KR20230100105A - 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 염 및 이의 용도 - Google Patents
칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 염 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230100105A KR20230100105A KR1020210189706A KR20210189706A KR20230100105A KR 20230100105 A KR20230100105 A KR 20230100105A KR 1020210189706 A KR1020210189706 A KR 1020210189706A KR 20210189706 A KR20210189706 A KR 20210189706A KR 20230100105 A KR20230100105 A KR 20230100105A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- vonoprazan
- organic acid
- hydrate
- acid salt
- suberate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 title description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 title description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 title description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N vonoprazan Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 115
- 229950003825 vonoprazan Drugs 0.000 claims abstract description 109
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 48
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical group OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine (1-(5-(2 -fluorophenyl) -1- (pyridin-3-ylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl) -N-methylmethanamine) organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims 1
- ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940126535 potassium competitive acid blocker Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007613 slurry method Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000001914 gastric parietal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 보노프라잔의 신규한 염에 대한 것으로, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염은 기존 공지된 보노프라잔 푸마르산염보다 월등히 향상된 용해도를 보이며, 가속 조건에서 장기간 보관에도 안정성을 유지할 수 있으므로 이를 보노프라잔 푸마르산염보다 생체 내에서 더 우수한 효과를 보이는 제제로서 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 기존 처방되는 보노프라잔 염 대비 용해도가 월등히 향상된, 보노프라잔(vonoprazan)의 신규한 염인 보노프라잔 수베르산염(vonoprazan suberate)에 대한 것이다.
현재 위산 과다 분비에 의한 질환의 치료를 위하여 오메프라졸(omeprazole), 에소메프라졸(Esomeprazole), 라베프라졸(Rabeprazole)과 같은 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 계열 약물이 주로 처방되고 있다. 하지만 상기 PPI는 약효 발현이 느리며, 억제 효과 지속 기간도 짧을 뿐만 아니라, 오심, 복통, 변비, 고창, 설사의 부작용 등의 단점을 가지고 있다. 따라서 상기와 같은 PPI의 단점을 보완하고자 차세대 약물인 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(Potassium Competitive Acid Blockers, P-CAB)가 개발되었다. 상기 P-CAB는 위벽세포에서 위산 분비 최종단계에 위치하는 양성자 펌프의 K+ 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 양성자(H+)의 교환 과정을 방해하여 위산분비를 억제하는 약물이다.
상기 P-CAB 계열 약물 중 하기 화학식 1로 나타내는 보노프라잔(vonoprazan, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine))은 PPI에 비해 신속한 약효 발현과 장시간의 위산분비 억제 효과가 나타나며, 이러한 약효 발현에 있어 개인간 차이가 적고 음식 섭취의 영향이 적다는 장점이 있다(Sugano K., Ther Adv Gastroenterol 2018, 11, 1-14).
[화학식 1]
그러나 보노프라잔 유리염기(free base)는 녹는점이 낮아 열에 대한 안정성이 매우 낮은 화합물로 약제로서 개발하기 적합하지 않은 단점이 있다. 따라서 현재 이의 염인, 보노프라잔 푸마르산염(Vonoprazan fumarate)이 보신티(Vosinty)라는 상품명으로 국내에서 시판 중이다. 이와 더불어 보노프라잔의 약제학적 유용성을 향상시키기 위하여 다양한 연구가 수행되고 있다.
한편, 원료의약품(Active Pharmaceutical Ingredients, API)은 결정다형(polymorphs), 무정형(amorphous), 용매 화합물(solvates), 수화물(hydrates), 염(salts) 또는 공결정(cocrystals) 등 다양한 고형체(solid-form)로 제조될 수 있다. 이러한 고형체들은 용해도, 용출 속도, 생체이용률, 안정성, 가공성 등 약물의 특성이 각기 다르게 나타나기 때문에 의약품을 성공적으로 개발하기 위해서는 어떤 고체 형태의 API를 선택할 것인가는 매우 중요한 문제이다. 더불어 용해도, 용출 속도, 안정성 등 물리화학적 특성이 더 우수한 약물 제제에 대한 지속적인 요구가 존재하는 바, 기존 약물 분자의 신규한 염 또는 공결정 등에 대한 지속적인 연구가 이루어지고 있다.
