KR20070027483A - 로시글리타존 말레이트의 다형을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 로시글리타존을 제조하는 방법, 그러한 방법에 의해 제조된 로시글리타존, 그의 약제학적 조성물 및 그의 치료학적 용도, 및 그것을 이용한 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 로시글리타존을 제조하는 방법, 그러한 방법에 의해 제조된 로시글리타존, 그의 약제학적 조성물 및 그의 치료학적 용도, 및 그것을 이용한 치료방법에 관한 것이다.
로시글리타존 말레이트, 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
로시글리타존은 티아졸리딘디온 부류의 화합물 중 하나이며, 이러한 부류의 화합물중 가장 강력한 화합물 중 하나이다. 당뇨병 치료제 중 티아졸리딘 부류(예: 피오글리타존, 엔글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 및 시글리타존)는 인 간의 인슐린 저항(insulin resistance)을 경감시키는 것으로 나타났다. 그러므로, 로시글리타존은 공지되어 있는 당뇨병 치료제이며, 보다 구체적으로는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)에 바람직한 약물이다. 당뇨병은 복합적이고 만성적이며 점진적인 질병으로서, 신장, 눈, 혈관, 및 신경계의 기능에 영향을 미친다.
PCT 특허출원 WO 94/05659는 혈당 강하 및 혈중지방 강하 활성을 갖는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레이트를 포함한 소정의 티아졸리딘디온 유도체를 개시하고 있다.
PCT 특허출원 WO 99/31093, WO 99/31094, 및 WO 99/31095는 비화학양론적 물 함량을 갖는 로시글리타존의 독특한 수화물을 개시하고 있다.
PCT 특허출원 WO 00/64893, WO 00/64896, 및 WO 02/026737은 로시글리타존 말레이트의 다형을 개시하고 있다. WO 02/026737의 경우, 로시글리타존 말레이트의 다형 I, Ⅱ, Ⅲ, 및 Ⅳ, 그 제조방법, 및 그의 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
그리하여 본 발명은 로시글리타존 말레이트 및 로시글리타존 유리 염기를 포함한 로시글리타존의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 로시글리타존 말레이트의 제조방법에 대해서는, 다형 A 및 다형 B라고 불리는 두 가지 다형의 제법을 개시한다. 로시글리타존 말레이트 A형은 열역학적으로 안정하며 로시글리타존 말레이트 B형, 또는 종래 기술에 기재되어 있는 다른 로시글리타존 말레이트 다형의 무수물 또는 수화물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 결정성 로시글리타존 말레이트 A형은 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴, 또는 도 1과 실질적으로 동일한 X-선 회절패턴을 갖는다. 보다 구체적으로는, 결정성 로시글리타존 말레이트 A형은 X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.25°, 15.86°, 15.02°, 17.00°, 18.52°, 21.99°, 23.58°, 25.06°, 및 26.55°를 갖는 것이 특징이라고 할 수 있다.
X-선 회절 패턴에 의해 얻어진 결정성 로시글리타존 말레이트 A형의 추가적인 특징적인 데이터는 하기 표 1과 같다.
결정성 로시글리타존 말레이트 A형은 또한 도 2에 나타낸 바와 같은 적외선 흡광도 스펙트럼 또는 도 2와 실질적으로 동일한 적외선 흡광도 스펙트럼을 갖는 것이 특징이라고 할 수 있다. 특징적인 피크는 다음과 같다: 1750, 1705, 1640, 1619, 1514, 1466, 1379, 1361, 1326, 1242, 1163, 866, 774, 715, 및 669 cm-1. 적외선 스펙트럼은 로시글리타존 말레이트 A형의 광유 분산액으로 Perkin Elmer 스펙트럼-1 FT IR 스펙트로미터를 사용하여 획득하였다.
본 발명에 따라 제조된 결정성 로시글리타존 말레이트 B형은 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴, 또는 도 3과 실질적으로 동일한 X-선 회절패턴을 갖는다. 보다 구체적으로는, 결정성 로시글리타존 말레이트 B형은 X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.93°, 15.37°, 15.86°, 18.05°, 20.24°, 22.28°, 23.51°, 24.88°, 25.12°, 25.91°, 26.69°, 및 29.64°를 갖는 것이 특징이라고 할 수 있다.
X-선 회절에 의해 얻어진 결정성 로시글리타존 말레이트 B형의 추가적인 특징적인 데이터는 하기 표 2과 같다.
