KR100818753B1

KR100818753B1 - 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물, 이의제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Info

Publication number: KR100818753B1
Application number: KR1020060103333A
Authority: KR
Inventors: 하태희; 오희숙; 김원정; 박창희; 김은영; 김영훈; 서귀현; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2005-10-26
Filing date: 2006-10-24
Publication date: 2008-04-01
Also published as: KR20070045101A; US20130303772A1; CN101296921B; US20090258908A1; UA86335C2; KR20080015483A; EP1780207B1; ZA200804492B; HK1104035A1; BRPI0617879A2; US20110046383A1; ES2390848T3; US8513426B2; EP2269999B1; US8106076B2; EP2269999A1; EP1780207A3; NZ568412A; US7576219B2; CN101296921A

Abstract

본 발명은 신규한 에스오메프라졸(S-omeprazole) 염, 구체적으로 하기 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 에스오메프라졸 염은 광학적으로 순수하고 열에 안정하며 비흡습성이면서도 수용해도가 증가되어, 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 위식도 역류증, 위장관 염증, 위장관 궤양 등과 같은 위산 관련 질환을 효과적으로 치료 및 예방할 수 있다.

Description

에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {S-OMEPRAZOLE STRONTIUM OR HYDRATE THEREOF, METHOD FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}

도 1은 본 발명의 한 가지 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물(결정형 A)의 X-선 분말 회절분광도 (X-ray Powder Diffraction Spectrum)를 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명의 한 가지 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물(결정형 A)의 시차주사열량도 (Differential Scanning Calorimeter)를 나타낸 것이고,

도 3은 본 발명의 다른 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 무수물(결정형 B)의 X-선 분말 회절분광도를 나타낸 것이고,

도 4는 본 발명의 다른 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 무수물(결정형 B)의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,

도 5는 본 발명의 또 다른 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물(결정형 C)의 X-선 분말 회절분광도를 나타낸 것이고,

도 6은 본 발명의 또 다른 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정 성 수화물(결정형 C)의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,

도 7은 본 발명의 또 다른 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염 무정형의 X-선 분말 회절분광도를 나타낸 것이며,

도 8은 본 발명의 또 다른 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염 무정형의 시차주사열량도를 나타낸 것이다.

본 발명은 광학적으로 순수하고 열에 안정하며 비흡습성이면서도 수용해도가 증가된 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.

하기 화학식 2의 오메프라졸은 위산분비억제효소 (H⁺/K⁺-ATPase 또는 proton pump)를 억제하여 위산분비를 막고 위장관의 세포를 보호하는 효능을 나타내며 (유럽특허 제0,005,129호), 로섹^®(Losec^®) 또는 프라이로섹^® (Prilosec^®)이란 상품명으로 시판 중인 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물이다. 중성분자인 오메프라졸은 열 및 중성 이하의 용액에서 매우 불안정하여 경구로 투여할 경우 위장관에서 쉽게 분해되기 때문에 통상 장용 제제로 이용되고 있다.

미국특허 제4,738,974호에는 상기 화학식 2의 오메프라졸의 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 티타늄 등의 금속염, 암모늄염, 구아니딘염 및 이들의 수화물이 개시되어 있으며, 상기와 같은 오메프라졸의 염은 오메프라졸에 비해 월등히 안정하다.

오메프라졸은 두개의 광학이성체 (거울상이성체)로 존재한다. (R)-이성체는 (S)-이성체에 비해 활성 대사체가 아닌 비활성 대사체로 더 많이 대사되며, 개체간의 대사율에 있어서의 편차도 더 크다. 따라서 (R)-이성체는 (S)-이성체에 비해 부작용이 더 많이 나타나며 치료효과도 감소되고 치료율도 일률적이지 못한 반면, 하기 화학식 3의 (S)-이성체, 즉 에스오메프라졸은 (R)-이성체는 물론 오메프라졸 라세미체에 비해 간 대사에 대한 영향이 적어 위궤양, 십이지궤양 및 역류성 식도염 등의 치료시 부작용이 감소되고 치료효능이 증대되어 매우 중요하다.

에스오메프라졸은 좌선성 광학활성체이므로 우선성의 거울상 이성체가 실질적으로 함유되지 않도록 광학적으로 순수하게 제조되어야 한다.

문헌 (Erlandsson 등, Journal of Chromatography, 1990, 535, 305-319 참조)에는 고성능액체크로마토그래피에 의해서 라세미체의 오메프라졸을 광학분할하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 제WO 92/08716호에는 오메프라졸의 (S)-이성체와 (R)-이성체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 광학적으로 분리된 오메프라졸의 거울상이성체들은 약학적으로 요구되는 순수한 결정성 고형으로 얻기가 어려우며, 오메프라졸 라세미체에 비해 훨씬 더 불안정하다. 미국특허 제6,162,816호에 에스오메프라졸의 결정성 고형이 개시되어 있으나 완전한 결정성 고형은 아니며, 안정성 측면에서도 약학적으로 요구되는 수준에 이르지 못한다. 따라서 치료학적으로 중요한 에스오메프라졸을 광학적, 화학적, 약학적으로 매우 순수하면서 안정한 결정형 형태로 전환시키는 것이 요구되어 왔다.

