CZ2004956A3 - Zpusob prípravy rosiglitazonu - Google Patents
Zpusob prípravy rosiglitazonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004956A3 CZ2004956A3 CZ20040956A CZ2004956A CZ2004956A3 CZ 2004956 A3 CZ2004956 A3 CZ 2004956A3 CZ 20040956 A CZ20040956 A CZ 20040956A CZ 2004956 A CZ2004956 A CZ 2004956A CZ 2004956 A3 CZ2004956 A3 CZ 2004956A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- cobalt
- rosiglitazone
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 9
- JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N dimethylglyoxime Chemical compound O/N=C(/C)\C(\C)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 7
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCDYSWMAMRPMST-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O HCDYSWMAMRPMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N cobalt dinitrate Chemical compound [Co+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 229910003019 MBH4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- -1 methyl N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- NQZKZGHOYUYCHU-UHFFFAOYSA-N boron;tetraethylazanium Chemical compound [B].CC[N+](CC)(CC)CC NQZKZGHOYUYCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229940011182 cobalt acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000951 Aluminide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- QGUAJWGNOXCYJF-UHFFFAOYSA-N cobalt dinitrate hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Co+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QGUAJWGNOXCYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYYWKJVSFHYJL-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ZBYYWKJVSFHYJL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, pricemz se redukce provádí za pouzití alespon jednoho borohydridu obecného vzorce MBH.sub.4.n., kde M znací kationz rady Na, Li, K, Zn a R.sub.4.n.N a R znací C.sub.1.n.-C.sub.5.n.alkyl, za katalýzy solemi kobaltuv prítomnosti alespon jednoho komplexotvorného cinidla a vhodného rozpoustedla. Resení se také týkápouzití rosiglitazonu pro prípravu lécivého prípravku a antihyperglykemickým úcinkem.
Description
methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin2,4-dionu vzorce II, přičemž se redukce provádí za použití alespoň jednoho borohydridu obecného vzorce MBH4, kde M značí kation z řady Na, Li, K, Zn a R4N a R značí C|-C5alkyl, za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti alespoň jednoho komplexotvorného činidla a vhodného rozpouštědla. Řešení se také týká použití rosiglitazonu pro přípravu léčivého přípravku a antihyperglykemickým účinkem.
CO <
CO m
O)
CM
N
O • · ; · ··.· ..., • ϊ * : · · · ···· ''ρν ΜΥ951
Způsob přípravy rosiglitazonu
OBLAST TECHNIKY
Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu za vzniku rosiglitazonu, tj. substance, která slouží k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého typu.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Rosiglitazon, chemicky 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, jehož chemická syntéza byla prvně popsána v patentu EP306228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon vzorce I se obvykle připravuje redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4dionu vzorce II, viz následující rovnice. Redukci sloučeniny vzorce II na látku vzorce I lze provést řadou způsobů.
Obvykle se redukce sloučeniny vzorce II na látku vzorce I provádí katalytickou hydrogenací v různých prostředích. Pro tyto procesy je typická značná spotřeba velmi drahých katalyzátorů, zejména palladia na uhlí. Nevýhodou postupu je vedle nadměrné spotřeby katalyzátoru i vysoká spotřeba rozpouštědla vlivem nízké rozpustnosti redukované látky. Dále je nezbytné provedení redukce za tlaku vodíku, což vyžaduje speciální výrobní zařízení. Provedení katalytických hydrogenací prekursoru vzorce II je popsáno v patentových dokumentech EP 306228 (1989) a WO 9923095.
Další způsob přípravy látky vzorce I byl publikován v patentové přihlášce WO 9837073.
Redukce sloučeniny vzorce II byla v tomto případě provedena pomocí komplexních borohydridů lithia za katalýzy pyridinem v tetrahydrofuranu, např. LiB(secBu)3H, LÍBH4,
NaBH4 ve směsi s LiCl.