결정성 로시글리타존 말레이트 B형은 또한 도 4에 나타낸 바와 같은 적외선 흡광도 스펙트럼 또는 도 4와 실질적으로 동일한 적외선 흡광도 스펙트럼을 갖는 것이 특징이라고 할 수 있다. 특징적인 피크는 다음과 같다: 1745, 1708, 1641, 1619, 1464, 1484, 1378, 1354, 1303, 1245, 1179, 1164, 1084, 1071, 862, 824, 778, 및 719 cm-1. 적외선 스펙트럼은 로시글리타존 말레이트 B형의 광유 분산액으로 Perkin Elmer 스펙트럼-1 FT IR 스펙트로미터를 사용하여 획득하였다.
본 발명은
수용성 용매 중에 로시글리타존 유리 염기 및 말레산을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,
상기 혼합물을 교반하고 가열하여 용액을 획득하는 단계, 및
여과하여 투명한 여액을 획득하고 그 여액에 수불용성 용매를 부가한 다음, 교반하고 냉각하여 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 유리하는 단계를 포함하는,
X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법을 제공한다.
적절하게는, 상기 방법에서 사용되는 수용성 용매는 C1 -4 알콜이며, 바람직하게는 메탄올이 사용된다.
바람직하게는 상기 방법에 의해 획득된 초기 혼합물을 약 45℃ 이상, 적절하게는 약 45-50℃ 범위의 온도로 가열하여 상기 용액을 획득한다.
바람직하게는, 상기 수불용성 용매는 에틸 아세테이트이며, 적절하게는 에틸 아세테이트를 상기 여액에 약 25-30℃ 범위의 온도에서 교반하면서 부가한 다음, 적절하게는 약 30℃의 온도를 유지하면서 약 1 시간동안 추가로 더 교반한다.
전형적으로 냉각은 약 5-10℃ 범위의 온도로 하고, 반드시 그 온도를 유지하면서 적절하게는 약 1 시간동안 추가로 더 교반한다. 그 결과 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형을 획득한다.
본 발명은 또한,
용매 중에 로시글리타존 유리 염기 및 말레산을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,
상기 혼합물을 환류하는 단계,
상기 혼합물을 여과하여 여액을 획득하는 단계,
로시글리타존 말레이트 A형의 종자 결정을 상기 여액에 부가한 다음, 교반하고, 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 유리하는 단계를 포함하는,
X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법을 제공한다.
적절하게는, 상기 방법에 사용된 용매는 아세톤이며, 로시글리타존 말레이트 A형의 종자 결정은 약 35-40℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 40℃에서 부가한 다음, 장시간 동안(대개 약 18 시간 동안) 더 낮은 온도(전형적으로 약 30℃)에서 교반한다.
상기 방법은 적절하게는 우선 약 25-35℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 30℃에서 약 5 시간동안 진공 건조를 수행한 다음, 약 45-55℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 50℃에서 약 6 시간동안 진공 건조를 수행하여, 로시글리타존 말레이트 A형을 획득한다.
본 발명은 또한,
용매 중에 로시글리타존 유리 염기 및 말레산을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,
상기 혼합물을 환류하는 단계,
상기 혼합물을 냉각하고 교반하여 침전된 고체를 획득하는 단계,
상기 침전된 고체를 여과하고 건조하여 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 수득하는 단계를 포함하는,
X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법을 제공한다.
적절하게는 상기 용매는 아세토니트릴이고, 냉각은 전형적으로는 약 25-35℃ 범위의 온도, 적절하게는 약 30℃로 한 다음, 적절하게는 약 5 시간 동안 25-30℃ 범위의 온도에서 교반을 수행하여 침전된 고체를 획득한다.
상기 방법은 약 5 시간 동안 적절하게는 약 25-35℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 30℃에서 진공 건조를 수행한 다음, 약 6 시간동안 약 45-55℃ 범위의 온도에서, 전형적으로는 약 50℃에서 진공 건조를 수행하여, 로시글리타존 말레이트 A형을 획득한다.
