑和24ml正丁醇、200ml二甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠2.78g（69.5mmol），20~30℃搅拌反应2小时，加入活性炭1g搅拌脱色0.5小时，过滤，滤液加入环己烷240ml在 20~30℃搅拌2小时后升温至30~40℃搅拌1小时，再冷却至20~30℃搅拌2小时后继续冷却至0~10℃搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤饼用环己烷50ml淋洗，所得滤饼60℃减压干燥12h得雷贝拉唑钠20.4g，收率96.1%，水分0.13%（KF）,HPLC：99.8%，熔点：186~188℃。

实施例5  雷贝拉唑钠的制备

将实施例1中所得20.0g（55.7mmol）雷贝拉唑、24ml丙醇、200ml二甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠2.78g（69.5mmol），20~30℃搅拌反应2小时，加入活性炭1g搅拌脱色0.5小时，过滤，滤液加入乙醚360ml在 20~30℃搅拌2小时后升温至30~40℃搅拌1小时，再冷却至20~30℃搅拌2小时后继续冷却至0~10℃搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤饼用乙醚90ml淋洗，所得滤饼60℃减压干燥12h得雷贝拉唑钠19.9g，收率93.7%，水分0.20%（KF）,HPLC：99.6%，熔点：187~189℃。

实施例6  雷贝拉唑钠的制备

将实施例1中所得20.0g（55.7mmol）雷贝拉唑、24ml异丙醇、200ml二甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠2.78g（69.5mmol），20~30℃搅拌反应2小时，加入活性炭1g搅拌脱色0.5小时，过滤，滤液加入异丙醚400ml在 20~30℃搅拌2小时后升温至30~40℃搅拌1小时后溶液经硅胶床过滤，所得滤液冷却至20~30℃搅拌2小时后继续冷却至0~10℃搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤饼用异丙醚70ml淋洗，所得滤饼60℃减压干燥12h得雷贝拉唑钠20.2g，收率95.1%，水分0.33%（KF）,HPLC：99.8%，熔点：185~188℃。

实施例7  雷贝拉唑钠的制备

将实施例1中所得20.0g（55.7mmol）雷贝拉唑、24ml叔丁醇、200ml二甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠2.78g（69.5mmol），20~30℃搅拌反应2小时，加入活性炭1g搅拌脱色0.5小时，过滤，滤液加入380ml甲基叔丁基醚和异丙醚的混合溶剂在 20~30℃搅拌2小时后升温至30~40℃搅拌1小时后溶液经硅胶床过滤，所得滤液冷却至20~30℃搅拌2小时后继续冷却至0~10℃搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤饼用甲基叔丁醚80ml淋洗，所得滤饼60℃减压干燥12h得雷贝拉唑钠19.9g，收率92.3%，水分0.17%（KF）,HPLC：99.8%，熔点：186~188℃。

对照例1（参照CN200910032642.9实施例5制备雷贝拉唑钠）

将20.0g（55.7mmol）实施例1中所得的雷贝拉唑和80ml氯仿和二甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠3.5g（83.6mmol），20~30℃搅拌反应2小时，加入1g活性碳搅拌脱色0.5小时，抽滤，向滤液加入200ml环己烷，20~30℃搅拌2小时，抽滤，用50ml环己烷洗涤滤饼，减压干燥12小时得白色粉末19.5g，收率91.9%，水分2.3%（KF），HPLC：99.3%。 

对照例2（参照CN102219777A实施例1制备雷贝拉唑钠）

将氢氧化钠3.34g（83.5mmol）加入丙酮300ml中20~30℃搅拌至溶解，加入实施例1中所得的雷贝拉唑30.0g（83.5mmol），52℃搅拌反应2小时，加入1g活性碳搅拌脱色0.5小时，抽滤，加入200ml正己烷，52℃搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，减压干燥12h得白色粉末30.9g，收率97.1%，水分1.7%（KF），HPLC：99.4%。

 

