KR20100101405A - 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 - Google Patents

비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따르면 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 재현성 있게 제조할 수 있다.
비결정형, (+)-란소프라졸, (+)-란소프라졸 알코올레이트, (+)-란소프라졸 에탄올레이트, (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트

Description

비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트{METHOD OF PREPARING NON-CRYSTALLINE (+)-LANSOPRAZOLE AND (+)-LANSOPRAZOLE ALCOHOLATE USED THEREIN}
본 발명은 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트에 관한 것이다.
란소프라졸은 프로톤 펌프(proton pump) 억제작용을 갖는 화합물로서 위산분비 억제 및 항궤양 작용을 나타낸다(유럽특허 제174,726호 참조). 분자 내 비대칭의 황 원자를 가진 란소프라졸은 우선성의 (+)-란소프라졸 및 좌선성의 (-)-란소프라졸로 존재할 수 있으며, 지금까지 프레바시드® 등의 상품명으로 시판된 란소프라졸 제제는 두 경상이성체의 라세미 혼합물을 이용한 의약 제제이다.
카츠키(H. Katsuki) 등은 (+)- 및 (-)-란소프라졸이 생체 내에서 입체 선택적으로 대사되어 서로 다른 약동학 프로파일을 나타내며, 이중 (+)-란소프라졸이 란소프라졸 라세미체 또는 (-)-란소프라졸에 비해 더 높은 생체이용률, 혈중농도의 더 작은 개체간 편차 및 더 낮은 부작용을 갖는다고 보고하였다(Pharm. Res. 13, 611-615 (1996) 참조). 이에 따라 보다 효과적인 (+)-란소프라졸을 위산 관련 질환 치료용 의약 조성물의 제조에 이용하기 위해, 결정형 또는 비결정형의 다양한 형태의 고형상 (+)-란소프라졸이 연구, 개발되었다.
국제특허공개 WO 2000/078745호, WO 2001/087874호 및 WO 2002/044167호 등에는 제약학적으로 유용한 무수 결정형 및 여러 가지 수화물 결정형의 (+)-란소프라졸 또는 이들의 제조 방법이 개시되어 있다. 이러한 (+)-란소프라졸의 결정형은 코타(Kotar) 등의 문헌(Eur. J. Pharm. Sci. 4, 182 (1996) 참조), 국제특허공개 WO 2003/082857호 및 WO 2000/078729호 등에 개시된 란소프라졸 라세미체의 여러 결정형과는 다른 형태이다.
한편, 의약 제제에 사용되는 물질의 고형 상태가 무정형과 같이 비결정형인 경우, 용해도는 물론 용출속도, 용출율 및 흡수율 등의 측면에서 더 바람직할 수 있다는 것을 이 분야의 전문가들은 잘 인식하고 있다. 이에 따라 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조가 요구되어 왔으나, 미국특허공개 US 2006/0057195호에 기재된 바와 같이 결정형의 (+)-란소프라졸이 더 쉽게 생성되려는 경향 때문에 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 것이 매우 어려운 것으로 알려져 있다.
또한 상기 미국특허공개 US 2006/0057195호에는 수화물 결정형의 (+)-란소프라졸로부터 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법도 결정형의 (+)-란소프라졸의 혼입 없이 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 재현성 있게 얻기 어렵고, 고온에서 건조되어야 하기 때문에 화학적 순도가 낮아지는 단점이 있다.
따라서 화학적 순도 저하 없이 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
이에, 본 발명자들은 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 순수한 비결정형 (+)-란소프라졸이 (+)-란소프라졸 알코올레이트로부터 재현성 있게 제조될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 (+)-란소프라졸 알코올레이트로부터 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(1) (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액으로부터 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 결정화하여 수득하는 단계; 및
(2) 수득된 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서 건조하는 단계
를 포함하는, 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법을 제공한다:
Figure 112009014222420-PAT00001
상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고; n은 1.0±0.3이다.
본 발명은 또한 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조에 중간체로서 사용되는 상기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 제공한다.