미국특허 제5,714,504호 및 제5,693,818호에는 상기 화학식 3의 에스오메프라졸의 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 금속염, 암모늄염 및 이들의 수화물과 이들의 제조방법이 개시되어 있으며, 특히 미국특허 제5,714,504호의 실시예 6 및 실시예 7에는 마그네슘염으로서 이수화물 형태의 수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 미국특허 제6,369,085호 및 제6,511,996호에는 에스오메프라졸의 결정성 칼륨염 및 마그네슘염 이수화물 또는 삼수화물, 및 이들의 결정다형 등이 개시되어 있다. 상기와 같은 에스오메프라졸의 염 또는 그의 수화물은 에스오메프라졸 자체에 비해 광학적으로 더 순수하고 훨씬 안정적이다.

에스오메프라졸의 금속염 또는 그의 수화물을 이용한 위산 관련 질환 치료용 약학 조성물로는 넥시움^®(Nexium^®,아스트라제네카사)이란 상품명으로 시판 중인 궤양치료제가 있으며, 정제 또는 캡슐제와 같은 경구투여제로는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물을, 주사제로는 에스오메프라졸 나트륨을 사용한다. 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물은 마그네슘 이수화물과 달리 흡습성이 없으므로 이를 이용한 정제 또는 캡슐제와 같은 경구투여용 약학 조성물의 제조시 일정하고 균일한 중량을 유지할 수 있어서 유리하지만, 수용해도 (약 1.5 ㎎/㎖)가 낮아서 주사제로는 사용하기 곤란하다. 반면에 에스오메프라졸 나트륨염 및 칼륨염은 수용해도는 좋으나 흡습성이 있어서 경구투여용 조성물로는 불리하다.

한편, 치료학적으로 유효하기 위해, 에스오메프라졸 염은 광학적으로 매우 순수해야 한다. 광학적으로 순수한 에스오메프라졸 염을 제조하기 위해서는 광학적으로 순수한 에스오메프라졸이 필요하다. 그렇지 않으면 광학적으로 덜 순수한 에스오메프라졸로부터 제조된 에스오메프라졸의 염의 광학순도가 제조과정에서 약학적으로 요구되는 수준인 99% ee (거울상이성체 초과량, enatiomeric excess) 이상으로 향상되어야 한다. 미국 특허 제5,693,818호 및 제6,369,085호, 국제 특허공개 제WO 96/002535호 및 제WO 97/002261호 등에는 에스오메프라졸의 성공적인 제조방법이 개시되어 있다.

그러나, 종래의 방법에 의해서 제조된 에스오메프라졸의 광학순도는 94% ee 수준으로 알려져 있다 (문헌 [H. Cotton 등, Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3819-3825] 참조). 따라서, 부득이 광학적으로 덜 순수한 에스오메프라졸로부터 약학적으로 요구되는 99% ee 이상의 광학순도를 갖는 에스오메프라졸의 염을 제조하여야 한다. 이런 관점에서 에스오메프라졸 나트륨염, 칼륨염 및 마그네슘염 이수화물은 광학순도 향상효과가 있어서 유리하나, 마그네슘염 삼수화물은 그렇지 못하다. 미국 특허 제5,714,504호, 제5,693,818호, 제6,369,085호 및 제6,511,996호 등에는 광학순도가 낮은 에스오메프라졸로부터 광학순도가 향상된 에스오메프라졸 염의 제조예가 기술되어 있다.

미국 특허 제5,714,504호의 실시예 1 또는 실시예 2 및 실시예 6 또는 실시예 7에 따르면 광학적으로 덜 순수한 94% ee 또는 84% ee의 에스오메프라졸로부터 99.8% ee 이상의 광학순도를 갖는 에스오메프라졸의 나트륨염 및 마그네슘염 이수화물을 각각 제조할 수 있으나, 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물은 이러한 광학순도 향상효과가 없다. 따라서, 약학 조성물에 유효성분으로 사용되는 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물은 부득이 흡습성이 있는 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염 이수화물을 경유하여 제조해야 하므로, 약학적으로 요구되는 광학순도의 용이한 확보라는 측면에서 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물은 유리하지 못하다.

더구나 에스오메프라졸 마그네슘염은 이수화물 또는 삼수화물 형태 이외에도 무정형 (국제특허공개 제WO 2004/037253호 및 제WO 2004/076440호 등) 또는 다른 결정형 (국제특허공개 제WO 2004/046134호) 등 여러 결정 형태로 존재할 수 있으며, 미국특허 제4,738,974호 및 제5,900,424호는 오메프라졸 마그네슘염의 결정이 일정 수준 이상의 결정도를 갖지 못하면 부서지기 쉽다는 것을 개시하고 있다. 따 라서, 에스오메프라졸 마그네슘염이 약학 조성물의 유효성분으로 사용되기 위해서는 균일하면서 일정수준 이상의 결정도를 유지해야 하나, 그러한 결정형을 재현성 있게 제조하는 것은 어렵다.

국제특허공개 제WO 2004/099182호, 제WO 2005/011692호, 제WO 2003/074514호, 제WO 2005/023796호 및 제WO 2005/023797호 등에는 에스오메프라졸의 바륨염, 아연염, t-부틸아민 (t-butylamine)염, 아다만탄아민 (adamantaneamine)염 및 α-메틸 시클로헥산메탄아민 (α-methylcyclohexanemethane amine)염 등이 개시되어 있으나, 상기에서 언급한 수용해도, 결정성, 비흡습성, 안정성 및 광학순도의 용이한 확보 등 어느 한 가지 면이라도 오메프라졸 마그네슘염을 능가하지 못한다.