본 발명은
용매 중에 로시글리타존 말레이트 다형 또는 로시글리타존 말레이트 수화물을 현탁하고 가열하여 용액을 획득하는 단계,
상기 용액을 냉각하고 교반하는 단계; 및
결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 분리하는 단계를 포함하는,
X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 용매는 이소프로필 알콜과 같은 C1 -4 알콜이며, 상기 용액은 약 60-65℃ 범위의 온도로 가열함으로써 획득한다. 상기 용액은 적절하게는 약 25-30℃ 범위의 온도로 냉각한 다음 장시간 동안(예: 약 8 시간동안) 더 교반한다. 상기 냉각을 수행하여 획득된 결정을 여과하고, 약 45-55℃ 범위의 온도, 약 50℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형을 획득한다.
택일적으로는, 상기 용매는 에틸 아세테이트이고, 상기 용액은 약 60-65℃ 범위의 온도로 가열함으로써 획득한다. 그런 다음, 냉각은 교반하면서 약 20-25℃ 범위로 한 다음, 약 10℃ 미만의 온도, 전형적으로는 약 5℃로 더 냉각한다. 그 결과 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 약 45-55℃ 범위의 온도, 약 50℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형을 획득한다.
본 발명은 또한,
X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 로시글리타존 말레이트 A형을 용매 중에 현탁시키고 가열하여 용액을 획득하는 단계, 및
상기 용액을 냉각시키고 정치시켜 결정성 로시글리타존 B 형을 유리하는 단계를 포함하는,
X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.93, 15.37, 15.86, 18.05, 20.24, 22.28, 23.51, 24.88, 25.12, 25.91, 26.69, 및 29.64를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 B 형을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 용매는 이소프로필 알콜과 같은 C1 -4 알콜이며, 상기 용액은 약 60-65℃ 범위의 온도로 가열함으로써 획득된다. 택일적으로는, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란일 수 있으며, 용액은 환류 가열함으로써 획득될 수 있다.
그 결과 생성된 용액을 장시간(약 48 시간 이상) 동안 약 0 내지 -5℃ 범위의 온도에서 정치한 다음, 그리하여 생성된 결정을 여과하고 약 45-55℃ 범위의 온도, 적절하게는 약 50℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 B형을 획득한다.
본 발명은 또한
코발트 이온, 리간드, 및 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅱ의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온을 환원시켜 로시글리타존 유리 염기를 제조하는 단계로서
상기 코발트 이온으로는 염화 제일코발트, 코발트(I) 디아세테이트, 및 염화제이코발트 중의 하나의 형태를 사용하고,
상기 리간드로는 디메틸글라이옥심, 2,2'-비피리딜 및 1,10-페난트롤린으로 구성된 그룹에서 선택하고,
상기 환원제로는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 테트라알킬암모늄 보로하이드라이드, 및 아연 보로하이드라이드로 구성된 그룹에서 선택된 환원제를 사용함으로써 로시글리타존 유리 염기를 제조하고,
선택적으로는 상기 형성된 로시글리타존 유리 염기를 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변환시키는 방법을 제공한다:
바람직하게는, 상기 방법은 코발트 이온의 공급원으로서 염화 제일코발트, 및/또는 리간드로서 디메틸글라이옥심 및/또는 환원제로서 소듐 보로하이드라이드 의 존재 하에서 수행한다. 상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 합성기술, 예를 들어 US 5585495에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온을 염기의 존재 하에서 테트라하이드로퓨란 중에 현탁시키고, 그 염기로는 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 하이드록시드를 사용한다. 적절하게는, 용매로서 테트라하이드로퓨란의 존재 하에서 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온, 염화 제일코발트, 디메틸글라이옥심, 및 소듐 보로하이드라이드를 포함하는 반응 혼합물을 약 20-30℃ 범위의 온도에서 장시간 동안, 전형적으로는 약 16 시간동안 교반한다.
상기 교반 이외에, 상기 혼합물을 예를 들어 약 1 내지 2 시간에 걸쳐 빙초산을 부가함으로써 적절하게 산성화한다. 바람직하게는 그 결과 생성된 현탁액은 약 1 내지 2 시간 동안 더 교반하며, 그리하여 획득된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 약 55-65℃ 범위의 온도, 전형적으로는 약 60℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 유리 염기를 획득한다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제공되는 로시글리타존의 적절한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산(예: 브롬산, 염산, 및 황산), 또는 유기산(예: 메탄술폰산, 타르타르산, 및 말레산)으로 형성된 염을 포함한다. 특히, 본 발명의 방법에 의해 제조된 로시글리타존 유리 염기는, 로시글리타존 말레이트, 특히 실질적으로 상기한 바와 같은 다형의 제조방법을 이용하여 로시글리타존 말레이트 A형 또는 B형으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 실질적으로 상기한 방법에 의해 제조된 로시글리타존 유리 염기, 로시글리타존 말레이트 A형, 또는 로시글리타존 말레이트 B형을 제공한다.