본 발명의 방법에 따르면, 위산 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 의약 제제로서 유용한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 화학적, 광학적 및 결정학적으로 순수하게 또 재현성있게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법은, 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 중간체로 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "(+)-란소프라졸 알코올레이트"란, 용매로 사 용한 C1-C3의 알코올이 물과 함께 결정화물에 포함된 물질 형태로 정의된다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "비결정형"이란, 편의상 X-선 회절분석(X-ray diffraction analysis; 이하 XRD)에서 특징적인 피크가 없는 무정형은 물론, 피크가 있다 하더라도 피크강도가 2,000 cps를 넘는 날카로운 피크가 없는 경우로 정의된다.
이하, 본 발명의 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
<단계 1>
단계 1은 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액으로부터 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 결정화하여 수득하는 단계이다.
상세하게는, 상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화는 (+)-란소프라졸을 C1-C3의 알코올 중에서 30℃ 내지 용매의 비등점 온도로 가온하여 용해시킨 후, 이 용액을 -15℃ 내지 15℃로 냉각하여 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 침전시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트 제조에 사용되는 (+)-란소프라졸은, 종래에 알려진 무수 결정형, 수화물 결정형, 다른 형태의 결정형, 비결정형 또는 여러 가지 방법에 따라 제조된 조(crude) 형태의 (+)-란소프라졸 중 어느 것이어도 좋다.
또한 상기 C1-C3의 알코올은 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화 용매로서, 바람직하게는 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올이다. 상기 C1-C3의 알코올은 (+)-란소프라졸 1g 당 1.0㎖ 내지 5.0㎖의 양으로 사용되는 것이 바람직하며, (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액에는 통상 부피비로 1% 내지 10%, 바람직하게는 3% 내지 7%의 물이 함유되는 것이 좋다.
상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화 후에 C5-C8의 탄화수소를 결정화 용액에 추가함으로써 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 수득할 수 있다.
상기 C5-C8의 탄화수소로는 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 및 시클로헥산 등이 사용될 수 있으며, 그 사용량은 (+)-란소프라졸 1g 당 5㎖ 내지 50㎖가 바람직하다.
<단계 2>
단계 2는 상기 단계 1에서 수득된 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서 건조하는 단계이다.
이때, 건조에 사용된 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 종류 및 건조 온도에 따라 비결정의 (+)-란소프라졸은 다른 형태를 가질 수 있다. 건조 방법으로 상기 온도 범위에서, 대기 중 또는 질소 하에 건조하거나 또는 감압 하에 건조하는 방법 등을 사용할 수 있다.
구체적으로는 (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 경우 40℃ 내지 50℃에서 건조하였을 때, XRD에서 특징적인 피크가 없는 비결정형의 (+)-란소프라졸이 주로 수득되고(도 7 참조), 실온 내지 40℃에서 건조하였을 때는 XRD에서 피크가 있으나 날카롭지 않으면서 피크강도가 2,000 cps를 넘지 않는 비결정형의 (+)-란소프라졸이 수득되었다(도 8 참조). 반면에 (+)-란소프라졸 1-프로판올에이트 및 2-프로판올레이트의 경우, 건조 온도에 관계없이 XRD에서 특징적인 피크가 없는 비결정형의 (+)-란소프라졸이 수득되었다.
상기한 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 제조된 비결정형의 (+)-란소프라졸은, XRD에서 특징적인 피크가 없으며, 또한 피크강도가 2000cps를 넘는 날카로운 피크가 없다. 또한, 통상 출발물질로 사용한 (+)-란소프라졸의 광학순도 또는 화학순도가 제약학적으로 요구되는 것으로부터 현저히 열등하지 않는 한, 적어도 97% 이상, 바람직하게는 99% 이상의 화학순도를 가지며, 적어도 99% ee 이상, 바람직하게는 99.5% ee 이상의 광학순도를 가진다.
본 발명의 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조 공정 중에 제조되는 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트는, 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조에 유용한 중간체로서 (+)-란소프라졸의 신규 결정형이다. 이에 따라 본 발명은 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 또한 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009014222420-PAT00002
상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고; n은 1.0±0.3이다.