스트론튬은 의약품의 금속염으로 흔히 사용되는 마그네슘 및 칼슘과 동족인 2가의 알칼리토금속이다. 자연에 존재하는 안정한 스트론튬은 ⁸⁸Sr (82.58%), ⁸⁷Sr (7.00%), ⁸⁶Sr (9.86%) 및 ⁸⁴Sr (0.56%)의 4 개의 동위원소로 구성되어 있다. 문헌 [P. J. Marie 등, Mineral & Electrolyte Metabolism, 1985, 11, 5-13]에 따르면 스트론튬은 쥐에서의 무영향용량 (no effect dose)이 525 ㎎/㎏/day, 최소영향용량 (lowest effect dose)이 633 ㎎/㎏/day으로 매우 안전한 금속이다. 스트론튬은 토양, 먼지, 대기, 지하수, 지표수, 식물 및 동물 등에 모두 분포하고 있으며, 인간은 이러한 경로를 통해 체중 70 ㎏의 성인을 기준으로 하루 평균 약 3.3 ㎎의 스트론튬을 섭취하고 있는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Report of Toxicological Profile for Strontium, U.S. Department of Health and Human Services, 2004] 참 조). 따라서, 인체 내에 스트론튬이 존재하고 있음에도 불구하고 최근까지 의약품에 염 형성 금속으로 사용된 적이 별로 없었다.

문헌 [S. P. Nielsen, Bone, 2004, 35, 583-588]에는 스트론튬이 골 조직에서 칼슘과 상보적으로 기능하며, 고용량의 유효량 투여시 골 조직형성을 촉진하고 골 조직의 재흡수를 억제하는 성질을 갖는다고 기재되어 있다. 스트론튬의 이러한 약리 작용을 이용한 의약품으로는 최근에 시판된 골다공증치료제인 스트론튬 라넬레이트 (strontium ranelate)가 있다. 스트론튬 라넬레이트는 스트론튬이 라넬산 (ranelic acid)의 카복실산과 결합하여 생성된 염이다. 그러나, 본 발명에 따른 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염과 같이 매우 약한 산성의 벤즈이미다졸기와 스트론튬이 결합하여 생성된 염은 지금까지 전혀 없었다.

이에 본 발명자들은 기존의 에스오메프라졸 염의 문제점을 해결하고자 예의 연구 노력한 결과, 광학적으로 순수하고 열에 안정하며 비흡습성이면서도 수용해도가 증가된 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물을 개발하고 이를 포함하는 약학 조성물이 위산 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 광학적으로 순수하고 열에 안정하며 비흡습성이면서도 수용해도가 증가된 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 에스오메프라졸 스트론튬 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 하는 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물을 제공한다.

<화학식 1>

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 광학적으로 순수하고 열에 안정하며 비흡습성이면서도 수용해도가 증가된 것을 특징으로 한다.

본 발명의 에스오메프라졸 스트론튬염은 2가의 스트론튬 이온에 2 분자의 에스오메프라졸이 결합하여 생성된 이온성 물질로서, 물이 결합된 수화물을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 무정 형(amorphous form) 또는 결정형(crystal form)으로 존재할 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 결정형이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C의 형태 중 하나로 제공되며, 이중에서 더욱 바람직한 것은 에스오메프라졸 스트론튬염에 네 분자의 물이 결정수로서 결합한 하기 화학식 4의 사수화물 형태의 결정형 A이다. 한편, 결정형 B 및 C는 부분 결정형(partial crystalline form)이거나 불균일 결정형(heterogenic crystal form)이다.

본 발명에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물의 결정형태, 즉 무정형 또는 각각의 결정형은 CuK_α 광원으로 조사(irradiation)된 X-선 분말 회절분광도(X-Ray Powder Diffraction Spectrum)에서 나타난 특징적인 2쎄타(2theta, 2θ) 회절각과 이에 따른 상대적인 피크 강도(peak intensity)는 물론, 시차주사열량도(Differential Scanning Calorimetric Diagram)에서 나타난 특징적인 흡열 또는 발열피크로 표시되는 탈수점(dehydration point) 및 융점(또는 분해점)을 통해 구분할 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 따라 결정형 A로 정의되는 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물은 X-선 분말 회절분광도에서 3% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)을 갖는 피크가 5.6, 11.1, 13.5, 14.8, 16.2, 17.5, 18.0, 20.1, 20.4, 21.2, 22.2, 24.5, 25.2, 26.3, 27.5, 29.8, 31.1, 32.8, 36.5의 회절각 (2θ±0.2)에서 특징적으로 나타내는 결정구조를 갖는다 (도 1 참조).

또한, 본 발명의 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물은 시차주사열량도 (5℃/분)에서 약 100℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 118℃인 흡열피크 (약 179 J/g)를 가지며, 약 203℃를 시작점으로 하여 최대점이 약 211℃인 발열피크 (약 451 J/g)를 특징적으로 나타낸다 (도 2 참조). 시차주사열량도에서의 흡열피크는 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물의 탈수점을 의미하며, 발열피크는 용융점을 의미한다. 실제로, 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물의 융점(분해점)은 약 202℃로 측정되고, 수분함량은 건조감량(loss on drying) 측정기에서 8.0 내지 9.5%로 측정되며, 이는 상기 화학식 4의 사수화물의 이론치 수분함량 8.49%와 오차범위내에서 같은 양이다. 따라서, 결정형 A의 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물은 실질적으로 에스오메프라졸 스트론튬염의 사수화물이다.

