CZ2004956A3

CZ2004956A3 - Zpusob prípravy rosiglitazonu

Info

Publication number: CZ2004956A3
Application number: CZ20040956A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Ales; Lustig@Petr; Jirman@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-09-10
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-04-12
Also published as: EP1786808A1; CZ297266B6; WO2006026934A1; ATE400572T1; EA200700568A1; EP1786808B1; DE602005008076D1

Abstract

Zpusob prípravy rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, pricemz se redukce provádí za pouzití alespon jednoho borohydridu obecného vzorce MBH.sub.4.n., kde M znací kationz rady Na, Li, K, Zn a R.sub.4.n.N a R znací C.sub.1.n.-C.sub.5.n.alkyl, za katalýzy solemi kobaltuv prítomnosti alespon jednoho komplexotvorného cinidla a vhodného rozpoustedla. Resení se také týkápouzití rosiglitazonu pro prípravu lécivého prípravku a antihyperglykemickým úcinkem.

Description

methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin2,4-dionu vzorce II, přičemž se redukce provádí za použití alespoň jednoho borohydridu obecného vzorce MBH₄, kde M značí kation z řady Na, Li, K, Zn a R4N a R značí C|-C₅alkyl, za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti alespoň jednoho komplexotvorného činidla a vhodného rozpouštědla. Řešení se také týká použití rosiglitazonu pro přípravu léčivého přípravku a antihyperglykemickým účinkem.

CO <

CO m

O)

CM

N

O • · ; · ··.· ..., • ϊ * : · · · ···· ''ρν ΜΥ951

Způsob přípravy rosiglitazonu

OBLAST TECHNIKY

Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu za vzniku rosiglitazonu, tj. substance, která slouží k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého typu.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Rosiglitazon, chemicky 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, jehož chemická syntéza byla prvně popsána v patentu EP306228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon vzorce I se obvykle připravuje redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4dionu vzorce II, viz následující rovnice. Redukci sloučeniny vzorce II na látku vzorce I lze provést řadou způsobů.

Obvykle se redukce sloučeniny vzorce II na látku vzorce I provádí katalytickou hydrogenací v různých prostředích. Pro tyto procesy je typická značná spotřeba velmi drahých katalyzátorů, zejména palladia na uhlí. Nevýhodou postupu je vedle nadměrné spotřeby katalyzátoru i vysoká spotřeba rozpouštědla vlivem nízké rozpustnosti redukované látky. Dále je nezbytné provedení redukce za tlaku vodíku, což vyžaduje speciální výrobní zařízení. Provedení katalytických hydrogenací prekursoru vzorce II je popsáno v patentových dokumentech EP 306228 (1989) a WO 9923095.

Další způsob přípravy látky vzorce I byl publikován v patentové přihlášce WO 9837073.

Redukce sloučeniny vzorce II byla v tomto případě provedena pomocí komplexních borohydridů lithia za katalýzy pyridinem v tetrahydrofuranu, např. LiB(secBu)3H, LÍBH4,

NaBH₄ ve směsi s LiCl.

• · • · ··· 9

Komplexní hydridy kovů (např. LÍAIH4 nebo NaBFLt) snadno redukují polarizované vazby typu C=N, C=O atd. Pouze za velmi specifických podmínek mohou redukovat vazbu typu

C-C. Zejména se jedná o využití boridů a aluminidů přechodových kovů (z řady Ni, Co, Pd,

Rh). Nejvíce literárních údajů o redukci olefmů je pro činidlo typu NaBH4/MX2 (MX₂ =

C0CI2), viz. Ganem B.: Chemical Reviews (1986), 86(5), 763-80.

V dostupné literatuře byla popsána možnost redukce olefmů na alkany pomocí borohydridů kovů za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti komplexotvomých činidel. Jako redukční činidlo sloužil obvykle borohydrid sodný, ale bylo možné použít též borohydridy lithia, draslíku, zinku a tetraalkylamonia. Jako zdroj kobaltu byly používány chlorid kobaltnatý, octan kobaltnatý a chlorid kobaltitý. Jako ligandy slouží komplexotvomá činidla z řady dimethylglyoxim, 2,2‘-bipyridyl a 1,10-fenantrolin. Reakce obvykle probíhají v rozpouštědlech jako jsou alkoholy, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Blíže je provedení těchto redukcí popsáno v R. C. Larrock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons, lne, 1999, str. 7-8; Satoh T.: Chem. Pharm. Bull 1971, 19, 817; Chung S.K. J. Org. Chem. 1979, 44, 1014.

