CZ297266B6

CZ297266B6 - Zpusob prípravy rosiglitazonu

Info

Publication number: CZ297266B6
Application number: CZ20040956A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Ales; Lustig@Petr; Jirman@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-09-10
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-10-11
Also published as: EP1786808A1; CZ2004956A3; WO2006026934A1; DE602005008076D1; EA200700568A1; ATE400572T1; EP1786808B1

Abstract

Zpusob prípravy rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, pricemz se redukce provádí za pouzití alespon jednoho borohydridu obecného vzorce MBH.sub.4.n., kde M znací kationz rady Na, Li, K, Zn a R.sub.4.n.N a R znací C.sub.1.n.-C.sub.5.n.alkyl, za katalýzy solemi kobaltuv prítomnosti alespon jednoho komplexotvorného cinidla a vhodného rozpoustedla.

Description

(57) Anotace:

Způsob přípravy rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin2,4-dionu vzorce II, přičemž se redukce provádí za použití alespoň jednoho borohydridu obecného vzorce MBH₄, kde M značí kation z řady Na, Li, K, Zn a R₄N a R značí C|-C₅alkyl, za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti alespoň jednoho komplexotvomého činidla a vhodného rozpouštědla.

(»> ’

K,Za.X.N

Γ·*· Mm (/· kwnpíe-MXvomc trrwdto

Způsob přípravy rosiglitazonu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu za vzniku rosiglitazonu, tj. substance, která slouží k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého typu.

Dosavadní stav techniky

Rosiglitazon, chemicky 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amin)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, jehož chemické syntéza byla prvně popsána v patentu EP 306 228 (1989) firmy Beechem. Rosiglitazon vzorce I se obvykle připravuje redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, viz následující rovnice. Redukce sloučeniny vzorce II na látku vzorce I lze provést řadou způsobů.

redukce

(I)

Obvykle se redukce sloučeniny vzorce II na látku vzorce I provádí katalytickou hydrogenací v různých prostředích. Pro tyto procesy je typická značná spotřeba velmi drahých katalyzátorů, zejména palladia na uhlík. Nevýhodou postupuje velmi nadměrné spotřeby katalyzátoru i vysoká spotřeba rozpouštědla vlivem nízké rozpustnosti redukované látky. Dále je nezbytné provedení redukce za tlaku vodíku, což vyžaduje speciální výrobní zařízení. Provedení katalytických hydrogenací prekurzoru vzorce II je popsáno v patentových dokumentech EP 306 228(1989) a WO 99/23095.

Další způsob přípravy látky vzorce I byl publikován v patentové přihlášce WO 98/37073. Redukce sloučeniny vzorce II byla v tomto případě provedena pomocí komplexních borohydridů lithia za katalýzy pyridinem v tetrahydrofuranu, např. LiB(secBu)₃H, LiBH₄, NaBH₄ ve směsi s LÍCI.

Komplexní hydridy kovů (např. LiAlH₄ nebo NaBH₄) snadno redukují polarizované vazby typu C=N, C=O atd. Pouze za velmi specifických podmínek mohou redukovat vazbu typu C=C. Zejména se jedná o využití boridů a aluminidů přechodových kovů (z řady Ni, Co, Pd, Rh). Nejvíce literárních údajů o redukci olefinů je pro činidlo typu NaBH₄/MX₂ (MX₂ = CoCl₂), viz Ganem B.: Chemical Reviews (1986), 86(5), 763-80.

V dostupné literatuře byla popsána možnost redukce olefinů na alkany pomocí borohydridů kovů za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti komplexotvorných činidel. Jako redukční činidlo sloužil obvykle borohydrid sodný, ale bylo možné použít též borohydridy lithia, draslíku, zinku a tetraalkylamonia. Jako zdroj kobaltu byly používány chlorid kobaltnatý, octan kobaltnatý a chlorid kobaltitý. Jako ligandy slouží komplexotvomá činidla z řady dimethylglyoxim, 2,2'-bipyridyl a 1,10-fenantrolin. Reakce obvykle probíhají v rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Blíže je provedení těchto redukcí popsáno v R. C. Larrock, „Comprehensive Organic Transformations“, John Wiley & Sons, lne, 1999, str. 7-8; Saton T.: Chem. Pharm. Bull 1971, 19, 817; Chung S.K. J. Org. Chem. 1979, 44, 1014.