한편, 본 발명의 다른 구체예에 따라 결정형 B로 정의된 에스오메프라졸 스 트론튬염의 결정성 무수물은 X-선 분말 회절분광도에서 상대적인 피크 강도(I/I_o)가 100%인 회절각(2θ)으로 5.8±0.2의 값을 유일하게 갖는다(도 3 참조). 도 4에 나타낸 바와 같은 시차주사열량도(5℃/분)에서는 특징적인 흡열피크는 없으나, 약 186℃를 시작점으로 하여 최고점이 약 197℃인 발열피크를 특징적으로 나타내며, 융점 측정에서 약 196℃ 이상에서 분해되는 것이 관찰되었다.

또한, 본 발명의 또 다른 구체예에 따라 결정형 C로 정의된 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물은 X-선 분말 회절분광도에서 상대적인 피크 강도(I/I_o)가 100%인 회절각(2θ)으로 25.2±0.2의 값을 유일하게 갖는다 (도 5 참조). 도 6에 나타낸 바와 같은 시차주사열량도(5℃/분)에서는 약 37℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 68℃인 흡열피크와, 약 161℃를 시작점으로 하여 최고점이 약 189℃인 발열피크를 특징적으로 나타내고, 융점 측정에서 약 160℃부터 분해되는 것이 관찰되었다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 무정형은 도 7에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절도에서 특징적인 2세타(2θ) 회절각을 갖지 않으면서, 도 8에 나타낸 바와 같이 시차주사열량도(5℃/분)에서도 약 29℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 56℃인 흡열피크와, 약 183℃를 시작점으로 하여 최고점이 약 208℃인 발열피크를 특징적으로 나타낸다. 이때, 약 196℃에서 상이 변화되는 것을 알 수 있다. 에스오메프라졸 스트론튬염의 무정형은 약 180℃부터 분해되는 것으로 확인되었다.

본 발명에 따른 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 장기보존조건 (25℃의 온도 및 60%의 상대습도), 가속조건 (40℃의 온도 및 75%의 상대습도), 및 임의의 가혹조건 (60℃의 온도 및 75%의 상대습도)에서 밀봉 상태로 4주 이상 방치한 후에도 약학적으로 요구되는 안정성의 조건을 충분히 유지한다. 특히, 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물(결정형 A)은 25℃ 내지 40℃의 온도 및 40% 내지 90%의 상대습도에 2주 이상 노출시킨 후에도 초기의 수분함량을 유지하므로 비흡습성이다.

또한, 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물의 수용해도는 최대 17.6 ㎎/㎖이며, 이는 종래의 약학 조성물에 유효성분으로 사용되어 온 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물에 비해 수용해도가 10배 이상으로 증가된 값이다. 따라서 에스오메프라졸 또는 그의 염을 포함한 약학 조성물로부터 에스오메프라졸을 용출시키는 데 있어서, 본 발명의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물이 유리하게 된다.

상기와 같은 특징을 갖는 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 화학식 3의 에스오메프라졸로부터 직접 제조되거나, 이미 제조된 하나의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물을 다른 형태로 변환시켜 제조된다. 이를 상세히 설명하면 다음과 같다.

예를 들어, 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물(결정형 A)은 하기 화학식 3의 에스오메프라졸이 포함된 중성 용액 또는 염기성 용액으로부터 직접 제조될 수 있다.

<화학식 3>

구체적으로, 상기 화학식 3의 에스오메프라졸이 포함된 중성 용액에 수산화스트론튬을 가하고, 0℃ 내지 용매의 비등점 온도에서 30분 내지 24시간 동안 교반한 다음, 생성된 결정을 통상적인 방법에 따라 여과하고, 건조하여 제조할 수 있다. 이때 에스오메프라졸이 포함된 중성 용액은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤 중에서 선택된, 바람직하게는 메탄올 및 아세톤 중에서 선택된 용매 또는 이들과 물의 혼합용매에 에스오메프라졸이 용해되거나 현탁된 용액을 의미한다. 용매와 물과의 혼합용매가 사용될 경우, 물의 양은 부피비로 50%를 넘지 않는 것이 좋으며, 수산화스트론튬은 에스오메프라졸 1 몰 당량에 대하여 0.5 내지 0.75 몰 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하다.

다른 방법으로, 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물은 에스오메프라졸과 염기가 포함된 염기성 용액에 염화스트론튬, 브롬화스트론튬, 황산스트론튬, 질산스트론튬, 과염소산스트론튬, 초산스트론튬, 탄산스트론튬 및 옥살산스트론튬 중에서 선택된, 바람직하게는 염화스트론튬 및 초산스트론튬 중에서 선택된 반응성 스트론튬염을 첨가하고, 0℃ 내지 용매의 비등점 온도에서 30분 내지 24시 간 동안 교반한 다음, 생성된 결정을 통상적인 방법에 따라 여과하고, 건조하여 제조할 수 있다. 이때 에스오메프라졸과 염기가 포함된 염기성 용액이란 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤 중에서 선택된, 바람직하게는 메탄올 및 아세톤 중에서 선택된 용매와 물의 혼합용매에 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이메틸아민 및 트라이에틸아민 중에서 선택된, 바람직하게는 수산화나트륨과 수산화칼륨 중에서 선택된 염기와 에스오메프라졸이 용해되어 있는 용액을 의미한다. 이때 사용된 염기는 에스오메프라졸과 동일한 몰 당량 내지 에스오메프라졸 3배의 몰 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 유기용매와 물의 혼합비는 부피비로 95:5 내지 50:50이 바람직하다. 또한, 첨가되는 스트론튬염은 사용된 염기의 1 몰 당량에 대하여 0.5 몰 당량 내지 0.75 몰 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하다.