• · • · ··· 9
Komplexní hydridy kovů (např. LÍAIH4 nebo NaBFLt) snadno redukují polarizované vazby typu C=N, C=O atd. Pouze za velmi specifických podmínek mohou redukovat vazbu typu
C-C. Zejména se jedná o využití boridů a aluminidů přechodových kovů (z řady Ni, Co, Pd,
Rh). Nejvíce literárních údajů o redukci olefmů je pro činidlo typu NaBH4/MX2 (MX2 =
C0CI2), viz. Ganem B.: Chemical Reviews (1986), 86(5), 763-80.
V dostupné literatuře byla popsána možnost redukce olefmů na alkany pomocí borohydridů kovů za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti komplexotvomých činidel. Jako redukční činidlo sloužil obvykle borohydrid sodný, ale bylo možné použít též borohydridy lithia, draslíku, zinku a tetraalkylamonia. Jako zdroj kobaltu byly používány chlorid kobaltnatý, octan kobaltnatý a chlorid kobaltitý. Jako ligandy slouží komplexotvomá činidla z řady dimethylglyoxim, 2,2‘-bipyridyl a 1,10-fenantrolin. Reakce obvykle probíhají v rozpouštědlech jako jsou alkoholy, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Blíže je provedení těchto redukcí popsáno v R. C. Larrock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons, lne, 1999, str. 7-8; Satoh T.: Chem. Pharm. Bull 1971, 19, 817; Chung S.K. J. Org. Chem. 1979, 44, 1014.
Redukcí borohydridem sodným za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti vhodného komplexotvomého činidla byly připraveny z příslušných prekursorů vzorce IV některé benzyl-2,4-thiazolidindiony (obecný vzorec III, Ar značí substituovaný aromát), což jsou látky příbuzné rosiglitazonu.
NaBH4
CoII+
-► Ar' komplexotvomé činidlo
iv
I NH o
rozpouštědlo
III
Toto uspořádání redukce bylo publikováno v patentových dokumentech WO 93/13095 a WO 04/007490 pro antihyperglykemika pioglitazon, englitazon a ciglitazon. Dosud však nebyl popsán tento způsob provedení pro antihyperglykemikum rosiglitazon.
Námi předkládané řešení představuje nový a efektivní způsob redukce látky vzorce II. Předkládaný postup je ekonomický a lze jej s výhodou aplikovat v průmyslovém měřítku. Produktem je antihyperglykemikum rosiglitazon vzorce I v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.
• ·
PODSTATA VYNÁLEZU
Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, který spočívá v použití borohydridů kovů obecného vzorce MBH4 za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti komplexotvomých činidel. Provedení na rozdíl od předchozích řešení nevyžaduje použití drahých katalyzátorů na bázi palladia a vodíku jako redukčního činidla, což umožňuje provádět reakci vnetlakových zařízeních. Jako výchozí surovina může být použita látka vzorce II ve formě isomeru E nebo Z, případně směs obou isomerů (E/Z) v libovolných poměrech, případně směs tautomemích forem a solvátů sloučeniny vzorce II. Redukce se provádí ve vhodném rozpouštědle při teplotách reakční směsi od 20 do 75 °C. Jako reakční prostředí slouží voda, případně voda ve směsi smísitelnými organickými rozpouštědly volenými z řady dimethylformamid, CiCsalkoholy, aceton a tetrahydrofuran.
Použitý proces popisuje následující rovnice:
mbh4
M = Na, Li, K, Zn, R4N R = alkyl
Jako redukční činidlo může být s výhodou použit borohydrid sodný (M - Na), ale redukce probíhá též při použití jiných borohydridů, např. lithia, draslíku, zinku a tetraalkylamonia. Jako zdroj kobaltu je možné použít chlorid kobaltnatý (C0CI2), octan kobaltnatý ((CHaCOOjiCo), dusičnan kobaltnatý (Co(NO3)2) a chlorid kobaltitý (C0CI3). Chlorid kobaltnatý se obvykle používá buď ve formě hexahydrátu (CoCl2*6H2O) nebo nanesený na silikagelu jako „blue silicagel“. Jako ligandy slouží komplexotvomá činidla z řady dimethylglyoxim, 2,2‘-bipyridyl a 1,10-fenantrolin.
