KR20130063762A - 신규 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속 및 알칼리토금속염 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속 및 알칼리토금속염 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20130063762A
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이한구
임충민
조영우
박영택
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대화제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 신규한 라베프라졸 거울상 이성질체, 즉 에스라베프라졸에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 신규의 에스라베프라졸 및 그 알칼리금속 및 알칼리토금속염에 관한 것이다.

Description

신규 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속 및 알칼리토금속염 및 이의 제조방법{Novel S-Rabeprazol, alkali metal or alkali earth metal salt thereof and method for preparing the same}
본 발명은 신규한 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염 및 그 제조방법에 관한 것이며, 본 발명의 신규 에스프라졸은 위산 분비 억제 및 위장관 궤양을 효과적으로 치료 및 예방할 수 있다.
라베프라졸은 위산 분비 억제 및 항궤양제로 사용되는 약물로 알려져 있다.
라베프라졸은 라세믹 화합물(racemate)로 화학식 1의 구조를 가지고 있고, 그 화학명은 (알에스)-2-([4-(3-메톡시프로폭시)-3-메칠피리딘-2-일]메칠설피닐)-1H-벤조[d]이미다졸이다.
Figure pat00001

라세믹 라베프라졸은 분자내 키랄성 황원자(chiral sulfur)를 가지고 있어 화학식 2로 표현되는 에스(S)형 거울상 이성질체 및 이의 금속염으로 분리될 수 있으나 아직까지 이러한 에스라베프라졸 및 그 염류는 제조된 바 없으며, 본 발명에 의하여 처음으로 제조되었으다.
Figure pat00002
상기식에서 M은 H, Na, K, Mg, Ca 및 Sr 이다.
대한민국 특허 등록번호 10-0818753 및 등록번호 10-0527804에서는 라베프라졸과 같은 벤즈이미다졸(benzimidazole)계열의 약물인 오메프라졸(omeprazole)의 거울상 이성질체인 S-오메프라졸 마그네슘염을 개시하고 있다.
그러나, 아직까지 라베프라졸의 거울상 이성질체에 대해서는 알려져 있지 않다.
본 발명은 라베프라졸의 신규한 이성질체인 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 광학 순도가 우수한 신규한 에스라베프라졸, 그 알칼리금속염, 알칼리토금속염 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
이에 본 발명자들은 광학적으로 순수한 신규한 에스라베프라졸 및 금속염을 제조하고 이를 포함하는 약학 조성물이 위산 분비 억제 및 위궤양 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명은 광학 순도가 우수한 신규한 에스라베프라졸 및 그 알칼리금속염 및 알칼리토금속염을 제조하여 위산 분비 억제 및 위궤양 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨의 시차주사열량도(DSC)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨의 광학 순도를 나타낸 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨의 LC- Mass 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨의 시차주사열량도(DSC)를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨의 광학 순도를 나타낸 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨의 LC- Mass 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 2의 구조를 갖는 신규의 에스라베프라졸, 그 알칼리금속염 및 알칼리토금속염을 제공한다.
본 발명의 구성은,
우선, 신규한 에스라베프라졸 및 이의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염을 제공하면서 그에 따른 결정형도 함께 제공한다.
또한, 본 발명에서 광학적으로 매우 순수한 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염의 제조방법을 제공한다. 여기서, 광학적으로 순수함은 약학적으로 요구되는 수준인 99% ee (거울상이성체 초과량, enatiomeric excess) 이상의 순도를 의미한다.
본 발명에 따른 에스라베프라졸 알칼리금속염 밑 알칼리토금속염의 결정형태, 즉 무정형을 포함한 결정형은 X-선 분말 회절분광도(X-Ray Powder Diffraction Spectrum)에서 나타난 특징적인 2쎄타(2theta, 2θ) 회절각과 이에 따른 상대적인 피크 강도(peak intensity)로 부터 확인할 수 있고, 또한, 시차주사열량도(DSC, Differential Scanning Calorimetric Diagram)에서 나타난 특징적인 흡열 또는 발열피크로부터 융점(또는 분해점)을 알 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 제조된 에스라베프라졸 및 그 알칼리금속염은 그 광학 순도(도 3 및 도 9)가 99.45% ee 및 99.93% ee로서 약학적으로 요구되는 수준인 99% ee 이상을 나타내어 이로 인해 위산 분비 억제 및 위궤양 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있음을 보여 준다.