상기의 방법들에서 사용되는 중성 용액 및 염기성 용액은 에스오메프라졸로부터 제조되거나 종래의 방법에 따라 에스오메프라졸 제조과정 중에 수득될 수 있다. 또한, 상기 용액은 에스오메프라졸 1 g 중량에 대하여 1 내지 20 ㎖ 부피, 바람직하게는 3 내지 10 ㎖ 부피의 비로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 방법에 의하면, 광학적으로 순수하지 않은 화학식 3의 에스오메프라졸로부터 치료학적으로 매우 중요한 오메프라졸의 (S)-거울상이성체를 고순도로 함유하는 에스오메프라졸의 염을 제조할 수 있다.

한편, 결정형 B로 정의된 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 무수물은 결 정형 A로 정의된 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물을 80 내지 130℃에서 30분 내지 24시간 동안 건조하여 탈수시킴으로써 제조할 수 있다. 이때 건조과정은 감압하에서 진행할 수도 있다.

또한, 결정형 C로 정의된 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물은 상기 결정형 B의 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 무수물을 물에 현탁시킨 후, 실온에서 1 내지 24시간 교반한 후, 현탁액을 여과하고 통상의 조건에서 건조함으로써 제조할 수 있다.

에스오메프라졸 스트론튬염의 무정형은 결정형 A로 정의된 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물을 아세톤과 같은 유기용매에 용해시킨 후 용액을 감압하에 증발시키거나 통상의 분무 건조법에 의해 제조할 수 있다.

상기와 같이 제조된, 본 발명의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 수분과 열에 안정하고 비흡습성이면서, 광학적으로 매우 순수하여 어느 경우라도 99.0% ee 이상의 광학순도를 갖기 때문에, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 위산의 과다분비로 인한 위식도 역류증, 위장관의 염증 및 위장관 궤양과 같은 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 추가로 유효 성분으로서 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용, 직장용, 주사용 및 기타 다른 방식용 등의 다양한 형태로 투여가능하며, 가장 바람직한 형태로는 경구투여용 조성물을 들 수 있으며, 정제, 캡슐제, 과립제 등을 예로 들 수 있다.

이러한 경구투여 조성물은 본 발명의 에스오메프라졸 스트론튬염을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합한 다음 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 실례로는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸 (cetyl) 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 첨가제 없이 또는 첨가제와 함께 특정량의 유효성분을 포함하는 다양한 약학 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19^th Edition, 1995] 참조).

또한, 본 발명의 주사용 투여 조성물로는 무균상태에서 제조한 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물과 허용가능한 담체를 직접 바이알 병에 충진한 결정성 고형으로 제조하거나, 무균수에 용해시킨 에스오메프라졸 스트론튬염 및 허용가능한 담체의 용액을 바이알 병에 충진하여 용액상으로 또는 이를 동 결건조한 무정형 고형으로 제조할 수 있다. 이때 결정형 또는 무정형 고형상의 조성물은 투여 직전에 무균수를 가하여 용해시킨다.

본 발명의 경구투여 약학 조성물은 유효성분으로 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 함유할 수 있다.

유효성분으로서 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.5 내지 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 이상, 한번에 또는 분할하여 투여할 수 있다.

이하, 하기 비교예 및 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예에서 본 발명에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염의 활성성분인 에스오메프라졸의 함량 및 광학순도의 분석에 사용된 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)의 분석조건은 각각 다음과 같고, 하기에 기재되는 단위 % ee는 거울상 이성체 초과량 (ee, enantiomeric excess)을 의미한다.

조건 A : 오메프라졸의 함량 측정용

컬럼: Zorbax C8 XDB, 5 ㎛ (150 ㎜ × 4.6 ㎜)

검출파장: 281 ㎚

유속: 1.0 ㎖/분

용리액: Na₂HPO₄-NaH₂PO₄ 완충용액/CH₃CN = 75/25 (v/v)

조건 B : 에스오메프라졸 스트론튬염의 광학순도 측정용

컬럼: Chiral-AGP, 5 ㎛ (150 ㎜ × 4 ㎜)

검출파장: 280 ㎚

유속: 0.8 ㎖/분

용리액: NaH₂PO₄ 완충용액 (pH 6.5)/CH₃CN = 10/90 (v/v)

<에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물의 제조>

실시예 1 내지 8: 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물(결정형 A)의 제조

실시예 1

광학순도 95% ee의 에스오메프라졸 30.0 g (86.9 mmol)을 메탄올 200 ㎖에 용해시키고, 수산화스트론튬 (8 수화물) 13.8 g (51.9 mmol)을 메탄올 100 ㎖에 용해시킨 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 100 ㎖로 세척한 후 45℃에서 12시간 건조하여 광학적으로 순수한 표제 화합물 33.8 g (92%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점: 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 9.0% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬 함량 (EDTA 적정): 11.1% (무수물로서, 이론치: 11.3%)

오메프라졸 함량 (HPLC, 조건 A): 88.5% (무수물로서, 이론치: 88.7%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.9% ee

비선광도 : [α]_D ²⁰= -31.1° (c=1.0, 아세톤)

¹H-NMR (DMSO-d⁶): δ 8.26(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.58(d, 2H, J=13.3), 4.46(d, 2H, J=13.4), 3.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).

IR (KBr, cm^-1): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.

수득된 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물의 결정 상태를 분말 X-선 회절분광도 (XRD)로 측정한 결과, 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물은 특징적인 회절각을 갖는 결정이라는 것이 확인되었다 (도 1). 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물에 대한 특징적인 회절각 피크 (peak) 중 상대적인 피크강도 (I/I_o)가 3% 이상인 경우의 회절각 (2θ) 및 결정면간의 거리(d)를 표 1에 나타내었다.