Redukce sloučeniny vzorce II na látku vzorce I byly dle námi nalezeného postupu provedeny s výhodou tak, že nejprve ve vodném roztoku hydroxidu sodného byla rozpuštěna výchozí • · · · · · látka, posléze přidána dvojmocná nebo trojmocná sůl kobaltu, komplexotvomá sloučenina (nejčastěji dimethylglyoxim) a dimethylformamid. K ohřívané reakční směsi byl pomalu přidáván vodný roztok redukčního činidla, nejčastěji borohydridu sodného. Bylo zjištěno, že konverzi příznivým způsobem ovlivňuje postupné přidávání jak katalyzátoru tak redukčního činidla v opakovaných dávkách. Typ použité soli kobaltu nemá praktický vliv ani na konverzi, ani na výtěžek produktu (viz. příklady 1 až 4). Významný je vliv teploty, při teplotách do 30 °C reakce probíhá velmi pomalu, jako optimální teplotní interval je možné považovat teploty 35 až 75 °C. Jako výhodné byly nalezeny následující molární poměry reagujících složek: výchozí látka 1, sůl kobaltu 0,01 až 0,03 , koplexotvomé činidlo 0,1 až 0,3, borohydrid 1 až 3.
Produkt byl nakonec z reakčního prostředí izolován dvěma způsoby, které zahrnují následující kroky:
ZPŮSOB IZOLACE 1
a) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 až 8 pomocí přídavku zředěné kyseliny a
h) provedení extrakce produktu do vhodného rozpouštědla, nebo
c) provedení přídavku vhodného organického rozpouštědla k reakční směsi, jeho odpaření a filtraci vyloučeného produktu a
d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu.
ZPŮSOB IZOLACE 2
a) provedení přídavku vhodného organického rozpouštědla k reakční směsi
b) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 pomocí přídavku zředěné kyseliny a
c) provedení přídavku 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k reakční směsi a filtraci vyloučeného produktu a
d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu.
Způsob izolace surové látky má přímý vliv na kvalitu substance, zejména ovlivňuje obsah zbytkového kobaltu v substanci. Z tohoto ohledu je výhodnějším řešením druhý způsob izolace produktu z reakční směsi.
• ·
Výhodnost našeho řešení je zřejmá zejména při srovnání s literaturou WO 93/13095. Zde jsou popsány experimentální podmínky provedení analogické redukce pro řadu benzyliden-2,4thiazolindionů, zejména pro prekursor antihyperglykemika pioglitazonu. Jako nejvhodnější řešení je zde popsán postup provedený pro pioglitazon ve směsném prostředí vodatetrahydrofuran, kdy byl získán surový produkt s výtěžkem 95 % (příklad 3 z WO 93/13095). Uvedený postup byl námi opakovaně aplikován na redukci intermediátu rosiglitazonu vzorce II. Výsledkem tohoto provedení v případě rosiglitazonu však byla pouze izolace nezměněné výchozí látky. Zvýše uvedeného vyplývá, že citovaný způsob provedení dle WO 93/13095 není aplikovatelný pro přípravu rosiglitazonu. Výsledek a provedení srovnávacího experimentu je doložen na příkladu 10.
Popsaný proces vede obvykle s výtěžky 70 až 90 % k volné bázi rosiglitazonu vzorce I, tj. 5[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu. Námi nalezený postup vede k produktu vzorce I, který se vyznačuje vysokou chemickou čistotou 98 % a vyšší, obvykle však více než 99,5 %. Námi nalezený postup nevyužívá, na rozdíl od hydrogenační ch redukcí, drahé katalyzátory na bázi palladia a nevyžaduje použití tlakových zařízení při výrobě. Ve srovnání s těmito postupy je naše řešení ekonomičtější a průmyslově lépe využitelné.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 1 [1] Příprava katalyzátoru: Ve 20 ml DMF bylo rozpuštěno 0,2 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 1,33 g dimethylglyoximu, získán byl čirý roztok modrozelené barvy (objem ca 25 ml).