특히, 경구 투여를 통해 충분한 치료 효과를 나타내기 위해서는 효능 약물이 제제에 높은 함량으로 포함되어야 하는 바, 이로 인해 환자의 복약 편의성이 저하되는 문제가 있다.
따라서 경구 투여에 있어서 보노프라잔의 약제학적 유용성을 향상시키기 위하여, 보노프라잔의 용해도를 현저히 향상시킨 새로운 형태의 약물의 개발이 필요하다.
본 발명자들은 기존 처방되는 보노프라잔 염보다 더 향상된 용해도를 갖는 API에 대하여 연구하던 중, 신규한 보노프라잔 염을 개발하고 이의 향상된 용해도 및 가속 안정성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 보노프라잔 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 신규한 보노프라잔 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 신규한 보노프라잔 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine)의 유기산염 또는 이의 수화물을 제공한다.
또한 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민((1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine))과 유기산을 반응시키는 단계를 포함하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법을 제공한다.
또한 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민((1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine))의 유기산염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는, 위산 과다 분비에 의한 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 보노프라잔 수베르산염은 중성 환경에서 공지된 보노프라잔 푸마르산염보다 월등히 증가된 용해도를 보이며, 가속 조건에서 장기간 보관에도 안정성을 유지하는 것을 확인한 바, 환자의 복약 편의성을 증대시킨, 생체 내에서 더 우수한 효과를 보이는 제제로서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ의 X선 회절 분석(X-ray diffraction analysis) 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ의 X선 회절 분석 결과이다.
도 3는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ의 X선 회절 분석 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ의 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry, DSC) 분석 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ의 시차주사 열량측정 분석 결과이다.
도 6는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ의 시차주사 열량측정 분석 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형의 가속 안정성을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ의 X선 회절 분석 결과이다.
도 3는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ의 X선 회절 분석 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ의 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry, DSC) 분석 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ의 시차주사 열량측정 분석 결과이다.
도 6는 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ의 시차주사 열량측정 분석 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형의 가속 안정성을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine)의 유기산염 또는 이의 수화물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 유기산염은 보노프라잔에 수베르산(suberic acid)을 첨가해 제조한 수베르산염(suberate)일 수 있다. 상기 수베르산(suberic acid)은 피마자유 또는 코르크(cork)를 질산으로 산화하였을 때 아젤라산(azelaic acid)과 함께 생기는 탄소 8원자의 곧은 사슬 디카르복시산(HOOC(CH2)6COOH)으로, 시클로옥텐(cyclooctene)을 산화시킬 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 수베르산은 이의 기하이성질체, 광학이성질체 및 라세미체를 모두 지칭한다.
본 발명에 따른 보노프라잔 유기산염 또는 이의 수화물은 하기 (i), (ii) 또는 (iii)의 X선 분말 회절 피크값(2θ)을 갖는 결정형일 수 있다:
(i) 6.9±0.2o, 11.0±0.2o, 11.8±0.2o, 13.4±0.2o, 15.0±0.2o, 18.6±0.2o, 19.1±0.2o, 22.4±0.2o 및 26.9±0.2°(결정형 Ⅰ); (ii) 5.8±0.2o, 7.7±0.2o, 8.0±0.2o, 11.8±0.2o, 13.5±0.2o, 18.5±0.2o, 19.4±0.2o, 21.6±0.2o 및 27.3±0.2°(결정형 Ⅱ); 또는 (iii) 4.2±0.2o, 8.6±0.2o, 10.1±0.2o, 10.5±0.2o, 11.5±0.2o, 12.8±0.2o, 17.4±0.2o, 21±0.2o, 21.5±0.2o 및 23.2±0.2°(결정형 Ⅲ).