또한, 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨은 X-선 분말회절도(도 1 )에서 특징적인 2세타(2θ) 회절각을 갖지 않아 무정형의 결정형태를 보여 주고 있다.
또한, 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨은 X-선 분말회절도(도 7)에서 특징적인 2세타(2θ) 회절각을 갖지 않아 무정형의 결정형태를 보여 주고 있다.
시차주사열량도(도 2)에서 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨은 약 102℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 108℃인 흡열피크와, 최고점이 약 165℃인 발열피크를 특징적으로 나타내었다.
본 발명의 에스라베프라졸 금속 염은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤 중에서 선택된, 바람직하게는 메탄올 및 2-프로판올 중에서 선택된 용매 또는 이들과 물의 혼합용매에 수산화알칼리금속을 가하고, 0℃ 내지 40℃의 온도에서 30분 내지 4시간 동안 교반한 다음, 생성된 결정을 통상적인 방법에 따라 여과 및 건조하여 제조할 수 있다.
본 발명의 에스라베프라졸 금속염의 또 다른 제조방법으로, 메탄올과 같은 용매에서 에스라베프라졸을 녹이거나 현탁시킨 후 수산화칼륨을 가하여 반응시킨 후, 용매를 농축하여 제거하고 농축물에 헥산, 헵탄 및 에테르등의 비용매를 가하여 30분 내지 24시간 동안 교반한 다음, 생성된 결정을 통상적인 방법에 따라 여과 및 건조하여 에스라베프라졸 금속염 및 그 수화물을 제조할 수 있다.
상기의 방법들에서 사용되는 용매는 에스라베프라졸 1 g 중량에 대하여 1 내지
20 ㎖ 부피, 바람직하게는 3 내지 10 ㎖ 부피의 비로 사용하는 것이 바람직하다.
20mL 이상 사용될 경우 에스라베프라졸 알칼리금속염이 생성되지 않고, 용매를 농축할 경우 제조시간이 길어질 수 있다.
에스라베프라졸 알칼리금속염 및 그 수화물을 제조함에 있어서 수산화알칼리금속은 에스라베프라졸 1 몰 당량에 대하여 0.8 내지 2 몰 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 과량으로 사용될 경우 반응 후 남아 있는 수산화알칼리금속을 제거하기 위해 여과과정을 거쳐 결정화하여 순수한 에스라베프라졸 알칼리금속염을 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 에스라베프라졸 금속염에는 의약품의 금속염으로 흔히 사용되는 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬의 2가의 알칼리토금속을 들 수 있다.
에스라베프라졸 2가 금속염 및 그 수화물을 제조함에 있어서, 에스라베프라졸 마그네슘염, 에스라베프라졸칼슘염 및 에스라베프라졸스트론튬염은 에스라베프라졸 1 몰 당량에 대하여 수산화알칼리토금속을 0.5 내지 0.75 몰 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 에스라베프라졸, 그 알칼리금속염 및 알칼리토금속염은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 위산의 분비 억제 및 위장관 궤양과 같은 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 2의 에스라베프라졸, 그 알칼리금속염, 알칼리토금속염 또는 이의 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 위산 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용, 주사용 및 기타 다른 방식용 등의 다양한 형태로 투여가능하며, 가장 바람직한 형태로는 경구용 조성물을 들 수 있으며, 경구용 조성물에는 정제, 캡슐제, 과립제 등을 예로 들 수 있다.
일반적으로, 라베프라졸과 같은 벤즈이미다졸계열의 약물들은 중성 및 염기성 용액에는 안정하나, 산성용액에는 분해되어 약효를 나타내지 못하는 특성을 지니고 있다. 그래서, 에스라베프라졸 알칼리금속염의 경구용 약학조성물은 pH가 약 1.2인 위에서 분해되지 않게 하기 위해 장용성 기제로 코팅하여 제제 설계를 하여야 한다.
장용성 약학조성물의 구체적인 방법으로는 에스라베프라졸 알칼리금속염을 안정화제로 작용하는 염기성 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합한 다음, 경구용 조성물을 제조한 후 1차로 필름 코팅용 기제로 코팅하고 2차로 장용성의 코팅기제로 코팅하여 위산에 안정한 장용성의 경구용 조성물을 제조할 수 있다.
상기 에스라베프라졸 알칼리금속염의 안정화제로서 염기성 화합물은 알지닌, 리신, 히스티딘등의 염기성 아미노산, 또한, 약학적으로 허용되는 디메틸아미노에탄올, 트리에탄올아민과 같은 아민(amine)류를 들 수 있다.
또한, 에스라베프라졸 알칼리금속염의 장용성 기제는 메틸메타아크릴산 공중합체, 초산프탈산셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리메타아크릴산-아크릴산공중합체등을 사용하여 코팅할 수 있다.
본 발명의 에스라베프라졸 알칼리금속염의 경구용 조성물에서 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 실례로는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제; 경질무수규산 유도체와 같은 충전제 ; 탈크, 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 주사용 조성물로는 무균상태에서 제조한 에스라베프라졸 알칼리금속염 또는 이 의 수화물과 안정화제 및 담체를 직접 바이알 병에 충진한 고형으로 제조하거나, 무균수에 용해시킨 에스라베프라졸 알칼리금속염, 안정화제 및 담체의 용액을 바이알 병에 충진하여 용액상으로 또는 이를 동결건조하여 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 경구투여 약학 조성물은 유효성분으로 화학식 2의 에스라베프라졸 및 그 알칼리금속염 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