[2] Příprava roztoku redukčního činidla: V 50 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného bylo za chlazení v ledové lázni rozpuštěno 4,5 g borohydridu sodného (roztok byl před upotřebením skladován v chladničce, objem ca 50 ml).
[3] Provedení vlastní redukce: Ve 200 ml vody bylo rozpuštěno 2,75 g hydroxidu sodného a následně 20 g výchozí látky II. Získaný roztok byl míchán a zahříván na teplotu 55±5 °C.
···
K tomuto roztoku byl přikapán katalyzátor (1/5 objemu dle [1], během ca 2 minut) a následně redukční činidlo (1/5 objemu dle [2], během ca 5 minut) a směs následně 50 minut míchána při 55±5 °C. Přídavek katalyzátoru (1/5 objemu dle [1]) a redukčního činidla (1/5 objemu dle [2]) včetně míchání a zahřívání reakční směsi byl proveden stejným způsobem ještě 4x. Celková doba reakce byla přibližně 5 hodin.
[4] Izolace surového produktu: K reakční směsi (dle [3]) bylo přidáno 50 ml ethylacetátu, 40 ml kyseliny chlorovodíkové (1:1) a velmi pozvolna 100 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená hrudkovitá suspenze byla odfiltrována, promyta vodou (2x100 ml) a ethanolem (2x50 ml) a sušena ve vakuové sušárně při 70 °C. Získán byl produkt s bodem tání 154-155 °C, ve výtěžku 91 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 8 ppm.
[5] Krystalizace: Surová látka dle [4] byla za varu rozpuštěna v ethanolu (450 ml), horký roztok přefiltrován přes vrstvu sorbentu (AI2O3, případně SÍO2) a přefiltrováný roztok za míchání volně chlazen. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty ethanolem (45 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při 70 °C. Získán byl produkt s bodem tání 154,4-155,5 °C. Výtěžek krystalizace byl 86 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 5 ppm.
PŘÍKLAD 2
Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím tetrahydrátu octanu kobaltnatého. Surový produkt byl získán s výtěžkem 89 %. Výtěžek krystalizace byl 80 %.
PŘÍKLAD 3
Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím hexahydrátu dusičnanu kobaltnatého. Surový produkt byl získán s výtěžkem 87 %. Výtěžek krystalizace byl 84 %.
PŘÍKLAD 4
Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím chloridu kobaltitého. Surový produkt byl získán s výtěžkem 85 %. Výtěžek krystalizace byl 82 %.
• 4»
PŘÍKLAD 5
Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze dimethylglyoxim byl nahrazen shodným molárním množstvím 1,10-fenantrolinu. Surový produkt byl získán s výtěžkem 86%. Výtěžek krystalizace byl 85 %.
PŘÍKLAD 6
Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze borohydrid sodný byl nahrazen shodným molárním množstvím borohydridu litného (LiBH4). Surový produkt byl získán s výtěžkem 90 %. Výtěžek krystalizace byl 85 %.
PŘÍKLAD 7
Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze borohydrid sodný byl nahrazen shodným molárním množstvím tetraethylamonium borohydridu (TEAB). Surový produkt byl získán s výtěžkem 87 %. Výtěžek krystalizace byl 82 %.