본 발명에 의해 제조된 로시글리타존은 제 Ⅱ 형 당뇨병의 치료에 유용하다. 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존은 구체적으로 고지혈증, 고혈압, 및 심혈관계 질환, 특히 죽상동맥경화증을 포함한 다른 질병의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다고 할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존은 신경성 식욕부진과 같이 과소한 음식섭취와 관련된 질병 및 비만과 신경성 거식증과 같은 과도한 음식섭취와 관련된 질병이 있는 환자의 섭식장애, 특히 식욕 및 음식 섭취의 변동을 치료하는데에 유용한 것으로 여겨진다.
그러므로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 의해 제조된 로시글리탄존을 제공한다.
따라서, 본 발명은 고혈당증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 제공한다. 특히, 본 발명은 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 제공한다.
본 발명은 또한 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 제공한다.
본 발명은 또한 고혈압, 심혈관계 질환, 및 몇몇의 섭식장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 제공한다. 심혈관계 질환은 특히 죽상동맥경화증을 포함한다. 몇몇 섭식장애는 특히, 신경성 식욕부진과 같이 과소한 음식섭취와 관련된 질병 및 비만과 신경성 거식증과 같은 과도한 음식섭취 와 관련된 질병이 있는 환자에서의 식욕 및 음식 섭취의 변동을 포함한다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존 말레이트 A형은 무수물이고, 유동성이 자유로운 결정이고, 비흡습성이므로 약제학적 조성물에 사용하기 적절하다. 바람직하게는, 본 발명이 제공하는 조성물은 경구투여용일 수 있다. 그러나, 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 적절한 형태로 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐, 액상 제제, 과립, 로젠지의 형태로 경구로, 또는 주사 또는 주입이 가능한 용액 또는 현탁제의 형태로 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술분야의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성성분을 통상적인 아주반트 및/또는 희석제와 혼합한 다음, 그 혼합물을 통상적이 타정기로 타정함으로써 제조될 수 있다. 아주반트 또는 희석제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등이 있다. 임의의 다른 아주반트 또는 첨가제인 착색제, 방향제, 보존제 등은 본 발명이 제공하는 로시글리타존과 양립 가능하다면 이용될 수 있다.
주사용 액제는 주사용 용매의 일부, 전형적으로는 멸균수에 본 발명이 제공하는 로시글리타존 및 가능한 첨가제를 용해하는 단계, 상기 용액을 원하는 부피로 조정하는 단계, 그 용액을 멸균하는 단계, 및 적절한 앰플 또는 바이얼 중에 채우는 단계에 의해 제조될 수 있다. 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 임의의 적 절한 첨가제, 예를 들어 등장화제, 보존제, 항산화제 등과 같은 첨가제가 부가될 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 고혈당을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 당뇨병 환자 또는 당뇨병이 의심되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제공된 로시글리타존을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 고지혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제공된 로시글리타존을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 고혈압, 심혈관계 질환, 또는 실질적으로 상기한 바와 같은 몇몇 섭식 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 고혈당증의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 고지혈증의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존을 고혈압, 심혈관계 질환, 또는 몇몇 섭식장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 치료적 용도 또는 치료를 위해 요구되는, 본 발명에 의해 제조된 로시글리타존의 구체적인 제형은 치료되는 특정 질병의 상태 및 그 질병의 증상과 심각도에 따라 달라질 것이다. 투여량, 투여경로, 및 투여횟수는 치료하는 의사가 가장 잘 결정한다.
도 1은 로시글리타존 말레이트 A형의 전형적인 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 로시글리타존 말레이트 A형의 IR 패턴을 나타낸다.
도 3은 로시글리타존 말레이트 B형의 전형적인 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 4는 로시글리타존 말레이트 B형의 IR 패턴을 나타낸다.
본 발명을 첨부된 도면 및 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명할 것이며, 이는 어떤 식으로든 발명의 범위를 제한하지 않는다.