또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물은 시차주사열량도 (DSC, 5℃/분)에서 100.04℃를 시작점으로 하여 최소점이 118.33℃인 흡열피크 (178.9 J/g) 및 203.06℃를 시작점으로 하여 최대점이 210.68℃인 발열피크 (451.3 J/g)를 특징적으로 나타내었다.

실시예 2

광학순도 90% ee의 에스오메프라졸 10.4 g (30.1 mmol)을 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 수산화스트론튬 (8 수화물) 4.6 g (17.3 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 용해시킨 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50 ㎖로 세척한 후 45℃에서 12시간 동안 건조하여 광학적으로 순수한 표제 화합물 10.7 g (84%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점 : 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 8.9% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬 함량 (EDTA 적정): 11.2% (무수물로서, 이론치: 11.3%)

오메프라졸 함량 (HPLC, 조건 A): 88.4% (무수물로서, 이론치: 88.7%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.9% ee

실시예 3

광학순도 80% ee의 에스오메프라졸 10.4 g (30.1 mmol)을 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 수산화스트론튬 (8 수화물) 4.6 g (17.3 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 용해시킨 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50 ㎖로 세척한 후 45℃에서 12시간 동안 건조하여 광학적으로 순수한 표제 화합물 9.3 g (73%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점 : 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 8.7% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬 함량 (EDTA 적정): 11.2% (무수물로서, 이론치: 11.3%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.7% ee

실시예 4

물 150 ㎖에 수산화나트륨 3.8 g (95.0 mmol)을 용해시킨 후, 광학순도 95% ee의 에스오메프라졸 27.5 g (79.6 mmol)을 가하여 용해시켰다. 염화스트론튬 (6 수화물) 12.7 g (47.8 mmol)을 메탄올 150 ㎖에 녹인 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 20 ㎖와 메탄올 80 ㎖의 혼합용매로 세척한 후 45℃에서 12시간 동안 건조하여 광학적으로 순수한 표제 화합물 29.7 g (88%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점: 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 8.9% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬함량 (EDTA 적정): 11.35 (무수물로서, 이론치: 11.3%)

오메프라졸 함량 (HPLC, 조건 A): 88.6% (무수물로서, 이론치: 88.7%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.8% ee

실시예 5

물 150 ㎖에 수산화칼륨 5.3 g (94.5 mmol)을 용해시킨 후, 광학순도 95% ee의 에스오메프라졸 27.5 g (79.6 mmol)을 가하여 용해시켰다. 염화스트론튬 (6 수화물) 12.7 g (47.8 mmol)을 메탄올 150 ㎖에 녹인 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 20 ㎖와 메탄올 80 ㎖의 혼합용매로 세척한 후 45℃에서 12시간 동안 건조하여 광학적으로 순수한 표제 화합물 28.7 g (85%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점: 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 9.0% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬 함량 (EDTA 적정): 11.3% (무수물로서, 이론치: 11.3%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.8% ee

실시예 6

물 150 ㎖에 수산화칼륨 5.3 g (94.5 mmol)을 용해시킨 후, 광학순도 95% ee의 에스오메프라졸 27.5 g (79.6 mmol)을 용해시켰다. 메탄올 150 ㎖를 가한 후 초산스트론튬 10.3 g (47.8 mmol)을 물 50 ㎖에 녹인 용액을 천천히 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 20 ㎖와 메탄올 80 ㎖의 혼합용매로 세척한 후 45℃에서 12시간 동안 건조하여 광학적으로 순수한 표제 화합물 28.0 g (83%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점: 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 8.9% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬 함량 (EDTA 적정): 11.2% (무수물로서, 이론치: 11.3%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.9% ee

실시예 7

단계 a): 에스오메프라졸과 (S)-(-)-바이놀의 내포복합체의 제조

(S)-(-)-바이놀 25.0 g (87.3 mmol)을 에탄올 400 ㎖와 물 100 ㎖의 혼합용액에 넣고 60 ℃ 이상으로 가온하여 모두 용해시킨 다음, 50 ℃ 내지 55 ℃를 유지하면서 상기 용액에 트라이에틸아민 5.0 ㎖ (35.9 mmol)과 오메프라졸 50.0 g (144.8 mmol)을 차례로 첨가하고, 내용물이 모두 용해되었을 때 혼합액을 실온으로 천천히 냉각하였다. 실온에서 12시간 교반한 다음, 생성된 고체를 여과하고 에탄올 85 ㎖와 물 15 ㎖의 혼합용매 및 n-헥산 100 ㎖로 차례로 세척하고 40 ℃에서 훈풍 건조하여 미백색의 에스오메프라졸과 (S)-(-)-바이놀의 내포복합체 38.9 g (수율 85 %)을 수득하였다.

융점: 158 ℃ 내지 160 ℃.

비선광도: [α]_D ²⁰ = -146.2° (c=1, THF)

광학순도 : 98.7 % ee (chiral HPLC)

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): δ 2.24 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 5.50 (br. s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.70 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 11.60 (bs, 1H).

IR (KBr, cm^-1) : 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462, 1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506, 422.