PŘÍKLAD 8 g látky II bylo rozpuštěno v roztoku 1 g hydroxidu sodného a 150 ml vody. K roztoku bylo dáno 2,2 g chloridu kobaltnatého naneseného na silikagelu, 0,4 g dimethylglyoximu (DGM) a 14 ml dimethylformamidu (DMF). Směs byla míchána a zahřáta na 35 °C a postupně přidáván vodný roztok borohydridu sodného (1,8 g). Teplota reakční směsi byla 3 hodiny udržována v intervalu 35 až 45 °C. Pak byl odfiltrován katalyzátor, pH filtrátu upraveno pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na hodnotu 6 a přidán ethylacetát (80 ml). Bylo provedeno pomalé odpaření ethylacetátu, přičemž došlo k vyloučení hrudkovitého produktu. Ten byl odfiltrován sušen a krystalován z ethanolu. Získán byl bílý krystalický prášek s bodem tání 154-155 °C a chemickou čistotou 99,7 % (HPLC). Výtěžek rosiglitazonu byl 76 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 220 ppm.
PŘÍKLAD 9 g látky II bylo rozpuštěno v roztoku 1 g hydroxidu sodného a 150 ml vody. K roztoku ohřátému na 40 °C byl dán roztok 0,089 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 0,51 g DGM rozpuštěného v 10 ml DMF. Směs byla míchána a zahřívána na 35 až 45 °C a během osmi • · · • ··· • · · • 0 0 · 0 • 00 00
0 0 ·
0 0 0 • · 0 0 0
0 0 0
000 00 00 hodin postupně přidáván vodný roztok borohydridu sodného (2,38 g). Poté bylo pH reakční směsi upraveno pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na hodnotu 6 a provedena extrakce produktu do ethylacetátu. Po odpaření rozpouštědla z organické fáze byl zbytek krystalován z ethanolu. Získán byl bílý krystalický prášek s bodem tání 155-156 °C a chemickou čistotou 99,8 % (HPLC). Výtěžek rosiglitazonu byl 70 %.
PŘÍKLAD 10 (srovnávací příklad s příkladem 3 z WO 93/13095) g látky II bylo suspendováno ve směsi 15 ml vody a 9 ml tetrahydrofuranu a přidáno 9,5 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, 42 mg hexahydrátu chloridu kobaltnatého rozpuštěného ve 4 ml směsi vody a THF (1:1). Teplota byla upravena na 15 °C a přidáván roztok 0,67 g borohydridu sodného rozpuštěného ve směsi 15 ml vody a 1,8 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Reakce byla ukončena přídavkem 5,3 ml acetonu do reakční směsi. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, vodná vrstva okyselena přídavkem 20 % kyseliny octové na pH 6,5. Proti průběhu popsaném v původním patentu se na tomto místě vyloučily krystaly. Po jejich filtraci a rekrystalizací byla zpět izolována výchozí látka s výtěžkem 70 % a bodem tání 198-200 °C.
9 9
9 9 • · 9 9
9 9
999
9
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
- 9 9 * 9 9 • ·*··1. Způsob přípravy rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]-benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, vyznačující se tím, že se redukce provádí za použití alespoň jednoho borohydridu obecného vzorce MBH4, kde M značí kation z řady Na, Li, K, Zn a R4N a R značí CiCsalkyl, za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti alespoň jednoho komplexotvomého činidla a vhodného rozpouštědla.MBH„Co,l+ nebo Conl+ komplexotvomé činidlo rozpouštědloM = Na, Li, K, Zn, R4N R = alkyl
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako zdroj kobaltu použije chlorid kobaltnatý C0CI2, octan kobaltnatý (CFLCOOECo, dusičnan kobaltnatý nebo chlorid kobaltitý C0CI3, případně hydráty těchto solí.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že komplexotvomé činidlo je zvoleno z řady dimethylglyoxim, 2,2‘-bipyridyl a 1,10-fenantrolin.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se provádí při teplotách reakční směsi od 35 do 75 °C a jako rozpouštědlo se použije voda, popřípadě její směsi s alespoň jedním s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že s vodou mísitelné organické rozpouštědlo je zvoleno z řady dimethylformamid, Cj-Csalkoholy, aceton a tetrahydrofuran.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve vodném roztoku hydroxidu sodného rozpustí výchozí látka vzorce II, přidá se • ♦ · • · · • ···· dvojmocná nebo trojmocná sůl kobaltu, komplexotvomá sloučenina, dimethylformamid a vodný roztok redukčního činidla, zejména borohydridu sodného.