본 발명에 따른 (+)-란소프라졸 알코올레이트는 (+)-란소프라졸 에탄올레이트, (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트 및 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트이다.
상기 (+)-란소프라졸 에탄올레이트는 XRD에서 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 6.7±0.2°, 12.2±0.2°, 14.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.8±0.2°, 19.8±0.2° 및 20.2±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 결정형이다(도 2 참조). 또한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트는 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry; 이하 DSC)에서 에탄올과 물이 함께 이탈되는 흡열 피크가 52℃ 내지 65℃에서 특징적으로 나타나며, 용융에 따른 흡열 피크가 137℃ 내지 146℃에서 특징적으로 나타난다(도 1 참조).
또한 상기 (+)-란소프라졸 에탄올레이트는 제조배치, 건조시간, 보관기간 및 측정방법에 따라 다소 다를 수 있으나, 통상 기체크로마토그래피(gas chromatography; 이하 GC) 또는 수소핵자기공명분광법(proton nuclear magnetic resonance spectroscopy; 이하 1H-NMR)으로 측정하였을 때, 에탄올 함량이 7.4% 내지 13.7%(란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이고, 칼-피셔 적정법(Karl-Fischer titrator; 이하 KF)로 측정하였을 때 수분함량이 3.4% 내지 6.2% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이다.
상기 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트는 XRD에서 피크 강도가 1,000 cps 이상인 피크가 5.8±0.2° 및 17.6±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 무결정형이다(도 4 참조). 또한, (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트는 DSC에서 2-프로판올이 이탈되는 흡열피크가 54℃ 내지 58℃에서 특징적으로 나타나며, 용융에 따른 흡열피크가 143℃ 내지 148℃에서 특징적으로 나타난다(도 3 참조).
또한 상기 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트는 GC 또는 1H-NMR로 측정하였을 때 2-프로판올 함량이 9.4% 내지 17.4% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이고, KF로 측정하였을 때 수분함량이 3.0% 내지 5.3% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이다.
상기 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트는 XRD에서 피크 강도가 1,000 cps 이상인 피크가 5.9±0.2° 및 17.8±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 결정형이다(도 6 참조). 또한, (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트는 DSC에서 2-프로판올이 이탈되는 흡열피크가 54℃ 내지 58℃에서 특징적으로 나타나며, 용융에 따른 흡열피크가 143℃ 내지 148℃에서 특징적으로 나타난다(도 5 참조).
또한 상기 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트는 GC 또는 1H-NMR로 측정하였을 때 2-프로판올 함량이 9.4% 내지 17.4% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이고, KF로 측정하였을 때 수분함량이 3.0% 내지 5.3% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이다.
큐린(Curin) 등의 문헌(Farm. Vest. 48, 290-291 (1997) 참조)에 란소프라졸 라세미체의 에탄올레이트가 개시되어 있고, 국제특허공개 WO 2003/082857호에 란소프라졸 라세미체의 2-프로판올레이트가 개시되어 있다. 그러나 통상 이성체 화합물의 결정형태는 라세미체 화합물의 결정형태와는 완전히 다른 양상과 성질을 갖기 때문에, 본 발명에 따른 (+)-란소프라졸 알코올레이트는 선행기술의 란소프라졸 라세미체 알코올레이트와는 완전히 다른 신규의 결정형태이며, 란소프라졸 라세미체 알코올레이트로부터는 예측되지 않은 것이다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 신규한 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 중간체로 사용함으로써, 비결정형의 (+)-란소프라졸을 화학적, 광학적 및 결정학적으로 순수하게 또 재현성 있게 제조할 수 있다.