또한 본 발명에 따른 보노프라잔 유기산염 또는 이의 수화물은 시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC) 분석에서 80 내지 130 ℃의 흡열 개시 온도를 나타낼 수 있으며, 85 내지 135 ℃에서 최대 흡열 피크를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염의 일례의 결정형(결정형 Ⅰ)은 DSC 분석에서 88.53±3℃의 흡열 개시 온도를 나타내었고, 흡열 온도 91.41±3℃에서 최대 흡열 피크를 나타내었다.
또한 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염의 일례의 결정형(결정형 Ⅱ)은 DSC 분석에서 116.15±3℃의 흡열 개시 온도를 나타내었고, 흡열 온도 118.35±3℃에서 최대 흡열 피크를 나타내었다.
또한 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염의 일례의 결정형(결정형 Ⅲ)은 DSC 분석에서 126.87±3℃의 흡열 개시 온도를 나타내었고, 흡열 온도 128.93±3℃에서 최대 흡열 피크를 나타내었다.
특히 본 발명은 보노프라잔 약제학적 유용성을 향상시키기 위한 발명으로, 본 발명의 일실시예에 따르면 중성 환경에서 본 발명의 보노프라잔 신규염은 공지된 보노프라잔 염인 보노프라잔 푸마르산염보다 약 8배 이상의 향상된 용해도를 보임을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 보노프라잔 신규 유기산염인 보노프라잔 수베르산염은 기존 처방되는 보노프라잔 푸마르산염보다 용해도와 가속 안정성 등 약물에 요구되는 물리 화학적 및 약리학적 특성이 우수한 바, 종래의 보노프라잔 푸마르산염보다 제제화가 보다 용이하고, 환자의 복약 편의성을 개선할 수 있으며, 생체 내에서 더 우수한 효과를 보이는 제제로서 활용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민((1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine))의 유기산염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는, 위산 과다 분비에 의한 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 기존 보노프라잔, 또는 보노프라잔 푸마르산염이 개선 또는 치료 효과를 보이는 질환이라면 어느 질환이든 적용가능하며, 이에 제한되는 것은 아니나 바람직하게는 역류성 식도염, 바렛 식도염, 헬리코박터 필로리 균 감염질환, 위궤양, 십이지장궤양, 소화성 궤양, 위산 과다증 및 위염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 위산 과다 분비에 의한 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명에 따른 보노프라잔 신규 유기산염인 보노프라잔 수베르산염 또는 이의 수화물을 단독으로 함유하거나, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.
또한 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 비경구 투여시는 상기 보노프라잔 수베르산염 또는 이의 수화물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되도록, 그리고 경구 투여시는 상기 보노프라잔 수베르산염 또는 이의 수화물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 상기 보노프라잔 수베르산염 또는 이의 수화물의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상기 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 더불어 상기 약학적 조성물은 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 또는 이의 수화물 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효 성분을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민((1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine))과 유기산을 반응시키는 단계를 포함하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기산은 수베르산일 수 있으며, 보노프라잔과 수베르산을 1 내지 2 : 1의 몰비율로 반응시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염은 공지된 수베르산염을 제조하는 방법에 따라 제조될 수 있으며, 바람직하게는 분쇄법, 반응 결정화법, 슬러리법 및 슬리러 결정화법으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 방법으로 제조될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법은 보노프라잔과 유기산을 혼합한 후 분쇄하여 반응시킬 수 있다. 