-1 CZ 297266 B6

Redukcí borohydridem sodným za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti vhodného komplexotvomého činidla byly připraveny v příslušných prekurzorů vzorce IV některé benzyl-2,4-thiazolidindiony (obecný vzorec III, Ar značí substituovaný aromát), což jsou látky příbuzné rosiglitazonu.

NaBH₄

Coⁿ‘	1 b
komplexotvomé činidlo	^STÍ 0
rozpouštčdlo	(III)

Toto uspořádání redukce bylo publikováno v patentových dokumentech WO 93/13095 a WO 04/007490 pro antihyperglykemika pioglitazon, englitazon a ciglitazon. Dokud však nebyl popsán tento způsob provedení pro antihyperglykemikum rosiglitazon.

Námi předkládané řešení představuje nový a efektivní způsob redukce látky vzorce II. Předkládaný post je ekonomický a lze jej s výhodou aplikovat v průmyslovém měřítku. Produktem je antihyperglykemikum rosiglitazon vzorce I v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, který spočívá v použití borohydridů kovů obecného vzorce MBH₄ za katalýzy solemi dvojmocného nebo trojmocného kobaltu (Co²⁺ nebo Co³⁺) v přítomnosti komplexotvomých činidel. Provedení na rozdíl od předchozích řešení nevyžaduje použití drahých katalyzátorů na bázi palladia a vodíku jako redukčního činidla, což umožňuje provádět reakci v netlakových zařízeních. Jako výchozí surovina může být použita látka vzorce II ve formě isomeru E nebo Z, případně směs obou isomerů (E/Z) v libovolných poměrech, případně směs tautomemích forem a solvátů sloučeniny vzorce II. Redukce se provádí ve vhodném rozpouštědle při teplotách reakční směsi od 20 do 75 °C. Jako reakční prostředí slouží voda, případně voda ve směsi s mísitelnými organickými rozpouštědly volenými z řady dimethylformamid, Q-Csalkoholy, aceton a tetrahydrofuran.

Použitý proces popisuje následující rovnice:

mbh₄

Co^IH nebo Co^lu+

------► komplexotvomé činidlo rozpouštědlo

M = Na, Li, K, Zn, R₄N

R = alkyl

Jako redukční činidlo může být s výhodou použit borohydrid sodný (M = Na), ale redukce probíhá též při použití jiných borohydridů, např. lithia, draslíku, zinku a tetraalkylamonia s alkylem C1-C5. Jako zdroj kobaltu je možné použít zejména chlorid kobaltnatý (C0CI2), octan kobaltnatý ((CH₃COO)2Co), dusičnan kobaltnatý (Co(NO₃)₂) nebo chlorid kobaltitý (CoCl₃). Chlorid kobaltnatý se obvykle používá buď ve formě hexahydrátu (CoCl₂*6H₂O), nebo nanesený na sili

-2CZ 297266 B6 kagelu jako „blue silicagel“. Jako ligandy slouží komplexotvomá činidla z řady dimethylglyoxim, 2,2'—bipyridyl a 1,10-fenantrolin.

Redukce sloučeniny vzorce II na látku vzorce I byly dle námi nalezeného postupu provedeny s výhodou tak, že nejprve ve vodném roztoku hydroxidu sodného byla rozpuštěna výchozí látka, posléze přidána dvojmocná nebo trojmocná sůl kobaltu, komplexotvomá sloučenina (nejčastěji dimeethylglyoxim) a dimethylformamid. K ohřívané reakční směsi byl pomalu přidáván vodný roztok redukčního činidla, nejčastěji borohydridu sodného. Bylo zjištěno, že konverzi příznivým způsobem ovlivňuje postupné přidávání jak katalyzátoru, tak redukčního činidla v opakovaných dávkách. Typ použití soli kobaltu nemá prakticky vliv ani na konverzi, ani na výtěžek produktu (viz příklady 1 až 4). Významný je vliv teploty, při teplotách do 30 °C, reakce probíhá velmi pomalu, jako optimální teplotní interval je možné považovat teploty 35 až 75 °C. Jako výhodné byly nalezeny následující molámí poměry reagujících složek: výchozí látka 1, sůl kobaltu 0,01 až 0,03, komplexotvomé činidlo 0,1 až 0,3, borohydrid 1 až 3.