- 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:[1] Příprava katalyzátoru [2] Příprava roztoku redukčního činidla [3] Provedení vlastní redukce [4] Izolace surového produktu [5] Krystalizace
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznač uj ící se tím, že příprava katalyzátoru spočívá v rozpuštění soli kobaltu a komplexotvomého činidla v polárním aprotickém rozpouštědle z řady dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrolidon a hexamethylfosforamid.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že příprava roztoku redukčního činidla spočívá v rozpuštění borohydridů obecného vzorce MBH4, kde M a R mají význam, uvedený v nároku 1, ve vodě nebo ve vodném roztoku hydroxidu sodného za teplot 0 až 20 °C.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny vzorce II provádí tak, že se sloučenina vzorce II rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného a opakovaně se přidává roztok katalyzátoru a následně redukčního činidla při teplotách v rozmezí 35 až 75°C.
- 11. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se z reakční směsi dále izoluje rosiglitazon vzorce I postupem zahrnujícíma) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 až 8 pomocí přídavku zředěné kyseliny ab) provedení extrakce produktu neboc) provedení přídavku organického rozpouštědla k reakční směsi, jeho odpaření a filtraci vyloučeného produktu ad) provedení krystalizace surového rosiglitazonu vzorce I.• · ·
- 12. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se z reakční směsi dále izoluje rosiglitazon vzorce I postupem zahrnujícíma) provedení přídavku organického rozpouštědla k reakční směsib) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 pomocí přídavku zředěné kyseliny ac) provedení přídavku 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k reakční směsi a filtraci vyloučeného produktu ad) provedení krystalizace surového rosiglitazonu vzorce I.
- 13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se krystalizace surové sloučeniny vzorce I provede rozpuštěním látky za varu rozpouštědla, provedením filtrace horkého roztoku, nejlépe přes vrstvu sorbentu, pozvolném chlazení filtrátu za současného míchání a provedení filtrace krystalického produktu.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje CiCsalkohol.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol.
- 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že sorbent je zvolen z řady oxid křemičitý, oxid hlinitý a aktivní uhlí.
- 17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že se použijí následující molární poměry reagujících složek: výchozí látka 1, sůl kobaltu 0,01 až 0,03, komplexotvorné činidlo 0,1 až 0,3, borohydrid 1 až 3.
- 18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že vede s výtěžky 70 až 90 % k volné bázi rosiglitazonu vzorce I, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
- 19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že vede k volné bázi rosiglitazonu vzorce I o chemické čistotě 98 % a vyšší, zejména více než 99,5 %.
- 20. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že vede k volné bázi rosiglitazonu vzorce I s obsahem Co pod 10 ppm.·· ·· · · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040956A CZ297266B6 (cs) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
| DE602005008076T DE602005008076D1 (de) | 2004-09-10 | 2005-08-31 | Verfahren zur herstellung von rosiglitazon |
| EP05773498A EP1786808B1 (en) | 2004-09-10 | 2005-08-31 | Method for the preparation of rosiglitazone |
| PCT/CZ2005/000067 WO2006026934A1 (en) | 2004-09-10 | 2005-08-31 | Method for the preparation of rosiglitazone |
| EA200700568A EA200700568A1 (ru) | 2004-09-10 | 2005-08-31 | Способ получения розиглитазона |
| AT05773498T ATE400572T1 (de) | 2004-09-10 | 2005-08-31 | Verfahren zur herstellung von rosiglitazon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040956A CZ297266B6 (cs) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004956A3 true CZ2004956A3 (cs) | 2006-04-12 |
| CZ297266B6 CZ297266B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=35520549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040956A CZ297266B6 (cs) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1786808B1 (cs) |