선행기술의 제법 1
로시글리타존 말레이트를 WO 94/05659에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 우선, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (470 g) 및 말레산(137 g)을 비등 에탄올(4 L) 중에 용해하였다. 뜨거운 용액을 규조토를 통해 여과한 다음, 서서히 교반하면서 서서히 냉각시켰다. 수 시간 동안 0-5℃의 냉장고에 둔 후, 말레이트염을 여과하여 취한 다음, 에탄올로 세척하고 50℃에서 진공건조하여 WO 94/05659가 제공하는 로시글리타존 말레이트 446 g을 생성시켰다. 생성물은 XRD & IR에 의해 각각 도 3 및 4와 같은 패턴을 나타내어 B형인 것으로 규명되었다.
실시예
1
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온 (10 g)을 물(30 mL) 및 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중에 현탁시키고, 그 현탁액에 4% 수산화나트륨 25 mL를 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 그 혼합물에 테트라하이드로퓨란 30 mL 중에 디메틸 글라이옥심 1.88 g 및 염화 제일코발트 0.200 g을 용해함으로써 제조된 촉매용액을 부가하였다. 그런 다음, 물 30 mL 및 4% 수산화나트륨 9.4 mL 중의 소듐 보로하이드라이드 3.2 g 용액을 10℃에서 90 분에 걸쳐 서서히 부가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 25℃에서 16 시간동안 교반한 다음, 60% 빙초산을 1 내지 2 시간에 걸쳐 매우 서서히 부가함으로써 산성화하였다. 그 결과 생성된 현탁액을 1.5 시간동안 더 교반하였다. 획득된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음, 60℃에서 진공 건조하여 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(로시글리타존 유리 염기) 9.3 g을 생성시켰다.
실시예
2
5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(로시글리타존 유리 염기, 50 g, 0.140 몰)을 메탄올 100 mL 중에 부가하고, 메탄올(50 mL) 중의 말레산(18.7 g, 0.16 mol) 용액을 교반하면서 부가하고 45-50℃로 더 가열하여 투명한 용액을 획득하였다. 이 용액을 셀라이트를 통해 뜨거운 상태로 여과하고 에틸 아세테이트(500 mL)를 그 맑은 여액에 25-30℃에서 교반하면서 서서히 부가하고, 30℃에서 1 시간동안 더 교반한 다음, 5-10℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 획득된 고체를 아르곤 대기 하에서 여과하고 에틸 아세테이트 50 mL로 세척하였다. 이 고체를 50-55℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형(60 g)을 90%의 수율로 획득하였다.
실시예
3
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(로시글리타존 유리 염기, 100 g, 0.280 몰)을 무수 아세톤 500 mL 중에 현탁시키고, 무수 아세톤 200 mL 중의 말레산(38.99 g, 0.336 mol) 용액을 27℃에서 부가하여 투명한 용액을 획득하였다. 활성탄(5 g)을 부가하고 30 분동안 환류하였다. 이 용액을 셀라이트를 통해 뜨거운 상태로 여과하였다. 맑은 여액에 A 형의 종자를 40℃에서 부가하고 18 시간동안 30℃에서 교반하였다. 침전된 고체를 아르곤 분위기 하에서 여과하고 무수 아세톤 100 mL로 세척하였다. 그 결과 얻어진 고체를 30℃에서 5 시간동안 진공 건조하고, 50℃에서 6 시간동안 진공 건조하여, 로시글리타존 말레이트 A형(95 g)을 72%의 수율로 획득하였다.
실시예
4
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(로시글리타존 유리 염기, 50 g, 0.140 몰)을 무수 아세토니트릴 250 mL와 함께 교반하고 무수 아세토니트릴 100 mL중의 말레산(19.50 g 0.168 mol) 현탁액을 27℃에서 부가하여 투명한 용액을 획득한 다음, 80-82℃에서 30 분간 환류하였다. 반응 매스를 서서히 30℃로 냉각시키고 25-30℃에서 5 시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 아르곤 분위기 하에서 여과하고 무수 아세토니트릴 50 mL로 세척하였다. 획득된 여과된 고체를 30℃에서 5 시간동안 진공 건조하고, 50℃에서 6 시간동안 진공 건조하여, 로시글리타존 말레이트 A형(45 g)을 71%의 수율로 획득하였다.
실시예
5
로시글리타존 말레이트 B형(50 g, 0.105 몰)을 이소프로필알콜 1500 mL 중에 현탁하고 60-65℃로 가열하여 투명한 용액을 획득하였다. 그 용액을 서서히 27℃로 냉각시키고 8 시간동안 교반하였다. 획득된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형(40 g)을 80%의 수율로 획득하였다.