에스라베프라졸 3.594g(10.0 mmol)을 메탄올 20 mL에 용해시킨 용액에 수산화칼륨 0.603 g(10.7 mmol)을 메탄올 20 mL에 용해시킨 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 ℃로 냉각하고 여과한 후 고체상 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 농축물에 에틸 아세테이트 4 mL를 넣어 희석한 후 노르말-헵탄 80 mL에 천천히 적가하고 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 노르말-헵탄 10 mL로 세척한 후 50 ℃에서 24시간 감압 건조하여 미백색의 에스 라베프라졸 칼륨 3.578 g(수득율 : 90%)을 수득하였다. 수득된 에스 라베프라졸 칼륨의 분석 결과는 다음과 같다.
광학 순도 : 99.45% ee (도 3)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.02 (m, H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.54-6.47 (m, H), 4.64 (d, J = 12.5 Hz, H), 4.53 (d, J = 12.5 Hz, H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H) (도 4)
IR (neat, cm-1) : 2929, 1741, 1579, 1461, 1375, 1294, 1267, 1091, 1025, 898, 802, 744 (도 5)
LC- Mass 스펙트럼 : 360.3, 398.2에서 피크를 보였고 이 는 에스라베프라졸 및 에스 라베프라졸 칼륨 분자량의 +1과 일치하였다 (도 6).
실시 예 1의 에스 라베프라졸 칼륨을 X-선 회절분광도 (XRD)로 측정한 결과, 특징적인 2세타(2θ) 회절각을 갖지 않아 무정형의 결정형태를 보여 주고 있음을 확인하였다 (도 1).
또한, 도 2의 시차주사열량도에서 본 발명의 에스라베프라졸 칼륨은 약 102℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 108℃인 흡열피크와, 최고점이 약 165℃인 발열피크를 특징적으로 나타내었다.
시험 예 1. 광학 순도 측정
본 발명에서 얻은 에스라베프라졸 칼륨의 광학 순도를 다음 조건으로 HPLC 로 측정하여 도 3 에 나타내었으며 그 광학 순도는 99.45% ee로서 약학 조성물에 사용할 수 있음을 확인하였다.
HPLC 조건
컬럼 : chiral pak OD-H (250nm × 4.6nm)
검출 파장 : 210 nm
주입양 : 20 uL
온도 : 35 ℃
유속 : 0.5 ml/min.
이동상 : 노르말-헥산 : 에탄올 : 이소프로필알콜 = 75 : 15 : 10 (v/v)
실시예 2
에스라베프라졸 3.594g(10.0 mmol)을 메탄올 20 mL에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 0.412g(10.3 mmol)을 메탄올 20 mL에 용해시킨 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 ℃로 냉각하고 여과한 후 고체상 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 농축물에 에틸 아세테이트 4 mL를 넣어 희석한 후 노르말-헵탄 80 mL에 천천히 적가하고 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 노르말-헵탄 10 mL로 세척한 후 50 ℃에서 24시간 감압 건조하여 미백색의 에스라베프라졸 나트륨 3.623 g(수득율 : 95%)을 수득하였다. 수득된 에스라베프라졸 나트륨의 분석 결과는 다음과 같다.
광학 순도 : 99.93% ee (도 9)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.02 (m, H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.54-6.47 (m, H), 4.64 (d, J = 12.5 Hz, H), 4.53 (d, J = 12.5 Hz, H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H) (도 10)
IR (neat, cm-1) : 2877, 1735, 1581, 1461, 1382, 1225, 1196, 1078, 1014, 898, 802, 744 (도 11)
LC- Mass 스펙트럼 : 360.3, 382.3에서 피크를 보였고 이 는 에스라베프라졸 및 에스라베프라졸 나트륨 분자량의 +1과 일치하였다 (도 12).
실시 예 1의 에스라베프라졸 나트륨을 X-선 회절분광도 (XRD)로 측정한 결과, 특징적인 2세타(2θ) 회절각을 갖지 않아 무정형의 결정형태를 보여 주고 있음을 확인하였다 (도 7).
또한, 도 8의 시차주사열량도에서 본 발명의 에스라베프라졸 나트륨은 약 129℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 132℃인 흡열피크와, 최고점이 약 160℃인 발열피크를 나타내었다.
시험 예 2. 광학 순도 측정
본 발명에서 얻은 에스라베프라졸 나트륨의 광학 순도를 다음 조건으로 HPLC 로 측정하여 도 3 에 나타내었으며 그 광학 순도는 99.93% ee로서 약학 조성물에 사용할 수 있음을 확인하였다.
HPLC 조건
컬럼 : chiral pak OD-H (250nm × 4.6nm)
검출 파장 : 210 nm
주입양 : 20 uL
온도 : 35 ℃
유속 : 0.5 ml/min.
이동상 : 노르말-헥산 : 에탄올 : 이소프로필알콜 = 75 : 15 : 10 (v/v)