Produkt byl nakonec z reakčního prostředí izolován dvěma způsoby, které zahrnují následující k roky:

Způsob izolace 1

a) úpravu pH reakční směsi na hodinu 5 až 8 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

b) provedení extrakce produktu do vhodného rozpouštědla, nebo

c) provedení přídavku vhodného organického rozpouštědla k reakční směsi, jeho odpaření a filtraci vyloučeného produktu a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu.

Způsob izolace 2

a) provedení přídavku vhodného organického rozpouštědla k reakční směsi

b) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

c) provedení přídavku 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k reakční směsi a filtraci vyloučeného produktu a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu.

Způsob izolace surového látky má přímý vliv na kvalitu substance, zejména ovlivňuje obsah zbytkového kobaltu v substanci. Z tohoto ohledu je výhodnějším řešením druhý způsob izolace produktu z reakční směsi.

Výhodnost našeho řešení je zřejmá zejména při srovnání s literaturou WO 93/13095. Zde jsou popřány experimentální podmínky provedení analogické redukce pro řadu benzyliden-2,4thiazolindionů, zejména pro prekurzor antihyperglykemika pioglitazonu. Jako nejvýhodnější řešení je zde popsán proveden pro pioglitazon ve směsném prostředí voda-tetrahydroíúran, kde byl získán surový produkt s výtěžkem 95 % (příklad 3 z WO 93/13095). Uvedený postup byl námi opakovaně aplikován na redukci intermediátu rosiglitazonu vzorce II. Výsledkem tohoto provedení v případě rosiglitazonu však byla pouze izolace nezměněné výchozí látky. Z výše uvedeného vyplývá, že citovaný způsob provedení dle WO 93/13095 není aplikovatelný pro přípravu rosiglitazonu. Výsledek a provedení srovnávacího experimentuje dosažen na příkladu 10.

Popsaný proces vede obvykle s výtěžky 70 až 90% k volné bázi rosiglitazonu vzorce I, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu. Námi nalezený postup vede k produktu vzorce I, který se vyznačuje vysokou chemickou čistotou 98 % a vyšší, obvykle však více než 99,5 %. Námi nalezený postup nevyužívá, na rozdíl od hydrogenačních

-3 CZ 297266 B6 redukcí, drahé katalyzátory na bázi palladia a nevyžaduje použití tlakových zařízení při výrobě. Ve srovnání s těmito postupy je naše řešení ekonomičtější a průmyslově lépe využitelné.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádná vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 [1] Příprava katalyzátoru: Ve 20 ml DMF bylo rozpuštěno 0,2 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 1,33 g dimethylglyoximu, získán byl čirý roztok modrozelené barvy (objem ca 25 ml).

[2] Příprava roztoku redukčního činidla: V 50 ml 0,lM roztoku hydroxidu sodného bylo za chlazení v ledové lázni rozpuštěno 4,5 g borohydridu sodného (roztok byl před upotřebením skladován v chladničce, objem ca 50 ml).

[3] Provedení vlastní redukce: Ve 200 ml vody bylo rozpuštěno 2,75 g hydroxidu sodného a následně 20 g výchozí látky II. Získaný roztok byl míchán a zahříván na teplotu 55±5 °C.

K tomuto roztoku byl přikapán katalyzátor (1/5 objemu dle [I], během cca 2 minut) a následně redukční činidlo (1/5 objemu dle [2], během cca 5 minut) a směs následně 50 minut míchána při 55±5 °C. Přídavek katalyzátoru (1/5 objemu je [1]) a redukčního činidla (1/5 objemu dle [2]) včetně míchání a zahřívání reakčních směsi byl proveden stejným způsobem ještě 4x. Celková doba reakce byla přibližně 5 hodin.