실시예
6
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(로시글리타존 유리 염기, 25 g, 0.07 몰)을 아세톤 900 mL 중에 현탁시키고, 여기에 메탄올 25 mL 중의 말레산(9.74 g, 0.083 mol) 용액을 25℃에서 20 분간 적가하였다. 그리하여 획득된 투명 용액에 활성탄(5.0 g)을 부가하고 20 분동안 25℃에서 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 결과 얻어진 맑은 여액을 주위 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고 50℃에서 진공 건조하여, 원하는 로시글리타존 말레이트 B형(20 g)을 생성시켰다.
실시예
7
로시글리타존 말레이트 A 형(20 g, 0.105 몰)을 이소프로필알콜 600 mL 중에 현탁하고 60-65℃로 가열하여 투명한 용액을 획득하였다. 그 용액을 0 내지 -5℃에서 48 시간동안 정치하였다. 획득된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 B형(15.0 g)을 획득하였다.
실시예
8
로시글리타존 말레이트 A 형(20 g, 0.105 몰)을 테트라하이드로퓨란 400 mL 중에 현탁하고 환류 가열하여 투명한 용액을 획득하였다. 그 용액을 0 내지 -5℃에서 48 시간동안 정치하였다. 획득된 결정을 여과하고 50℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 B형(16.0 g)을 획득하였다.
실시예
9
로시글리타존 말레이트 B 형(50 g)을 에틸 아세테이트 500 mL 중에 현탁하고 불활성 분위기 중에서 60℃로 가열하고, 그 결과 생성된 투명한 용액을 교반하면서 25℃로 신속하게 냉각시킨 다음, 5℃로 냉각시켰다. 획득된 고체를 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 50℃에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형을 획득하였다.
Claims (57)
- 수용성 용매 중에 로시글리타존 유리 염기 및 말레산을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,상기 혼합물을 교반하고 가열하여 용액을 획득하는 단계, 및여과하여 투명한 여액을 획득하고 그 여액에 수불용성 용매를 부가한 다음, 교반하고 냉각하여 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 유리하는 단계를 포함하는,X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 용매는 C1 -4 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 C1 -4 알콜은 메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물을 약 45℃ 이상의 온도로 가열하여 상기 용액을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 에틸 아세테이트는 상기 여액에 약 25-30℃ 범위의 온도에서 교반하면서 부가한 다음, 더 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉각은 약 5-10℃ 범위의 온도로 하고, 반드시 그 온도를 유지하면서 추가로 더 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 냉각을 수행하여 획득된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 용매 중에 로시글리타존 유리 염기 및 말레산을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,상기 혼합물을 환류하는 단계,상기 혼합물을 여과하여 여액을 획득하는 단계,로시글리타존 말레이트 A형의 종자 결정을 상기 여액에 부가한 다음, 교반하 고, 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 유리하는 단계를 포함하는,X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 용매는 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 로시글리타존 말레이트 A형의 종자 결정을 약 35-40℃ 범위의 온도에서 부가한 다음, 장시간 동안 더 낮은 온도에서 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 우선 약 25-35℃ 범위의 온도에서 진공 건조를 수행한 다음, 약 45-55℃ 범위의 온도에서 진공 건조를 수행하여, 로시글리타존 말레이트 A형을 획득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 용매 중에 로시글리타존 유리 염기 및 말레산을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,상기 혼합물을 환류하는 단계,상기 혼합물을 냉각하고 교반하여 침전된 고체를 회득하는 단계,상기 침전된 고체를 여과하고 건조하여 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 수득하는 단계를 포함하는,X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 냉각은 약 25-35℃ 범위의 온도로 한 다음, 상기 교반을 수행하여 상기 침전된 고체를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 로시글리타존 말레이트 A형을 획득하기 위해 우선 약 25-35℃ 범위의 온도에서 진공 건조를 수행한 다음, 약 45-55℃ 범위의 온도에서 진공 건조를 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 용매 중에 로시글리타존 말레이트 다형 또는 로시글리타존 말레이트 수화물을 현탁하고 가열하여 용액을 획득하는 단계,상기 용액을 냉각하고 교반하는 단계; 및결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 유리하는 단계를 포함하는,X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 말레이트 A형을 제조하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 용매는 C1 -4 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 용매는 이소프로필 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 약 60-65℃ 범위의 온도로 가열함으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액을 약 25-30℃ 범위의 온도로 냉각한 다음 장시간 동안 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉각을 수행하여 획득된 결정을 여과하고, 약 45-55℃ 범위의 온도에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 용매는 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 상기 용액은 약 60-65℃ 범위의 온도로 가열함으로써 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 냉각은 약 20-25℃ 범위의 온도로 한 다음, 약 10℃ 미만의 온도로 더 