| AT (1) | ATE400572T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297266B6 (cs) |
| DE (1) | DE602005008076D1 (cs) |
| EA (1) | EA200700568A1 (cs) |
| WO (1) | WO2006026934A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1887006A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-13 | Krka | Polymorphic forms of rosiglitazone base |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| AU3231093A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-28 | Upjohn Company, The | A reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| UY24886A1 (es) * | 1997-02-18 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Tiazolidindiona |
| GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| WO2003029251A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Biocon Limited | Novel process for the synthesis of thiazolidinedione derivatives |
| US7465801B2 (en) * | 2002-07-16 | 2008-12-16 | Cadila Healthcare Limited | Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| EP1709038A2 (en) * | 2004-01-28 | 2006-10-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5- 4- 2- n-methyl -n-(2-pyridyl) amino ethoxy phenyl methyl thiaz olidine-2, 4-dione maleate |
-
2004
- 2004-09-10 CZ CZ20040956A patent/CZ297266B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-31 EP EP05773498A patent/EP1786808B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-31 DE DE602005008076T patent/DE602005008076D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-31 AT AT05773498T patent/ATE400572T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-08-31 EA EA200700568A patent/EA200700568A1/ru unknown
- 2005-08-31 WO PCT/CZ2005/000067 patent/WO2006026934A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ297266B6 (cs) | 2006-10-11 |
| WO2006026934A1 (en) | 2006-03-16 |
| ATE400572T1 (de) | 2008-07-15 |
| EP1786808A1 (en) | 2007-05-23 |
| EA200700568A1 (ru) | 2007-08-31 |
| EP1786808B1 (en) | 2008-07-09 |
| DE602005008076D1 (de) | 2008-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Giles et al. | Regiospecific reduction of 5-benzylidene-2, 4-thiazolidinediones and 4-oxo-2-thiazolidinethiones using lithium borohydride in pyridine and tetrahydrofuran | |
| CN115448907A (zh) | 一种治疗消化性溃疡的化合物、中间体及制法 | |
| EP1756099B1 (en) | Synthesis of antidiabetic rosiglitazone derivatives | |
| US7381737B2 (en) | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds | |
| NO315557B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-{4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoksy)benzyl}-2,4-tiazolildindion | |
| CZ2004956A3 (cs) | Zpusob prípravy rosiglitazonu | |
| HUP0300475A2 (hu) | Tiazolidindion-származékok új, stabil kristályformája és eljárás ennek előállítására | |
| AU2016213929C1 (en) | Compounds containing carbon-carbon linker as GPR120 agonists | |
| WO2018047131A1 (en) | Amorphous eluxadoline | |
| WO2008041176A2 (en) | Process for the preparation of form i and form ii of ritonavir | |
| WO2007133040A1 (en) | Method for preparing losartan | |
| KR100956490B1 (ko) | 신규 탈할로겐화제를 이용한 슈도-아미노슈가의 제조방법 | |
| WO2003029251A1 (en) | Novel process for the synthesis of thiazolidinedione derivatives | |
| CN117185998B (zh) | 一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法 | |
| CA2536784A1 (en) | Process for the production of polymorphs of rosiglitazone maleate | |
| JP5197063B2 (ja) | ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法 | |
| EP3986869B1 (en) | A process for the synthesis of lofexidine | |
| WO2018168899A1 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| WO2009063170A1 (en) | Preparation of crystalline rotigotine base | |
| JP2025083072A (ja) | ボルチオキセチンの製造方法 | |
| JP2003081971A (ja) | ５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及びｎ−カルバモイル−３−（ピリジル）アラニン化合物 | |
| JP4032825B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルを製造する方法 | |
| CN114853692A (zh) | 一种2-氨基噻唑的制备方法 | |
| KR101164429B1 (ko) | 환상 아민 중간체를 이용한 피오글리타존 염산염의 제조 방법 | |
| MXPA03007263A (es) | Metodo para preparar compuestos derivados de tiazolidinodiona, de oxazolidinodiona. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120910 |