또는 상기 방법은 보노프라잔과 수베르산을 유기용매에 혼합하여 반응물을 수득하는 단계; 및 상기 반응물에 보노프라잔과 수베르산을 추가로 첨가하여 보노프라잔 수베르산염을 결정화하는 단계;를 포함할 수 있다. 더불어 상기 결정화하는 단계 이후, 여과 및 진공 건조하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상기 용매는 비양자성 용매, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C5의 알코올, C3-C10의 에스테르 및 C3-C10의 케톤으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매일 수 있다. 구체적으로 상기 유기 용매는 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 에탄올(ethanol) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유기 용매일 수 있다. 보다 바람직하게는 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 수득한 생성물에 있어서, 잔여 용매를 완전히 제거하기 위하여, 생성물 수득 이후, 진공 및 건조시키는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상술한 본 발명의 내용은 상호 모순되지 않는 한, 서로 동일하게 적용되며, 당해 기술분야의 통상의 기술자가 적절한 변경을 가해 실시하는 것 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 상세하게 설명하나 본 발명의 범위가 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 보노프라잔 수베르산염의 제조
1-1. 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ 제조
1-1-1. 반응 결정화법 이용
아세토니트릴 20mL에 55.3mg (0.16mmol)의 보노프라잔 유리염기(Shandong Chuangye Pharmaceutical Technology Co., Ltd., China)와 69.8mg (0.4mmol)의 수베르산(시그마-알드리치(St. Louis, MO, USA)에서 구입)을 넣고 용해시켰다. 그 후 용액을 교반하면서 각각 3 mmol의 보노프라잔 유리염기와 수베르산을 동일한 비율로 첨가하였다. 5 분 이내에 결정이 생성되었으며, 상온에서 600 rpm으로 2시간 내지 3시간 동안 교반한 후 감압 여과 장치를 이용해 생성물을 회수하였고, 진공건조하였다(수율: 약 89%).
1-1-2. 분쇄법 이용
보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 수베르산 52.2mg (0.3mmol)을 마노유발에 넣고 혼합한 다음, 유봉을 이용하여 두 물질을 20분 동안 분쇄하였다.
또는, 보노프라잔 유리염기 103.6mg (0.3mmol)과 수베르산 52.2mg (0.3mmol)을 스테인레스 병에 넣고 혼합한 다음, 스테인레스 공을 넣고 분쇄장치(Retsch mixer mill MM400)를 이용하여 25Hz의 조건에서 20분 동안 분쇄하였다(수율: 약 88%).
1-2. 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ 제조
1-2-1. 반응 결정화법 이용
먼저 수베르산 12.4mg (0.07mmol)을 아세토니트릴 15mL에 용해시키고 보노프라잔 유리염기 62.2mg (0.18mmol)을 추가로 넣어 용해시켰다. 그 후, 이에 보노프라잔 유리염기 138.2mg (0.4mmol)과 수베르산 34.9mg (0.2mmol)을 동시에 첨가하였다. 5 분 이내에 결정이 생성되었으며, 상온에서 600rpm으로 두 시간동안 교반한 후 감압 여과 장치를 이용해 생성물을 회수하였고, 진공건조하였다(수율: 약 83%).
1-2-2. 슬러리법 이용
보노프라잔 유리염기 138.4mg (0.4mmol)과 수베르산 52.2mg (0.3mmol)을 20ml 바이알(vial)에 넣고 아세톤 10mL을 첨가하였다. 현탁액 상태의 용액을 상온에서 600rpm으로 한 시간 동안 교반한 후 감압 여과 장치를 이용하여 생성물을 회수하였고 진공건조하였다(수율: 약 62%).
1-3. 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ 제조
1-3-1. 슬러리 결정화법 이용
보노프라잔 유리염기 345.4mg (1mmol)을 아세토니트릴 10mL에 용해시킨 후, 이에 수베르산 3.0mg(0.017mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액은 약간 뿌연 상태의 불투명한 용액으로 관찰되었으며, 제조된 용액에 수베르산 34.9mg (0.2mmol)을 추가로 넣고 30분 내지 1시간동안 교반한 후, 보노프라잔 유리염기 138.2mg (0.4mmol)과 수베르산 34.9mg (0.2mmol)을 더 첨가하였다. 이를 상온에서 600rpm으로 두 시간 동안 교반한 후 감압 여과 장치를 이용하여 생성물을 회수하였고 진공건조하였다(수율: 약 58%).