단계 b): 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물(결정형 A)의 제조

상기 단계 a)에서 얻은 에스오메프라졸과 (S)-(-)-바이놀의 내포복합체 80 g (126.6 mmol; 에스오메프라졸의 광학순도: 97.0% ee)을 메탄올 400 ㎖에 용해시키고, 수산화스트론튬 (8 수화물) 20 g (75.3 mmol)을 첨가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 백색의 고체를 여과하고 메탄올 150 ㎖로 세척한 후, 45℃에서 12시간 동안 건조하여 광학적으로 순수한 표제 화합물 49.0 g (91%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점: 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 9.0% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬 함량 (EDTA 적정): 11.2% (무수물로서, 이론치: 11.3%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.9% ee

실시예 8

실시예 7의 단계 a)에서 얻은 에스오메프라졸과 (S)-(-)-바이놀의 내포복합체 50 g (79.1 mmol; 에스오메프라졸의 광학순도: 97.0% ee)을 아이소프로필 아세테이트 500 ㎖에 가하고, 수산화나트륨 3.8 g (95.0 mmol)을 물 150 ㎖에 용해시킨 수용액을 추가하였다. 실온에서 30분간 교반하고 아이소프로필 아세테이트를 분리하여 제거한 다음, 수층을 아이소프로필 아세테이트 200 ㎖로 세척하였다. 에스오메프라졸이 포함된 염기성 수층 용액에 염화스트론튬 (6 수화물) 12.6 g (47.5 mmol)을 메탄올 150 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 현탁상태의 용액을 3시간 동안 교반한 후 생성물을 여과하였다. 물 20 ㎖와 메탄올 80 ㎖의 혼합용액으로 세척한 후 45℃에서 12시간 동안 건조하여 표제 화합물 28.5 g (85%)을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수득된 결정의 분석 결과는 다음과 같다.

융점: 201∼203℃

수분 함량 (건조감량 측정기): 8.8% (사수화물의 이론치: 8.49%)

스트론튬 함량 (EDTA 적정): 11.3% (무수물로서, 이론치: 11.3%)

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.7% ee

실시예 9: 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 무수물(결정형 B)의 제조

에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물(결정형 A) 30.0 g을 100℃에서 5시간 동안 건조하여 표제 화합물 27.0 g을 얻었다.

융점: 196℃이상에서 분해

수분 함량 (건조감량 측정기): 0.9%

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.9% ee

수득된 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 무수물(결정형 B)은 도 3에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절분광도에서 상대적인 피크 강도(I/I_o)가 100%인 회절각(2θ)이 유일하게 5.8±0.2에서 나타났으며, 도 4에 나타낸 바와 같이 시차주사열량도(5℃/분)에서는 특징적인 흡열피크는 없이 186.09℃를 시작점으로 하여 최고점이 197.23℃인 발열피크를 특징적으로 나타내었다.

실시예 10: 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물(결정형 C)의 제조

에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 무수물(결정형 B) 20.0 g을 물 150 ㎖에 현탁시키고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 45℃에서 12시간 동안 건조하여 표제화합물 16.5 g을 얻었다.

융점: 105∼107℃ 상 변화 후 160℃이상에서 분해

수분 함량 (건조감량측정기): 8.5%

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.9% ee

수득된 에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 수화물(결정형 C)은 도 5에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절분광도에서 상대적인 피크 강도(I/I_o)가 100%인 회절각(2θ)이 유일하게 25.2±0.2에서 나타났으며, 도 6에 나타낸 바와 같이 시차주사열량도(5℃/분)에서는 37.11℃를 시작점으로 하여 최소점이 68.09℃인 흡열피크를 가지며, 161.3℃를 시작점으로 하여 최고점이 188.81℃인 발열피크를 특징적으로 나타낸다.

실시예 11: 에스오메프라졸 스트론튬염의 무정형의 제조

에스오메프라졸 스트론튬염의 결정성 사수화물(결정형 A) 25.0 g을 아세톤 250 ㎖에 용해시킨 후 진공회전증발기에서 감압하에 용매를 증발시켜 표제 화합물 21.0 g을 얻었다.

융점: 180℃이상에서 분해

수분 함량 (건조감량측정기): 6.0%

광학순도 (HPLC, 조건 B): 99.8% ee

수득된 에스오메프라졸 스트론튬염의 무정형은 도 7에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절분광도에서 특징적인 회절각을 갖지 않으면서, 도 8에 나타낸 바와 같이 시차주사열량도(5℃/분)에서도 약 29℃를 시작점으로 하여 최소점이 55.88℃인 흡열피크를 가지며, 195.13℃에서 상이 변화되면서 182.85℃를 시작점으로 하여 최고점이 207.78℃인 발열피크를 특징적으로 나타낸다.

<에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물의 제조>

비교예 1 내지 3

미국특허 제6,369,085호의 실시예 7의 방법을 참고하여 하기의 방법에 따라 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물을 제조하였다.

수산화칼륨 1.26 g (22.5 mmol)을 물 30 ㎖에 용해시키고 95% ee, 90% ee, 및 80% ee의 에스오메프라졸 5.18 g (15.0 mmol)을 각각 가하여 용해시켰다. 물 10 ㎖에 황산마그네슘 1.81 g (15.0 mmol)을 녹인 용액을 천천히 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 15 ㎖로 세척한 후 45℃에서 12시간 동안 훈풍 건조하여 백색 결정성 분말의 표제화합물을 95% 이상의 수율로 수득하였다.

시험예 1: 광학순도 향상 비교

상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 마그네슘염 삼수화물의 광학순도와 동일한 광학순도의 에스오메프라졸로부터 제조된 본 발명의 스트론튬염 사수화물 (실시예 1 내지 3)의 광학순도를 비교하여 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물의 광학순도 향상여부를 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

상기 표 2에서 알 수 있듯이, 공지의 염인 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물들은 제조단계에서 광학순도가 전혀 향상되지 않거나 향상정도가 매우 작은 반면, 본 발명에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물은 제조단계에서 광학적으로 매우 순수한 수준으로 광학순도가 크게 향상되는 것을 알 수 있다.