[4] Izolace surového produktu: K reakční směsi (dle [3]) bylo přidáno 50 ml ethylacetátu, 40 ml kyseliny chlorovodíkové (1:1) a velmi pozvolna 100 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená hrudkovitá suspenze byla odfiltrována, promyta vodou (2x100 ml) aethanolem (2x50 ml) a sušena ve vakuové sušárně při 70 °C. Získán byl produkt s teplotou tání 154 až 155 °C, ve výtěžku 91 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukční vázanou plazmou je 8 ppm.

[5] Krystalizace: Surová látka dle [4] byla za varu rozpouštěna v ethanolu (450 ml), horký roztok přefiltrován přes vrstvu sorbentu (AI2O3, případně SiO₂) a přefiltrovaný roztok za míchání volně chlazen. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty ethanolem (45 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při 70 °C. Získán byl produkt s teplotou tání 154,4 až 155,5 °C. Výtěžek krystalizace byl 86 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 5 ppm.

Příklad 2

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím tetrahydrátu octanu kobaltnatého. Surový produkt byl získán s výtěžkem, 89 %. Výtěžek krystalizace byl 80 %.

Příklad 3

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím hexahydrátu dusičnanu kobaltnatého. Surový produkt byl získán s výtěžkem 87 %. Výtěžek krystalizace byl 84 %.

-4CZ 297266 B6

Příklad 4

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím chloridu kobaltitého. Surový produkt byl získán z výtěžkem 85 %. Výtěžek krystalizace byl 82 %.

Příklad 5

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze dimethylglyoxim byl nahrazen shodným molámím množstvím 1,10-fenantrolinu. Surový produkt byl získán s výtěžkem 86%. Výtěžek krystalizace byl 85 %.

Příklad 6

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze borohydrid sodný byl nahrazen shodným molámím množstvím borohydridu litného (LiBH₄). Surový produkt byl získán s výtěžkem 90 %. Výtěžek krystalizace byl 85 %.

Příklad 7

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze borohydrid sodný byl nahrazen shodným molárním množstvím tetraethylamonium borohydridu (TEAB). Surový produkt byl získán s výtěžkem 87 %. Výtěžek krystalizace byl 82 %.

Příklad 8 g látky II bylo rozpuštěno v roztoku 1 g hydroxidu sodného a 150 ml vody. K roztoku bylo dáno 2,2 g chloridu kobaltnatého naneseného na silikagelu, 0,4 g dimethylglyoximu (DGM) a 14 ml dimethylformamidu (DMF). Směs byla míchána a zahřáta na 35 °C a postupně přidáván vodný roztok borohydridu sodného (1,8 g). Teplota reakční směsi byla 3 hodiny udržována v intervalu 35 až 45 °C. Pak byl odfiltrován katalyzátor, pH filtrátu upraveno pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na hodnotu 6 a přidán ethylacetát (80 ml). Bylo provedeno pomalé odpaření ethylacetátu, přičemž došlo k vyloučení hrudkovitého produktu. Ten byl odfiltrován sušen a krystalován z ethanolu. Získán byl bílý krystalický prášek s teplotu tání 154 až 155 °C a chemickou čistotou 99,7 % (HPLC). Výtěžek rosiglitazonu byl 76 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotností spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 220 ppm.

Příklad 9 g látky II bylo rozpuštěno v roztoku 1 g hydroxidu sodného a 150 ml vody. K roztoku ohřátého na 40 °C byl dán roztok 0,089 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 0,51 g DGM rozpuštěného v 10 ml DMF. Směs byla míchána a zahřívána na 35 až 45 °C a během osmi hodin postupně přidáván vodný roztok borohydridu sodného (2,38 g). Poté bylo pH reakční směsi upraveno pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na hodnotu 6 a provedena extrakce produktu do ethylacetátu. Po odpaření rozpouštědla z organické fáze byl zbytek krystalován z ethanolu. Získán byl bílý krystalický prášek s teplotou tání 155 až 156 °C a chemickou čistotou 99,8 % (HPLC). Výtěžek rosiglitazonu byl 70 %.