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2의 에스라베프라졸, 그 알칼리금속염 및 알칼리토금속염.
    Figure pat00003

    상기식에서 M은 H, Na, K, Mg, Ca 및 Sr 이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X-선 분말 회절분광도에서 특징적인 2세타 회절각을 갖지 않는 무정형인 것을 특징으로 하는 에스라베프라졸 알칼리금속염.
  3. 하기 화학식 1의 에스라베프라졸이 포함된 용매에서 수산화알칼리금속 또는 알칼리토금속을 가하여 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 2의 에스라베프라졸 알칼리금속 및 알칼리토금속염의 제조 방법.
    Figure pat00004

    Figure pat00005

    상기식에서 M은 H, Na, K, Mg, Ca 및 Sr이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 수산화알칼리금속이 에스라베프라졸 1 몰 당량에 대하여 0.8 내지 2 몰 당량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 에스라베프라졸이 포함된 용매는 탄소수 1 내지 6의 저급 알칸올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤 중에서 선택된 용매임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 에스라베프라졸이 포함된 용매에서 수산화알칼리금속을 가하여 반응시킨 후, 반응용매를 농축하여 제거한 후 비용매를 가하여 에스라베프라졸 알칼리금속염을 수득하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 비용매는 헵탄, 노르말-헥산 및 에테르중에서 선택된 용매임을 특징으로 하는 방법.
KR1020110130300A 2011-12-07 2011-12-07 신규 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속 및 알칼리토금속염 및 이의 제조방법 KR20130063762A (ko)

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