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 그 결과 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 약 45-55℃ 범위의 온도에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 A형을 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 로시글리타존 말레이트 A형을 용매 중에 현탁시키고 가열하여 용액을 획득하는 단계, 및상기 용액을 냉각시키고 정치시켜 결정성 로시글리타존 말레이트 B 형을 유리하는 단계를 포함하는,X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.93, 15.37, 15.86, 18.05, 20.24, 22.28, 23.51, 24.88, 25.12, 25.91, 26.69, 및 29.64를 갖는 것이 특징인 결정성 로시글리타존 B 형을 제조하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 상기 용매는 C1 -4 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 상기 용매는 이소프로필 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 약 60-65℃ 범위의 온도로 가열함으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 상기 용액은 환류 가열함으로써 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액을 장기간 동안 약 0 내지 -5℃ 범위의 온도로 유지한 다음, 그리하여 생성된 결정을 여과하고 약 45-55℃ 범위의 온도에서 진공 건조하여 로시글리타존 말레이트 B형을 획득하는 것 을 특징으로 하는 방법.
- 코발트 이온, 리간드, 및 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 Ⅱ의 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온을 환원시켜 로시글리타존 유리 염기를 제조하는 단계로서상기 코발트 이온으로는 염화 제일코발트, 코발트(I) 디아세테이트, 및 염화제이코발트 중의 하나의 형태를 사용하고,상기 리간드는 디메틸글라이옥심, 2,2'-비피리딜 및 1,10-페난트롤린으로 구성된 그룹에서 선택하고,상기 환원제로는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 테트라알킬암모늄 보로하이드라이드, 및 아연 보로하이드라이드로 구성된 그룹에서 선택된 환원제를 사용함으로써 로시글리타존 유리 염기를 제조하고,선택적으로는 상기 형성된 로시글리타존 유리 염기를 약제학적으로 허용 가능한 염으로 변환시키는 방법:[화학식 Ⅱ]
- 제 34 항에 있어서, 상기 코발트 이온은 염화 제일코발트로서 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 상기 리간드는 디메틸글라이옥심인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34 항 또는 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ의 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온을 염기의 존재 하에서 테트라하이드로퓨란 중에 현탁시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 38 항에 있어서, 상기 염기는 알칼리금속 하이드록시드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 알칼리금속 하이드록시드는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매로서 테트라하이드로퓨란의 존재 하에서 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온, 염화 제일코발트, 디메틸글라이옥심, 및 소듐 보로하이드라이드를 포함하는 반응 혼합물을 약 20-30℃ 범위의 온도에서 장시간 동안 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 상기 교반 이외에 추가로 상기 반응 혼합물을 산성화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 42 항에 있어서, 상기 산성화는 약 1 내지 2 시간에 걸쳐 빙초산을 부가하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 43 항에 있어서, 상기 산성화 후에 획득된 현탁액을 1 내지 2 시간동안 교반하고, 그 결과 획득된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 약 55-65℃ 범위의 온도로 진공건조하는 하여 로시글리타존 유리 염기를 획득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 획득된, X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 9.5, 15.86, 15.02, 17.00, 18.52, 21.99, 23.58, 25.06, 및 26.55를 갖는 것이 특징인 로시글리타존 말레이트 A형.
- 제 27 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 획득된, X-선 회절 패턴이 특징적인 피크(2θ): 8.93, 15.37, 15.86, 18.05, 20.24, 22.28, 23.51, 24.88, 25.12, 25.91, 26.69, 및 29.64를 갖는 것이 특징인 로시글리타존 말레이트 B 형.
- 제 33 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 획득된 로시글리타존 유리 염기.
- 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료에 사용하기 위한, 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존을 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 고혈당을 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로 시글리타존을 당뇨병 환자 또는 당뇨병이 의심되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 고지혈증을 치료하는 방법.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 고혈압, 심혈관계 질환, 또는 섭식 장애를 치료하는 방법.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존을 고혈당증의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용하는 방법.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존을 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용하는 방법.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 로시글리타존을 고지혈증의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용하는 방법.
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