Redukcí borohydridem sodným za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti vhodného komplexotvomého činidla byly připraveny z příslušných prekursorů vzorce IV některé benzyl-2,4-thiazolidindiony (obecný vzorec III, Ar značí substituovaný aromát), což jsou látky příbuzné rosiglitazonu.

NaBH₄

Co^II+

-► ^Ar' komplexotvomé činidlo

iv

I NH o

rozpouštědlo

III

Toto uspořádání redukce bylo publikováno v patentových dokumentech WO 93/13095 a WO 04/007490 pro antihyperglykemika pioglitazon, englitazon a ciglitazon. Dosud však nebyl popsán tento způsob provedení pro antihyperglykemikum rosiglitazon.

Námi předkládané řešení představuje nový a efektivní způsob redukce látky vzorce II. Předkládaný postup je ekonomický a lze jej s výhodou aplikovat v průmyslovém měřítku. Produktem je antihyperglykemikum rosiglitazon vzorce I v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.

• ·

PODSTATA VYNÁLEZU

Vynález se týká nového způsobu provedení redukce 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, který spočívá v použití borohydridů kovů obecného vzorce MBH4 za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti komplexotvomých činidel. Provedení na rozdíl od předchozích řešení nevyžaduje použití drahých katalyzátorů na bázi palladia a vodíku jako redukčního činidla, což umožňuje provádět reakci vnetlakových zařízeních. Jako výchozí surovina může být použita látka vzorce II ve formě isomeru E nebo Z, případně směs obou isomerů (E/Z) v libovolných poměrech, případně směs tautomemích forem a solvátů sloučeniny vzorce II. Redukce se provádí ve vhodném rozpouštědle při teplotách reakční směsi od 20 do 75 °C. Jako reakční prostředí slouží voda, případně voda ve směsi smísitelnými organickými rozpouštědly volenými z řady dimethylformamid, CiCsalkoholy, aceton a tetrahydrofuran.

Použitý proces popisuje následující rovnice:

mbh₄

M = Na, Li, K, Zn, R₄N R = alkyl

Jako redukční činidlo může být s výhodou použit borohydrid sodný (M - Na), ale redukce probíhá též při použití jiných borohydridů, např. lithia, draslíku, zinku a tetraalkylamonia. Jako zdroj kobaltu je možné použít chlorid kobaltnatý (C0CI2), octan kobaltnatý ((CHaCOOjiCo), dusičnan kobaltnatý (Co(NO3)2) a chlorid kobaltitý (C0CI3). Chlorid kobaltnatý se obvykle používá buď ve formě hexahydrátu (CoCl2*6H2O) nebo nanesený na silikagelu jako „blue silicagel“. Jako ligandy slouží komplexotvomá činidla z řady dimethylglyoxim, 2,2‘-bipyridyl a 1,10-fenantrolin.

Redukce sloučeniny vzorce II na látku vzorce I byly dle námi nalezeného postupu provedeny s výhodou tak, že nejprve ve vodném roztoku hydroxidu sodného byla rozpuštěna výchozí • · · · · · látka, posléze přidána dvojmocná nebo trojmocná sůl kobaltu, komplexotvomá sloučenina (nejčastěji dimethylglyoxim) a dimethylformamid. K ohřívané reakční směsi byl pomalu přidáván vodný roztok redukčního činidla, nejčastěji borohydridu sodného. Bylo zjištěno, že konverzi příznivým způsobem ovlivňuje postupné přidávání jak katalyzátoru tak redukčního činidla v opakovaných dávkách. Typ použité soli kobaltu nemá praktický vliv ani na konverzi, ani na výtěžek produktu (viz. příklady 1 až 4). Významný je vliv teploty, při teplotách do 30 °C reakce probíhá velmi pomalu, jako optimální teplotní interval je možné považovat teploty 35 až 75 °C. Jako výhodné byly nalezeny následující molární poměry reagujících složek: výchozí látka 1, sůl kobaltu 0,01 až 0,03 , koplexotvomé činidlo 0,1 až 0,3, borohydrid 1 až 3.

Produkt byl nakonec z reakčního prostředí izolován dvěma způsoby, které zahrnují následující kroky:

ZPŮSOB IZOLACE 1

a) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 až 8 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

h) provedení extrakce produktu do vhodného rozpouštědla, nebo

c) provedení přídavku vhodného organického rozpouštědla k reakční směsi, jeho odpaření a filtraci vyloučeného produktu a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu.