시험예 2: 물에 대한 용해도 측정

본 발명에 따른 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물과 경구투여용 약학 조성물의 유효성분으로 지금까지 사용되어온 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물 각각을 비이온수에 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 각각의 용액을 오메프라졸의 함량 측정 조건 A에 따라 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 에스오메프라졸을 기준으로 용해된 양을 측정한 후, 이를 금속염의 수화물의 양으로 환산하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

상기 표 3에서 알 수 있듯이, 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 공지의 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물에 비하여 10배 이상 향상된 물에 대한 용해도를 나타낸다. 따라서, 에스오메프라졸 또는 그의 염을 포함한 약학 조성물로부터 에스오메프라졸을 용출시키는 데 있어서 본 발명의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물이 유리하게 된다. 또한, 공지의 에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물과 달리 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물의 증가된 용해도는 주사제로서의 가능성을 제공한다.

시험예 3: 비흡습성 시험

본 발명에 따라 제조된 결정형 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물을 25℃ 또는 40℃의 온도 및 40% 내지 90%의 상대습도의 조건에 3일, 7일 및 15일간 지속적으로 노출시킨 후, 시료 중에 함유된 수분의 양을 건조감량 측정기로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 이때, 표 4의 수치는 결정형 염에 함유된 수분함량을 중량%로 나타낸 것이며, 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물에 해당하는 이론치 수분함량은 8.49%로 계산되었다.

상기 표 4에서 알 수 있듯이, 본 발명의 결정형 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물은 고습 조건에서도 흡습하지 않는 비흡습성 염임을 확인할 수 있으며, 습도가 낮은 조건에서도 본래의 결정수를 방출하지 않는 안정한 수화물임을 알 수 있다.

시험예 4: 열에 대한 안정성 시험

약학 조성물에 사용되는 유효성분의 열에 대한 안정성은 조성물의 제조공정은 물론 조성물의 장기간의 보관에 있어서 매우 중요한 요소이므로, 본 발명에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물에 대해서 고온에서 시간 경과에 따른 안정성을 측정하였다.

구체적으로, 본 발명에 따라 제조된 결정형 에스오메프라졸 스트론튬염 사수화물을 60℃의 온도, 75% 상대습도의 가혹조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 7일, 14일, 21일 및 28일이 지난 후의 시료에 대해서 오메프라졸의 함량을 측정 조건 A에 따라 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 에스오메프라졸의 함량을 측정하였다. 이때, 에스오메프라졸의 함량은 무수 및 무염의 상태로 환산한 에스오메프라졸 시료 1 ㎎에 실제로 함유되어 있는 순수한 에스오메프라졸의 양 (㎍)을 측정하는 역가 (㎍/㎎)로서 계산하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.

상기 표 5에서 알 수 있듯이, 에스오메프라졸 스트론튬염 4 사수화물은 에스오메프라졸의 함량이 초기값과 동일한 수준의 오메프라졸의 역가를 유지하는 것으로 나타났다. 이 결과로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 매우 안정하여 약학 조성물의 유효성분으로 유용한 물질임을 알 수 있다.

상기에서 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 에스오메프라졸 스트론튬염 또는 이의 수화물은 약학적으로 요구되는 광학순도를 제조단계에서 간편하게 확보할 수 있고, 수분 및 열에 대한 안정성이 우수하여 약학 조성물의 유효성분으로 장기간 고품질을 유지할 수 있으며, 공지의 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물에 비해 용해도가 우수하여, 위식도 역류증, 위장관 염증 또는 위장관 궤양과 같은 위산 관련 각종 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물 제조에 유용하게 이용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 4의 에스오메프라졸 스트론튬염 수화물.

<화학식 4>
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제 1 항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 3% 이상의 상대 강도 (I/I_o: I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 5.6, 11.1, 13.5, 14.8, 16.2, 17.5, 18.0, 20.1, 20.4, 21.2, 22.2, 24.5, 25.2, 26.3, 27.5, 29.8, 31.1, 32.8, 36.5의 2θ 회절각(±0.2)에서 나타나는 결정형인 것을 특징으로 하는, 에스오메프라졸 스트론튬염 수화물.
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하기 화학식 3의 에스오메프라졸이 포함된 중성 용액에 수산화스트론튬을 가하여 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 에스오메프라졸 스트론튬염 수화물의 제조 방법.

<화학식 3>

<화학식 4>
제 8 항에 있어서,

수산화스트론튬이 에스오메프라졸 1 몰 당량에 대하여 0.5 내지 0.75 몰 당량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,

에스오메프라졸이 포함된 중성 용액이 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤 중에서 선택된 유기용매 또는 이들과 물의 혼합용매에 에스오메프라졸이 용해 또는 현탁되어 있는 것임을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,

유기용매가 메탄올 및 아세톤 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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유효성분으로 제 1 항 또는 제 5 항의 에스오메프라졸 스트론튬염 수화물을 포함하는, 위식도 역류증, 위장관 염증 및 위장관 궤양으로 구성된 군으로부터 선택된 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
제 18 항에 있어서,

경구투여 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 18 항에 있어서,

에스오메프라졸 스트론튬염 수화물이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 20 항에 있어서,

에스오메프라졸 스트론튬염 수화물이 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 70 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 18 항에 있어서,

주사투여 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
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