实施例8  稳定性及引湿性试验

取本发明实施例所得钠盐与对照例1及对照例2所得钠盐适量，置玻璃平皿中，分别于条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500lx±500lx），高湿（92.5%，RH）放置，分别于第0天、第5天、第10天取样，考察指标为外观、纯度（见表1~表3）及在高湿（92.5%，RH）条件下4小时至12小时的引湿量（见表4）。

表1   高温（60℃±2℃）条件影响因素试验结果

表2  强光照射（4500lx±500lx）条件影响因素试验结果

表3  高湿（92.5%，RH）条件影响因素试验结果

表4  高湿（92.5%，RH）条件引湿性试验结果

样品来源	4小时	6小时	8小时	12小时	引湿量
						对照例1	白色粉末	白色粉末	黄色粉末	黄色粉末	1.3%
对照例2	白色粉末	黄色粉末	黄色粉末	黄色结块	2.4%
						实施例2	白色粉末	白色粉末	白色粉末	白色粉末	0.9%
实施例3	白色粉末	白色粉末	白色粉末	白色粉末	0.1%
						实施例4	白色粉末	白色粉末	白色粉末	白色粉末	0.1%
实施例5	白色粉末	白色粉末	白色粉末	白色粉末	0.8%
						实施例6	白色粉末	白色粉末	白色粉末	白色粉末	0.9%
实施例7	白色粉末	白色粉末	白色粉末	白色粉末	0.8%

由以上数据可以看出，在强光、高温、高湿条件下从0~10天，本发明所得钠盐外观、纯度均无较大变化，引湿量低，明显优于对照例所得钠盐，本发明所得钠盐化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期存储。

Claims (10)

1.一种高纯度雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）将雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物溶于烷基醇类与芳香烃类溶剂组成的混合体系中，充分反应；

（2）反应后溶液中加入烷烃类和/或醚类类溶剂；

（3）将混合液固液分离，得到雷贝拉唑钠。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基醇类溶剂为C₁~C₄烷基醇。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述烷基醇类溶剂任意地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳香烃类溶剂为甲苯、二甲苯或甲苯与二甲苯的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述烷烃类溶剂任意地选自正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚中的一种或几种；所述醚类溶剂任意地选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还具有以下一种或几种优选条件：

所述雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物的反应摩尔比为1﹕1.0~1.5；

所述雷贝拉唑与烷基醇类溶剂的添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕1~1.5；

所述雷贝拉唑与烷基醇类溶剂和芳香烃类溶剂混合溶剂的添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕8~12；

所述雷贝拉唑与烷烃类溶剂添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕10~15；

或者所述雷贝拉唑与醚类溶剂添加量的质量体积比（g/ml）为1﹕18~20；

所述含有钠离子的化合物优选为氢氧化钠。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中还包括有精制步骤：混合液依次经过升温和降温结晶，固液分离后，得到精制的雷贝拉唑钠。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中还包括有纯化步骤：上述混合液升温后，溶液经硅胶床过滤，然后降温结晶，固液分离后，得到精制的雷贝拉唑钠。

9.根据权利要求7或8中所述的制备方法，其特征在于：所述升温是由20~30℃升温至30~40℃；所述降温是由30~40℃降温至20~30℃后，继续冷却至0~10℃。

10.根据权利要求1至8任意一项所述的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

（1）将起始原料雷贝拉唑、含有钠离子的碱性化合物溶解于C₁~C₄烷基醇和芳香烃类溶剂的混合溶剂中，在20~30℃的温度下搅拌反应2~3h得到混合液Ⅰ；

（2）将溶液Ⅰ用活性碳脱色、过滤、收集滤液；

（3）将步骤（2）中滤液加入烷烃类和/或醚类溶剂，在20~30℃搅拌2~3h后，升温至30~40℃搅拌1~2h，得溶液Ⅱ；

（4）将溶液Ⅱ经硅胶床过滤，收集滤液；

（5）将步骤（4）所得滤液冷却至20~30℃搅拌1~2h后，继续冷却至0~10℃搅拌至不再有固体析出；

（6）将步骤（5）所得悬浊液固液分离，收集固体，减压干燥得雷贝拉唑钠。