ZPŮSOB IZOLACE 2

a) provedení přídavku vhodného organického rozpouštědla k reakční směsi

b) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

c) provedení přídavku 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k reakční směsi a filtraci vyloučeného produktu a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu.

Způsob izolace surové látky má přímý vliv na kvalitu substance, zejména ovlivňuje obsah zbytkového kobaltu v substanci. Z tohoto ohledu je výhodnějším řešením druhý způsob izolace produktu z reakční směsi.

• ·

Výhodnost našeho řešení je zřejmá zejména při srovnání s literaturou WO 93/13095. Zde jsou popsány experimentální podmínky provedení analogické redukce pro řadu benzyliden-2,4thiazolindionů, zejména pro prekursor antihyperglykemika pioglitazonu. Jako nejvhodnější řešení je zde popsán postup provedený pro pioglitazon ve směsném prostředí vodatetrahydrofuran, kdy byl získán surový produkt s výtěžkem 95 % (příklad 3 z WO 93/13095). Uvedený postup byl námi opakovaně aplikován na redukci intermediátu rosiglitazonu vzorce II. Výsledkem tohoto provedení v případě rosiglitazonu však byla pouze izolace nezměněné výchozí látky. Zvýše uvedeného vyplývá, že citovaný způsob provedení dle WO 93/13095 není aplikovatelný pro přípravu rosiglitazonu. Výsledek a provedení srovnávacího experimentu je doložen na příkladu 10.

Popsaný proces vede obvykle s výtěžky 70 až 90 % k volné bázi rosiglitazonu vzorce I, tj. 5[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu. Námi nalezený postup vede k produktu vzorce I, který se vyznačuje vysokou chemickou čistotou 98 % a vyšší, obvykle však více než 99,5 %. Námi nalezený postup nevyužívá, na rozdíl od hydrogenační ch redukcí, drahé katalyzátory na bázi palladia a nevyžaduje použití tlakových zařízení při výrobě. Ve srovnání s těmito postupy je naše řešení ekonomičtější a průmyslově lépe využitelné.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.

PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU

PŘÍKLAD 1 [1] Příprava katalyzátoru: Ve 20 ml DMF bylo rozpuštěno 0,2 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 1,33 g dimethylglyoximu, získán byl čirý roztok modrozelené barvy (objem ca 25 ml).

[2] Příprava roztoku redukčního činidla: V 50 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného bylo za chlazení v ledové lázni rozpuštěno 4,5 g borohydridu sodného (roztok byl před upotřebením skladován v chladničce, objem ca 50 ml).

[3] Provedení vlastní redukce: Ve 200 ml vody bylo rozpuštěno 2,75 g hydroxidu sodného a následně 20 g výchozí látky II. Získaný roztok byl míchán a zahříván na teplotu 55±5 °C.

···

K tomuto roztoku byl přikapán katalyzátor (1/5 objemu dle [1], během ca 2 minut) a následně redukční činidlo (1/5 objemu dle [2], během ca 5 minut) a směs následně 50 minut míchána při 55±5 °C. Přídavek katalyzátoru (1/5 objemu dle [1]) a redukčního činidla (1/5 objemu dle [2]) včetně míchání a zahřívání reakční směsi byl proveden stejným způsobem ještě 4x. Celková doba reakce byla přibližně 5 hodin.

[4] Izolace surového produktu: K reakční směsi (dle [3]) bylo přidáno 50 ml ethylacetátu, 40 ml kyseliny chlorovodíkové (1:1) a velmi pozvolna 100 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená hrudkovitá suspenze byla odfiltrována, promyta vodou (2x100 ml) a ethanolem (2x50 ml) a sušena ve vakuové sušárně při 70 °C. Získán byl produkt s bodem tání 154-155 °C, ve výtěžku 91 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 8 ppm.

[5] Krystalizace: Surová látka dle [4] byla za varu rozpuštěna v ethanolu (450 ml), horký roztok přefiltrován přes vrstvu sorbentu (AI2O3, případně SÍO2) a přefiltrováný roztok za míchání volně chlazen. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty ethanolem (45 ml) a sušeny ve vakuové sušárně při 70 °C. Získán byl produkt s bodem tání 154,4-155,5 °C. Výtěžek krystalizace byl 86 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 5 ppm.