1-3-2. 반응 결정화법 이용
보노프라잔 유리염기 690.9mg (2mmol)을 아세톤 10mL에 용해시킨 후, 용액을 교반하면서 수베르산 52.2mg (0.3mmol)을 첨가하였다. 10분 이내에 결정이 생성되었으며, 상온에서 600rpm으로 1시간 내지 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 감압 여과 장치를 이용하여 생성물을 회수하였고 진공건조하였다(수율: 약 34 %).
실시예 2. X선 회절 분석(X-ray diffraction analysis)
상기 실시예 1을 통해 수득한, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ과 보노프라잔(Shandong Chuangye Pharmaceutical Technology Co., Ltd., China) 및 수베르산(시그마-알드리치(St. Louis, MO, USA))에 대하여 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 이를 위하여 고체상 검출기로 파장 0.154 nm의 Cu-Kα 광원을 사용하는 X선 회절 분석 장비(Rigaku MiniFlex 600, 일본 동경)를 사용하였다. 각각 5mg씩 취하여 미리 준비한 실리카 마운트(silica mount)에 표면이 평평하게 올려놓은 후 스텝 사이즈(step size) 0.02° 및 스캔 속도 10 °/min 조건으로 4° 내지 40° 범위의 회절각(2θ)을 측정하였다.
이를 통해 수득한 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ(VPZ-SUB Form Ⅰ)의 X선 회절 분석 결과는 도 1에 나타내었으며, 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ(VPZ-SUB Form Ⅱ)에 대한 결과는 도 2에 나타내었고, 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ(VPZ-SUB Form Ⅲ)에 대한 결과는 도 3에 나타내었다.
도 1 내지 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ은 보노프라잔 및 수베르산과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 확인하였다.
실시예 3. 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry, DSC)
상기 실시예 1을 통해 수득한, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ과 보노프라잔 및 수베르산에 대하여 흡열 특성 분석을 수행하였다. 이를 위하여 시차주사열량분석기(Shimadzu DSC-60, 일본 도쿄)를 이용하여 30 ~ 200℃ 온도 범위에서 실시간 질소 가스 주입 하에 10℃/분의 승온 속도 조건에서 측정하였다. 각 시료의 2 mg을 취하여 알루미늄 용기에 넣은 후, 열을 가하여 흡열 특성을 분석하였으며, 이때 대조군으로서 빈 알루미늄 용기에도 열을 가하여 흡열 특성을 분석하였다.
이를 통해 수득한 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ(VPZ-SUB Form Ⅰ)의 DSC 흡열 열상 결과는 도 4에 나타내었으며, 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ(VPZ-SUB Form Ⅱ)에 대한 결과는 도 5에 나타내었고, 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ(VPZ-SUB Form Ⅲ)에 대한 결과는 도 6에 나타내었다.
도 4 내지 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ은 88.53±3℃의 흡열 개시 온도를 나타내었으며, 91.41±3℃에서 최대 흡열 피크를 나타내었다. 더불어 본 발명의 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅱ은 116.15±3℃의 흡열 개시 온도를 나타내었으며, 118.35±3℃에서 최대 흡열 피크를 나타내었다. 또한 본 발명의 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅲ은 126.87±3℃의 흡열 개시 온도를 나타내었으며, 128.93±3℃에서 최대 흡열 피크를 나타내었다. 특히 보노프라잔이나 수베르산의 단열 흡열 피크와 전혀 다른 위치에서 단열 흡열 피크를 가지므로, 보노프라잔의 새로운 염임을 확인하였다.
실시예 4. 용해도 분석
상기 실시예 1-1-1을 통해 수득한, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ과 보노프라잔 푸마르산염의 용해도를 확인하였다(n=3). pH 6.8 완충 용액 10mL에 보노프라잔 수베르산염의 결정형 Ⅰ과 보노프라잔 푸마르산염(Zhejiang Zetian Fine Chemicals Co. Ltd., China) 분말을 각각 1g씩 첨가하였다.