(+)-란소프라졸은 강력한 프로톤 펌프인 ATP아제(ATPase) 억제제로, 생체 내에서 위산의 분비를 억제한다. 이에 따라, 본 발명에 따른 비결정형 (+)-란소프라졸도 강력한 위산분비 억제효과를 나타내어 위산 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 제제로서 유용하다. 구체적으로는 포유동물, 특히 사람의 위염, 십이지장염, 역류성 식도염, 소화성 궤양, 비스테로이드성 항염증제에 의해 야기된 궤양, 스트레스성 궤양, 비궤양성 소화불량, 위장관 출혈, 위산과다증, 헬리코박터 파이로리 감염질환 및 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 활성성분으로서 유효량의 상기 비결정형 (+)-란소프라졸을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
유효량의 비결정형 (+)-란소프라졸을 포함하는 약학 조성물은 적합한 투여경로로 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구 제제 등으로 사용될 수 있다. 바람직한 형태로는 경구투여용 조성물을 들 수 있고, 경구투여 형태로는 캡슐, 정제, 분산액, 현탁액 등이 사용될 수 있으며, 캡슐 또는 정제는 장용 피복된 캡슐 또는 정제 및 장용 피복된 A형 결정의 펠렛을 함유하는 캡슐 또는 정제를 포함한다.
모든 투여 형태에서 비결정형 (+)-란소프라졸은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 등의 다른 적합한 첨가제 성분과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 전분, 당, 락토오즈, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 결정성 셀루로오스, 저치환성 히드록시프로필 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 및 합성 알루미늄 실리케이트과 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 전분, 당, 만니톨, 트레할로오즈, 덱스트린, 아밀로펙틴, 수크로즈, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 탈쿰 파우더, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸(cetyl) 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다.
또한, 상기 유효량의 비결정형 (+)-란소프라졸을 포함하는 다양한 약학 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19th Edition, 1995] 참조).
일반적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 활성성분으로 비결정형 (+)-란소프라졸을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약학 조성물은 단일 투여량 또는 균일하게 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 사람에게 총 1일 투여량의 범위는 활성성분인 비결정형 (+)-란소프라졸로서 5 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로서 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에 기술된 분석 값은 다음과 같이 측정하였다.
1) 광학순도(% ee): 각 실시예에서 수득된 수득물에 대하여 키랄 컬럼을 이용한 액체크로마토그래피(컬럼: Chromtech AGP, 내경 4.6mm x 길이 250mm, 입자크기: 5㎛, 검출파장: 285nm, 용리액: pH 7.0 인산염완충액/아세토니트릴=90/10, 용 리속도: 0.8㎖/min)를 수행하여 크로마토그램에 나타난 (+)-란소프라졸의 피크면적과 경상 이성체인 (-)-란소프라졸의 피크면적으로부터 하기 수학식 1에 의해 산출되었다:
Figure 112009014222420-PAT00003
상기 식에서,
% ee는 이성체 초과량(enantiomeric excess)의 백분율이고;
A(+)는 (+)-란소프라졸의 피크면적이며; 및
A(-)는 (-)-란소프라졸의 피크면적이다.
2) 화학순도(%): 실시예에 수득한 각 수득물에 대하여 C18 컬럼을 이용한 액체크로마토그래피(컬럼: Capcellpak C18 UG120, 내경 4.6mm x 길이 150mm, 입자크기 5㎛, 검출파장: 220nm, 용리액: 20% 아세토니트릴, 용리속도: 1.0㎖/min)를 수행하고, 크로마토그램에 나타난 용매피크를 제외한 모든 피크 면적과 (±)-란소프라졸의 피크 면적으로부터 하기 수학식 2에 의해 화학순도를 산출하였다:
Figure 112009014222420-PAT00004
3) 융점: 모세관형 디지털 융점측정기(Barnstead Electrothermal사, 영국)를 이용하여 측정하였다.
4) 수분 함량: 795 KFT 수분측정기(Metrohm사, 스위스)를 이용하여 측정하였다.
5) 적외부 흡수스펙트럼(infrared spectrophotometer; 이하 IR이라 함): MB-100 적외선분광기(Bomen사, 캐나다)로 측정하였다.
6) 시차주사열량분석(DSC): STA S-1000 시차주사열량계(Scinco사, 한국)를 이용하여 분당 10℃ 씩 온도를 상승시키며 측정하였다.