PŘÍKLAD 2

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím tetrahydrátu octanu kobaltnatého. Surový produkt byl získán s výtěžkem 89 %. Výtěžek krystalizace byl 80 %.

PŘÍKLAD 3

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím hexahydrátu dusičnanu kobaltnatého. Surový produkt byl získán s výtěžkem 87 %. Výtěžek krystalizace byl 84 %.

PŘÍKLAD 4

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze chlorid kobaltnatý byl nahrazen stejným množstvím chloridu kobaltitého. Surový produkt byl získán s výtěžkem 85 %. Výtěžek krystalizace byl 82 %.

• 4»

PŘÍKLAD 5

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze dimethylglyoxim byl nahrazen shodným molárním množstvím 1,10-fenantrolinu. Surový produkt byl získán s výtěžkem 86%. Výtěžek krystalizace byl 85 %.

PŘÍKLAD 6

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze borohydrid sodný byl nahrazen shodným molárním množstvím borohydridu litného (LiBH₄). Surový produkt byl získán s výtěžkem 90 %. Výtěžek krystalizace byl 85 %.

PŘÍKLAD 7

Provedení redukce bylo shodné jako v příkladu 1, pouze borohydrid sodný byl nahrazen shodným molárním množstvím tetraethylamonium borohydridu (TEAB). Surový produkt byl získán s výtěžkem 87 %. Výtěžek krystalizace byl 82 %.

PŘÍKLAD 8 g látky II bylo rozpuštěno v roztoku 1 g hydroxidu sodného a 150 ml vody. K roztoku bylo dáno 2,2 g chloridu kobaltnatého naneseného na silikagelu, 0,4 g dimethylglyoximu (DGM) a 14 ml dimethylformamidu (DMF). Směs byla míchána a zahřáta na 35 °C a postupně přidáván vodný roztok borohydridu sodného (1,8 g). Teplota reakční směsi byla 3 hodiny udržována v intervalu 35 až 45 °C. Pak byl odfiltrován katalyzátor, pH filtrátu upraveno pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na hodnotu 6 a přidán ethylacetát (80 ml). Bylo provedeno pomalé odpaření ethylacetátu, přičemž došlo k vyloučení hrudkovitého produktu. Ten byl odfiltrován sušen a krystalován z ethanolu. Získán byl bílý krystalický prášek s bodem tání 154-155 °C a chemickou čistotou 99,7 % (HPLC). Výtěžek rosiglitazonu byl 76 %. Obsah kobaltu v produktu stanovený metodou hmotnostní spektrometrie s indukčně vázanou plazmou je 220 ppm.

PŘÍKLAD 9 g látky II bylo rozpuštěno v roztoku 1 g hydroxidu sodného a 150 ml vody. K roztoku ohřátému na 40 °C byl dán roztok 0,089 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého a 0,51 g DGM rozpuštěného v 10 ml DMF. Směs byla míchána a zahřívána na 35 až 45 °C a během osmi • · · • ··· • · · • 0 0 · 0 • 00 00

0 0 ·

0 0 0 • · 0 0 0

0 0 0

000 00 00 hodin postupně přidáván vodný roztok borohydridu sodného (2,38 g). Poté bylo pH reakční směsi upraveno pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na hodnotu 6 a provedena extrakce produktu do ethylacetátu. Po odpaření rozpouštědla z organické fáze byl zbytek krystalován z ethanolu. Získán byl bílý krystalický prášek s bodem tání 155-156 °C a chemickou čistotou 99,8 % (HPLC). Výtěžek rosiglitazonu byl 70 %.

PŘÍKLAD 10 (srovnávací příklad s příkladem 3 z WO 93/13095) g látky II bylo suspendováno ve směsi 15 ml vody a 9 ml tetrahydrofuranu a přidáno 9,5 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, 42 mg hexahydrátu chloridu kobaltnatého rozpuštěného ve 4 ml směsi vody a THF (1:1). Teplota byla upravena na 15 °C a přidáván roztok 0,67 g borohydridu sodného rozpuštěného ve směsi 15 ml vody a 1,8 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Reakce byla ukončena přídavkem 5,3 ml acetonu do reakční směsi. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, vodná vrstva okyselena přídavkem 20 % kyseliny octové na pH 6,5. Proti průběhu popsaném v původním patentu se na tomto místě vyloučily krystaly. Po jejich filtraci a rekrystalizací byla zpět izolována výchozí látka s výtěžkem 70 % a bodem tání 198-200 °C.