상기 각 현탁액을 37±1℃ 진탕배양기(shaking incubator)에 넣고 24시간 동안 100rpm으로 교반하였다. 24시간 교반후에 3mL 주사기와 필터(0.45㎛, Whatman, USA)를 이용하여 각 현탁액의 1.5 mL를 취한 다음 1000배 희석한 후 용액 중 보노프라잔 농도를 하기 표 1과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 분석하였다.
| 장비(Instrument) | Shimadzu UFLC |
| 이동상(Mobile phase) | Pump A : 20mM Ammonium formate in water(pH 3.05) |
| Pump B : MeOH_add 10mM TEA | |
| 컬럼(Column) | ODS 4.6 x 250, 5um(Shimadzu) |
| 유속(Flow rate) | 1mL/min (A : B =45 : 55) |
| 오븐 온도(Oven temp) | 40℃ |
| 주입(injection) | 10uL |
| 검출기(Detector) | PDA |
| 파장(Wavelength) | 254nm |
그 결과, 하기 표 2와 같이, pH 6.8 조건에서 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ는 보노프라잔 푸마르산염에 비해 약 8배 이상 증가된 용해도를 보여주었다.
| 보노프라잔 수베르산염과 보노프라잔 푸마르산염의 용해도 | |
| pH 6.8 (mg/mL) | |
| 보노프라잔 수베르산염의 결정형 I | 29.53 |
| 보노프라잔 푸마르산염 | 3.42 |
더불어 상기 실시예에서 수득된 보노프라잔 수베르산염의 결정형 Ⅱ 및 결정형 Ⅲ 분말 약 200mg을 각각 pH 6.8 완충 용액 3mL에 넣고 진탕배양기에서 24시간 교반했을 때 모두 용해된 것을 관찰하였다. 이를 보노프라잔의 농도로 환산하면 보노프라잔 수베르산염의 결정형 II 및 결정형 III은 40mg/mL 이상의 용해도를 가질 것으로 예상되었다.
실시예 5. 가속 안정성 확인
더불어 상기 실시예 1-1-1을 통해 수득한, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ의 가속 안정성을 확인하였다. 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ을 가속 조건(40±2 ℃, 상대습도 75±5%)에서 12주간 보관한 후, 결정 형태의 변화 여부를 확인하기 위해, 상기 실시예 2와 동일한 조건 및 방법으로 PXRD(Powder X-ray diffraction)를 측정하였다.
그 결과 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 보노프라잔 수베르산염 결정형 Ⅰ는 가속 조건으로 장기간 보관하였음에도 불구하고, 회절 패턴의 변화가 없음을 확인하였다.
종합적으로 본 발명에 따른 신규한 보노프라잔 수베르산염은 중성 환경에서 공지된 보노프라잔 푸마르산염보다 월등히 증가된 용해도를 보이는 것을 확인한 바, 용해도를 우수하게 향상시킨 것으로서, 생체 내에서 더 우수한 효과를 보이는 제제로서 유용하게 활용될 수 있다.
Claims (15)
- 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine)의 유기산염 또는 이의 수화물.
- 제 1항에 있어서,
상기 유기산염은 수베르산염인 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물.
- 제 1항에 있어서,
하기 (i), (ii) 또는 (iii)의 X선 분말 회절 피크값(2θ)을 가지는 결정형인 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물:
(i) 6.9±0.2o, 11.0±0.2o, 11.8±0.2o, 13.4±0.2o, 15.0±0.2o, 18.6±0.2o, 19.1±0.2o, 22.4±0.2o 및 26.9±0.2°;
(ii) 5.8±0.2o, 7.7±0.2o, 8.0±0.2o, 11.8±0.2o, 13.5±0.2o, 18.5±0.2o, 19.4±0.2o, 21.6±0.2o 및 27.3±0.2°; 또는
(iii) 4.2±0.2°, 8.6±0.2o, 10.1±0.2o, 10.5±0.2o, 11.5±0.2o, 12.8±0.2o, 17.4±0.2o, 21±0.2o, 21.5±0.2o 및 23.2±0.2°.