7) X-선 회절분석(XRD): D8 Advance X-선 회절분석기(Bruker사, 독일)로 통상의 방법(미국약전 USP31 NF26 참조)에 따라 Cu-Kα 방사선(파장 λ=1.54056Å)을 조사하여 측정하였다.
실시예 1: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
화학순도 99.7% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 1.5수화물 1g (수분함량 7.0%)을 에탄올 2.5㎖에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후, 5℃로 냉각하면서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 에탄올과 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 0.8g (수율 73%)을 수득하였다.
융점 : 65℃(응축), 139.5-146℃ (용융)
화학순도 : 99.9%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 10.4% (1H-NMR에서 11.1%)
수분함량 (KF) : 3.81%
IR (KBr 펠렛, cm-1) : 3264, 2976, 1583, 1317, 1174, 1112, 1025, 764.
DSC (10℃/min): 도 1에 나타난 바와 같이, 52.94℃에서 탈용매점 흡열피크와 144.52℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.
XRD (Cu-Kα 조사): 피크강도가 1,000 cps 이상인 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d 및 각 피크의 상대강도(I/Io x 100: I는 각 피크의 강도, Io는 가장 큰 피크의 강도)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1 및 도 2에 나타내었다.
2θ (°) d(Å) I/I0 (%)
6.7 13.1 100.0
12.2 7.3 10.4
14.4 6.1 20.1
17.9 4.9 14.0
18.8 4.7 17.6
19.8 4.5 11.4
20.2 4.4 8.3
실시예 2: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
화학순도 99.9% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 1.5수화물 3g (수분함량 7.2%)을 에틸아세테이트 30㎖에 용해시키고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 여액에 활성탄을 넣고 10분간 교반한 후 여과하여 감압 농축하였다. 수득한 거품상의 (+)-란소프라졸 조에 에탄올 7.5㎖와 물 0.4㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 반응액을 5℃로 냉각하고 상기 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 결정을 종자로 넣은 후 30분 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헵탄 90㎖를 첨가하고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헵탄으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 2.6g (수율 81%)을 수득하였다.
융점 : 60℃(응축), 137-144.1℃(용융)
순도 : 99.9%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 10.5% (1H-NMR에서 10.2%)
수분함량 (KF) : 3.99%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 1의 것과 동일하였다.
실시예 3: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
화학순도 99.8% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 무수 결정 1g을 에탄올 2.5㎖과 물 0.13㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시켰다. 반응액을 0℃로 냉각하고 상기 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 결정을 종자로 넣은 후 30분 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 25㎖를 넣고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 0.9g (수율 83%)을 수득하였다.
융점 : 62℃(응축), 137.4-145℃(용융)
순도 : 99.9%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 10.2% (1H-NMR에서 9.5%)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.95%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 1의 것과 동일하였다.
실시예 4: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
a) 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올의 복합체 40g을 염화메틸렌 400㎖에 용해시킨 후, 1N 수산화칼륨 수용액 300㎖ 를 가하고 교반하였다. 수층을 분리한 후 염화메틸렌 300㎖를 가하고 아세트산으로 혼합액의 pH를 7.0으로 조절하였다. 유기층을 분리한 후 소금물 150㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여 거품상의 (+)-란소프라졸 조 16.0 g을 수득하였다.
b) 상기 a)에서 수득한 거품상의 (+)-란소프라졸 조 7.9 g을 에탄올 20㎖과 물 1.0㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하면서 상기 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 결정을 종자로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 225㎖를 첨가하고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 7.45g (수율 82%)을 수득하였다.
융점 : 62.1℃(응축), 139.4-145.4℃(용융)
순도 : 99.8%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 7.6% (1H-NMR에서 8.4%)
수분함량 (KF 수분측정기): 4.00%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 1의 것과 동일하였다.
실시예 5: (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 제조
화학순도 99.6% 및 광학순도 99.8% ee인 (+)-란소프라졸 1.5수화물 5g (수분함량 6.8%)을 2-프로판올 12.5㎖에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 125㎖를 가하고 1시간 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트 4.52g (수율 80%)을 수득하였다.
융점 : 57.6℃(응축), 143-147.3℃(용융)
순도 : 99.7%
광학순도: 99.9% ee
2-프로판올 함량 (GC) : 10.6% (1H-NMR에서 12.0%)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.48%
IR (KBr 펠렛, cm-1): 434, 2973, 1583, 1440, 1263, 1170, 1084, 1023, 974, 741.
DSC (10℃/min): 도 3에 나타난 바와 같이, 55.18℃에서 탈용매점 흡열피크와 145.87℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.
XRD (Cu-Kα 조사): 피크강도가 1,000 cps 이상인 날카로운 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d 및 각 피크의 상대강도(I/Io x 100: I는 각 피크의 강도, Io는 가장 큰 피크의 강도)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2 및 도 4에 나타내었다.
2θ (°) d(Å) I/I0 (%)
5.8 15.2 100.0
17.6 5.0 38.0
실시예 6: (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 제조
실시예 4의 a)에서 수득한 거품상의 (+)-란소프라졸 조 7.9 g을 2-프로판올 20㎖과 물 1.0㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하면서 상기 실시예 5에서 수득한 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트 결정을 종자로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 225㎖를 첨가하고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 이소올레이트 7.94g (수율 83%)을 수득하였다.
융점 : 57.6℃(응축), 143-147.3℃ (용융)
순도 : 99.8%
광학순도: 99.9% ee
2-프로판올 함량 (GC) : 10.2% (1H-NMR에서 10.8 %)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.48%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 5의 것과 동일하였다.
실시예 7 : (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트의 제조
화학순도 99.6% 및 광학순도 99.8% ee인 (+)-란소프라졸 1.5수화물 2g (수분함량 6.8%)을 1-프로판올 5.0㎖에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 50㎖를 가하고 1시간 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트 2.0g (수율 88%)을 수득하였다.
융점 : 58℃(응축), 141.3-147.0℃(용융)
순도 : 99.7%
광학순도: 99.9% ee
1-프로판올 함량 (GC) : 10.7% (1H-NMR에서 11.4%)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.18%
IR (KBr 펠렛, cm-1) : 3441, 2964, 1583, 1263, 1169, 1112, 1083, 1025, 743.
DSC (10℃/min): 도 5에 나타난 바와 같이, 56.52℃에서 탈용매점 흡열피크와 145.72℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.
XRD (Cu-Kα 조사): 피크강도가 1,000 cps 이상인 날카로운 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d 및 각 피크의 상대강도(I/Io x 100: I는 각 피크의 강도, Io는 가장 큰 피크의 강도)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3 및 도 6에 나타내었다.
2θ (°) d(Å) I/I0 (%)
5.9 14.8 100.0
17.8 4.9 44.5
실시예 8: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 2에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 1g 을 대기 중 45℃에서 6.5시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.85g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 66.9℃ (응축), 138-143℃ (용융)
순도 : 99.9%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.31%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7에 나타난 바와 같이, 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 9: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 4에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 5g을 대기 중 45℃에서 6.5시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.85g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 68.6℃ (응축), 142-145℃ (용융)
순도 : 99.8%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.42%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 10: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 2에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 1g 을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.85g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 68.9℃ (응축), 130-135℃ (용융)
순도 : 99.9%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.28%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 8에 나타난 바와 같이, 피크강도가 2,000 cps를 넘는 어떤 날카로운 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 11: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 4에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 2g 을 감압(5 토르) 하에 50℃에서 3.5시간 동안 건조하여 백색 분말로 비결정형 R-(+)-란소프라졸 1.70g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 66.5℃ (응축), 139-143℃ (용융)
순도 : 99.8%
광학순도 : >99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.39%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 12: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 5에서 수득한 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트 5g 을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 백색 분말로 비결정형의 (+)-란소프라졸 4.1g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 70.2℃ (응축), 133-139℃ (용융)
순도 : 99.7%
광학순도: >99.9%ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.52%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 13: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 7에서 수득한 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트 0.6g을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.5g(수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 68.9 (응축), 130-135℃ (용융)
순도 : 99.9%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.28%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
비교예 1 : 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조
화학순도 99.9% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 1.5수화물 5g (수분함량 7.0%)을 미국특허공개 US 2006/0057195호의 실시예 2에 기술된 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법과 동일하게 감압(5토르) 하에 65℃에서 8시간 동안 건조하여 4.7g (수율 100%)의 생성물을 수득하였다.
융점 : 148-150℃
순도 : 98.0% [출발물질로 사용한 (+)-란소프라졸 1.5수화물의 화학순도(99.9%)로부터 1.9% 저하되었다.]
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF) : 0.4 %
XRD (Cu-Kα 조사): 도 9에 나타난 바와 같이 순수한 비결정형이 아니라, 국제특허공개 WO 2000/078745호에 개시된 무수 결정형이 혼재되어 있었다.
상기 실험 결과로부터, 종래의 제조방법에 따라 제조된 상기 비교예 1에서의 비결정형 (+)-란소프라졸은 출발물질로 사용한 (+)-란소프라졸 1.5수화물보다 화학순도가 저하되었으며, 국제특허공개 WO 2000/078745호에 개시된 무수 결정형 등 다른 형태의 결정형이 혼재하여 결정학적으로 순수하지 않았다. 이에 반해, 본 발명에 따라 제조된 실시예 8 내지 13에 따른 비결정형의 (+)-란소프라졸은 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 모두 순수하였다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 3은 본 발명의 실시예 5에 따른 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,
도 4는 본 발명의 실시예 5에 따른 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 실시예 7에 따른 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,
도 6은 본 발명의 실시예 7에 따른 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 7는 본 발명의 실시예 8에 따라 수득한 비결정형 (+)-란소프라졸의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 8는 본 발명의 실시예 10에 따라 수득한 비결정형 (+)-란소프라졸의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 9은 비교예 1에 따라 수득한 비결정형 (+)-란소프라졸의 X-회절분석도를 나타낸 것이다.

Claims (22)

  1. (1) (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액으로부터 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 결정화하여 수득하는 단계; 및
    (2) 수득된 상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서 건조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112009014222420-PAT00005
    상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고; n은 1.0±0.3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R이 에틸기, 1-프로필기 또는 2-프로필기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액이, (+)- 란소프라졸을 C1-C3의 알코올 중에서 30℃ 내지 용매의 비등점 온도로 가온하여 용해시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화가, (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액을 -15℃ 내지 15℃로 냉각하여 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 침전시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 C1-C3의 알코올이 (+)-란소프라졸 1g 당 1.0㎖ 내지 5.0㎖의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액이, 부피비로 1% 내지 10%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액이, 3% 내지 7%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 반응에서 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트 결정화 후 C5-C8의 탄화수소를 추가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 C5-C8의 탄화수소가 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 및 시클로헥산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 C5-C8의 탄화수소가 (+)-란소프라졸 1g 당 5㎖ 내지 50㎖의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서의 건조 공정이, (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서, 대기 중 또는 질소 하에서 건조하거나 또는 감압 하에 건조하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 97% 이상의 화학순도를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 99% ee 이상의 광학순도를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 X-선 회절분석(XRD)에서 특징적인 피크가 없는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 XRD에서 피크강도가 2,000 cps를 넘는 날카로운 피크가 없는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트:
    <화학식 1>
    Figure 112009014222420-PAT00006
    상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고, n은 1.0±0.3이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R이 에틸기인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트가, XRD 측정시 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 6.7±0.2°, 12.2±0.2°, 14.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.8±0.2°, 19.8±0.2° 및 20.2±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 (+)-란소프라졸 에탄올레이트인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  19. 제 16 항에 있어서,
    상기 R이 2-프로필기인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트가, XRD 측정시 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 5.8±0.2° 및 17.6±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  21. 제 16 항에 있어서,
    상기 R이 1-프로필기인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트가, XRD 측정시 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 5.9±0.2° 및 17.8±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
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