9 9

9 9 • · 9 9

9 9

999

9

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

9 9 * 9 9 • ·*··

1. Způsob přípravy rosiglitazonu vzorce I redukcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]-benzyliden]thiazolidin-2,4-dionu vzorce II, vyznačující se tím, že se redukce provádí za použití alespoň jednoho borohydridu obecného vzorce MBH4, kde M značí kation z řady Na, Li, K, Zn a R4N a R značí CiCsalkyl, za katalýzy solemi kobaltu v přítomnosti alespoň jednoho komplexotvomého činidla a vhodného rozpouštědla.

MBH„

Co^,l+ nebo Co^nl+ komplexotvomé činidlo rozpouštědlo

M = Na, Li, K, Zn, R₄N R = alkyl
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako zdroj kobaltu použije chlorid kobaltnatý C0CI2, octan kobaltnatý (CFLCOOECo, dusičnan kobaltnatý nebo chlorid kobaltitý C0CI3, případně hydráty těchto solí.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že komplexotvomé činidlo je zvoleno z řady dimethylglyoxim, 2,2‘-bipyridyl a 1,10-fenantrolin.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se provádí při teplotách reakční směsi od 35 do 75 °C a jako rozpouštědlo se použije voda, popřípadě její směsi s alespoň jedním s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že s vodou mísitelné organické rozpouštědlo je zvoleno z řady dimethylformamid, Cj-Csalkoholy, aceton a tetrahydrofuran.
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve vodném roztoku hydroxidu sodného rozpustí výchozí látka vzorce II, přidá se • ♦ · • · · • ···· dvojmocná nebo trojmocná sůl kobaltu, komplexotvomá sloučenina, dimethylformamid a vodný roztok redukčního činidla, zejména borohydridu sodného.
7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

[1] Příprava katalyzátoru [2] Příprava roztoku redukčního činidla [3] Provedení vlastní redukce [4] Izolace surového produktu [5] Krystalizace
8. Způsob podle nároku 7,vyznač uj ící se tím, že příprava katalyzátoru spočívá v rozpuštění soli kobaltu a komplexotvomého činidla v polárním aprotickém rozpouštědle z řady dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrolidon a hexamethylfosforamid.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že příprava roztoku redukčního činidla spočívá v rozpuštění borohydridů obecného vzorce MBH4, kde M a R mají význam, uvedený v nároku 1, ve vodě nebo ve vodném roztoku hydroxidu sodného za teplot 0 až 20 °C.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny vzorce II provádí tak, že se sloučenina vzorce II rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného a opakovaně se přidává roztok katalyzátoru a následně redukčního činidla při teplotách v rozmezí 35 až 75°C.
11. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se z reakční směsi dále izoluje rosiglitazon vzorce I postupem zahrnujícím

a) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 až 8 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

b) provedení extrakce produktu nebo

c) provedení přídavku organického rozpouštědla k reakční směsi, jeho odpaření a filtraci vyloučeného produktu a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu vzorce I.

• · ·
12. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se z reakční směsi dále izoluje rosiglitazon vzorce I postupem zahrnujícím

a) provedení přídavku organického rozpouštědla k reakční směsi

b) úpravu pH reakční směsi na hodnotu 5 pomocí přídavku zředěné kyseliny a

c) provedení přídavku 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k reakční směsi a filtraci vyloučeného produktu a

d) provedení krystalizace surového rosiglitazonu vzorce I.
13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se krystalizace surové sloučeniny vzorce I provede rozpuštěním látky za varu rozpouštědla, provedením filtrace horkého roztoku, nejlépe přes vrstvu sorbentu, pozvolném chlazení filtrátu za současného míchání a provedení filtrace krystalického produktu.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje CiCsalkohol.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol.
16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že sorbent je zvolen z řady oxid křemičitý, oxid hlinitý a aktivní uhlí.
17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že se použijí následující molární poměry reagujících složek: výchozí látka 1, sůl kobaltu 0,01 až 0,03, komplexotvorné činidlo 0,1 až 0,3, borohydrid 1 až 3.
18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že vede s výtěžky 70 až 90 % k volné bázi rosiglitazonu vzorce I, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že vede k volné bázi rosiglitazonu vzorce I o chemické čistotě 98 % a vyšší, zejména více než 99,5 %.
20. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že vede k volné bázi rosiglitazonu vzorce I s obsahem Co pod 10 ppm.

·· ·· · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9