-5 CZ 297266 B6

Příklad 10 (srovnávací příklad s příkladem 3 z WO 93/13095) g látky II bylo suspendováno ve směsi 15 ml vody a 9 ml tetrahydrofuranu a přidáno 9,5 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, 42 mg hexahydrátu chloridu kobaltnatého rozpuštěného ve 4 ml směsi vody a THF (1:1). Teplota byla upravena na 15 °C a přidáván roztok 0,67 g borohydridu sodného rozpuštěného ve směsi 15 ml vody a 1,8 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Reakce byla ukončena přídavkem 5,3 ml acetonu do reakční směsi. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, vodná vrstva byla okyselena přídavkem 20 % kyseliny octové na pH 6,5. Proti průběhu popsaném v původním patentu se na tomto místě vyloučily krystaly. Po jejich filtraci a rekrystalizaci byla zpět izolována výchozí látka s výtěžkem 70 % teplotou tání 198 až 200 °C.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy rosiglitazonu vzorce redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, vyznačující se tím, že se redukce provádí za použití alespoň jednoho borohydridu obecného vzorce

MBH₄, kde M značí kation z řady Na, Li, K, Zn a R4N a R značí Ci-C₅alkyl, za katalýzy solemi dvojmocného nebo trojmocného kobaltu v přítomnosti alespoň jednoho komplexotvomého činidla a vhodné rozpouštědla.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako zdroj kobaltu použije chlorid kobaltnatý CoCl₂, octan kobaltnatý (CH₃COO)₂Co, dusičnan kobaltnatý nebo chlorid kobaltitý C0CI3, případně hydráty těchto solí.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že komplexotvomé činidlo je zvoleno z řady dimethylglyoxim, 2,2'-bipyridyl a 1,10-fenantrolin.

4. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž3,vyznačující se tím, že se provádí při teplotách reakční směsi od 35 do 75 °C a jako rozpouštědlo se použije voda, popřípadě její směsi s alespoň jedním s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, žes vodou mísitelné organické rozpouštědlo je zvoleno z řady dimethylformamid, Cj-Cs alkoholy, aceton a tetrahydrofuran.

6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve vodném roztoku hydroxidu sodného rozpustí výchozí látka vzorce II, přidá se dvojmocná nebo trojmocná sůl kobaltu, komplexotvomá sloučenina, dimethylformamid a vodný roztok redukčního činidla, zejména borohydridu sodného.

7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

[1] Příprava katalyzátoru [2] Příprava roztoku redukčního činidla [3] Provedení vlastní redukce [4] Izolace surového produktu [5] Krystalizace

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že příprava katalyzátoru spočívá v rozpuštění soli kobaltu a komplexotvomého činidla v polárním aprotickém rozpouštědle z řady dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, N-methypyrolidon a hexamethylfosforamid.

9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že přípravy roztoku redukčního činidla spočívá v rozpuštění borohydridů obecného vzorce

MBH₄, kde M a R mají význam, uvedený v nároku 1, ve vodě nebo ve vodném roztoku hydroxidu sodného za teplot 0 až 20 °C.

10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny vzorce II provádí tak, že se sloučenina vzorce II rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného a opakovaně se přidává roztok katalyzátoru a následně redukčního činidla při teplotách v rozmezí 35 až 75 °C.

11. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se v reakční směsi dále izoluje rosiglitazon vzorce I postupem zahrnujícím

a) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 až 8 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

b) provedení extrakce produktu nebo

c) provedení přídavku organického rozpouštědla k reakční směsi, jeho odpaření a filtraci vyloučeného produktu a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu vzorce I.

12. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se zreakční směsi dále izoluje rosiglitazon vzorce I postupem zahrnujícím

a) provedení přídavku organického rozpouštědla k reakční směsi

b) úprava pH reakční směsi na hodnotu 5 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu vzorce I.

13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že se krystalizace surové sloučeniny vzorce I provede rozpuštěním látky ve varu rozpouštědla, provedením filtrace horkého roztoku, nejlépe přes vrstvu sorbentu, pozvolném chlazení filtrátu za současného míchání a provedení filtrace krystalického produktu.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje Ci-C₅alkohol.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol.

-7CZ 297266 B6

16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že sorbent je zvolen z řady oxid křemičitý, oxid hlinitý a aktivní uhlí.

17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že se použije následující molámí poměry reagujících složek: výchozí látka 1, sůl kobaltu 0,01 až 0,03, komplexotvomé činidlo 0,1 až 0,3, borohydrid 1 až 3.