- 제 1항에 있어서,
시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC) 분석에서 80 내지 130 ℃의 흡열 개시 온도를 나타내는 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물.
- 제 1항에 있어서,
시차주사열량계(differential scanning calorimetry, DSC) 분석에서 85 내지 135 ℃에서 최대 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물.
- 하기 (i), (ii) 또는 (iii)의 흡열 개시 온도 및 최대 흡열 피크를 나타내는 결정형인 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물:
(i) 88.53±3℃의 흡열 개시 온도 및 91.41±3℃의 최대 흡열 피크;
(ii) 116.15±3℃의 흡열 개시 온도 및 118.35±3℃의 최대 흡열 피크; 또는
(iii) 126.87±3℃의 흡열 개시 온도 및 128.93±3℃의 최대 흡열 피크.
- 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민((1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine))과 유기산을 반응시키는 단계를 포함하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 보노프라잔과 유기산을 1 내지 2 : 1의 몰비율로 반응시키는 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 유기산은 수베르산인 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 방법은 보노프라잔과 유기산을 혼합한 후 분쇄하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법:
보노프라잔과 수베르산을 유기용매에 혼합하여 반응물을 수득하는 단계; 및
상기 반응물에 보노프라잔과 수베르산을 추가로 첨가하여 보노프라잔 수베르산염을 결정화하는 단계.
- 제 11항에 있어서,
상기 결정화하는 단계 이후, 여과 및 진공 건조하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법.
- 제 11항에 있어서,
상기 유기용매는 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 에탄올(ethanol) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 보노프라잔의 유기산염 또는 이의 수화물의 제조 방법.
- 보노프라잔(1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민((1-(5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine))의 유기산염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는, 위산 과다 분비에 의한 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 14항에 있어서,
상기 위산 과다 분비에 의한 질환은 역류성 식도염, 바렛 식도염, 헬리코박터 필로리 균 감염질환, 위궤양, 십이지장궤양, 소화성 궤양, 위산 과다증 및 위염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210189706A KR20230100105A (ko) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 염 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210189706A KR20230100105A (ko) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 염 및 이의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230100105A true KR20230100105A (ko) | 2023-07-05 |
Family
ID=87159069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210189706A KR20230100105A (ko) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 염 및 이의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230100105A (ko) |
-
2021
- 2021-12-28 KR KR1020210189706A patent/KR20230100105A/ko not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9877953B2 (en) | Rifaximin | |
| JP4402174B2 (ja) | 新規な化合物形態 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| JP2002501529A (ja) | Ｓ−オメプラゾールの新規な形態 | |
| JP2009173685A (ja) | 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 | |
| EP1780207B1 (en) | Crystalline esomeprazole strontium hydrate, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US20220002297A1 (en) | Polymorphs of x842 | |
| EP1309556B1 (en) | Amlodipine fumarate | |
| US20230050777A1 (en) | Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition | |
| AU2017336889A1 (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
| EP4426694A1 (en) | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate | |
| JP2013107906A (ja) | 新規ベンゾイルグアニジン塩 | |
| RU2193560C2 (ru) | Новая соль | |
| KR101174932B1 (ko) | Ｓ-테나토프라졸 일수화 나트륨 및 프로톤 펌프 억제제로의 사용방법 | |
| IL167659A (en) | Crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof | |
| CN111683934B (zh) | (r)-3-(1-(2,3-二氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的延胡索酸盐、制备方法及其用途 | |
| KR20230100105A (ko) | 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 염 및 이의 용도 | |
| CN114671839B (zh) | 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用 | |
| WO2010111951A1 (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 | |
| EP1309557A1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| JP5017274B2 (ja) | Ｓ−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物、その製造方法、及びこれを含む医薬組成物 | |
| KR20070027483A (ko) | 로시글리타존 말레이트의 다형을 제조하는 방법 | |
| WO2011027988A2 (en) | Novel polymorphic form of prasugrel-hydrogen sulfate | |
| CN101684103B (zh) | 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途 | |
| JP2008290988A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |