KR101164429B1 - 환상 아민 중간체를 이용한 피오글리타존 염산염의 제조 방법 - Google Patents

환상 아민 중간체를 이용한 피오글리타존 염산염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저혈당 및 저혈지방 활성을 지니고 있는 당뇨병 치료 및 예방제로서 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염의 제조 방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는 신규 중간체 화학식 4로 표시되는 중간체를 제조하고, 이 중간체를 이용하여 화학식 5로 표시되는 화합물과 짝지움 반응을 하여 중간체 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하고, 이 중간체를 환원 반응 후, 화학식 9과 짝지움 반응을 하여 화학식 2로 표시되는 피오글리타존을 제조 후, 티아졸리딘-2,4-디온의 보호기를 염산 존재 하에서 제거하면서 피오글리타존 염산염을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 하기 화학식에서 Z는 보호기를 나타내며, 바람직하게는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)이다.
<화학식 1>
Figure 112011095998534-pat00039

<화학식 2>
Figure 112011095998534-pat00040

<화학식 4>
Figure 112011095998534-pat00041

<화학식 5>
Figure 112011095998534-pat00042

<화학식 6>
Figure 112011095998534-pat00043

<화학식 9>

Description

환상 아민 중간체를 이용한 피오글리타존 염산염의 제조 방법{Manufacturing method for pioglitazone HCl}
본 발명은 저혈당 및 저혈지방 활성을 지니고 있는 당뇨병 치료 및 예방제로서 하기 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112010033257702-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 피오글리타존(pioglitazone)은 5-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온의 화합물명을 가지며, 저혈당 및 저혈지방 활성을 지니고 있어 당뇨병 치료 및 예방에 유효하므로 인슐린 감지제 및 촉진제로서 유용한 것으로 잘 알려져 있다.
항 당뇨병약으로 실용 가능한 티아졸리딘디온 유도체들의 제조방법 및 약리학적으로 수용 가능한 염에 대해서는 EP0193256A1호 및 US 4687777호에 개시되어 있다. EP 0193256A1호 및 US 4687777호에 개시된 피오글리타존(pioglitazone)의 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 8로 표시되는 2-(5-에틸-2-피리딜)에탄올과 4-플루오로-1-니트로벤젠 화학식 10을 반응시켜 다음 화학식 11로 표시되는 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)-에톡시]-1-니트로벤젠을 얻은 뒤, 탄소상 팔라듐(Pd-C) 촉매하에서 수소화 환원시켜 다음 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻고, 브롬산 수용액에서 디아조화 반응과 산화제이구리(Cu2O) 촉매 하에서 아크릴에스테르에 의한 메르바인 아릴화 반응(Meerwein arylation)으로 다음 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻고, 그리고 에탄올 내에 초산나트륨 존재 하에서 티오우레아와 반응시켜 다음 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 최종적으로 무기산 용매 내에서 가수분해하여 다음 화학식 1로 표시되는 피오글리타존을 얻고 있다.
<반응식 1>
Figure 112010033257702-pat00002
그러나, 상기 반응식 1에 따른 종래 제조방법은 다단계 공정으로 이루어져 있고, 메르바인 아릴화 반응이 다량의 질소가 발생하는 발열 반응으로 진행됨으로 제조공정상 위험이 뒤따르며 부산물 생성이 많아 극히 낮은 수율을 초래할 수 있고, 악취가 심한 아크릴 에스테르류를 반응물질로 사용하며 중금속을 포함한 폐기물을 남겨 이것을 처리하기 위한 별도의 비용이 소요되므로, 공업적으로 적용하기에는 많은 문제점이 있는 것으로 알려져 있다.
또한, EP 0506273B1호 및 KR 95-008312호에는 피오글리타존(pioglitazone)의 또 다른 제조방법으로서 다음 반응식 2의 제조방법이 개시되어 있다. 다음 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 다음 화학식 8로 표시되는 2-(5-에틸-2-피리딘)에탄올과 화학식 15로 표시되는 p-톨루엔 술포닐클로라이드를 유기 및 무기염기 존재 하에서 상전이 촉매로서 벤질트리부틸암모늄 클로라이드를 사용하여 화학식 16으로 표시되는 톨루엔-4-술폰산-2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에틸 에스터를 제조한 후에, p-히드록시벤잘데히드와 반응시켜 다음 화학식 17로 표시되는 4-[2-(5-에틸피리딘-2일)에톡시]벤잘데히드를 얻은 다음, 다음 화학식 3으로 표시되는 2,4-티아졸리딘디온과 반응시켜 다음 화학식 18로 표시되는 5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온을 얻고, 탄소상 팔라듐(Pd-C) 촉매 하에서 고압 수소화 환원반응을 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 피오글리타존을 얻고 있다.
<반응식 2>
Figure 112010033257702-pat00003
또한, EP 0506273B1호 및 KR 95-008312호에는 상기 반응식 2에 따른 제조방법에서 중간체로서 합성되는 상기 화학식 17로 표시되는 4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤잘데히드를, 다음 반응식 3의 방법으로 제조하는 방법이 개시되어 있다.
즉, 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같이 다음 화학식 8로 표시되는 2-(5에틸-2-피리딘)에탄올과 화학식 19로 표시되는 4-플루오로 벤조-니트릴을 소듐히드라이드 존재 하에서 반응시켜 다음 화학식 20으로 표시되는 4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤조니트릴을 얻은 다음, 포름산 내에서 라니 니켈(Raney Ni)을 사용한 환원반응을 수행하여 상기 화학식 17로 표시되는 4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤잘데히드를 얻고 있다.
<반응식 3>
Figure 112010033257702-pat00004
또한, 국제특허공개 WO93/13095호에는 다음 화학식 21로 표시되는 5-치환된메틸렌-티아졸리딘디온을 코발트이온, 이배위(bidentate) 리간드 및 수소화붕소나트륨(NaBH4) 환원제로 구성된 촉매시스템을 사용하여 환원 반응하는 방법이 개시되어 있다. 상기 반응식 4에서, X는 티아졸리딘디온의 유도체로 유기잔기이다.
<반응식 4>
Figure 112010033257702-pat00005
그러나, 상기 화학식 21로 표시되는 5-치환된메틸렌-티아졸리딘디온을 반응 중간체로 합성하고, 메틸렌 이중결합을 환원 반응하여 상기 화학식 22로 표시되는 5-치환된메틸-티아졸리딘디온으로 전환하기 위해서는, 일반적으로 탄소상 팔라듐(Pd-C) 촉매 및 가압 수소화 환원조건이 유지되어야 만이 고리 밖의 원하는 위치에 있는 이중결합을 선택적으로 환원시킬 수 있으므로, 기술적으로 상당히 까다로움을 지니고 있으며 낮은 수율의 원인이 되기도 한다. 또한 환원 반응에서 사용하는 금속 촉매 및 가압 수소화 방법은 제조 공정상에서 여러 가지 위험성이 수반되며 이것을 처리하면서 원활한 공정을 위한 특별한 장치를 필요로 한다.
또한 KR 10-0697983호에는 하기 반응식 5에서 나타난 것처럼 보호기로 트리틸기가 바람직한 것으로 기술되고 있으나 반응 용매로 75%의 아세트산을 사용함으로서 중성화 반응시 과량의 NaHCO3 수용액이 사용되고, 발열 반응이므로 저온의 장치가 필요하여 경제적이지 못하다.
<반응식 5>
Figure 112010033257702-pat00006
이상에서 설명하였듯이, 현재까지 알려져 있는 대표적인 피오글리타존(pioglitazone)의 제조방법에서는 5-치환된 메틸렌-티아졸리딘디온을 반응중간체로 합성하여 환원반응을 함으로써 피오글리타존의 대량 생산에 많은 제약이 뒤따르고 있다.
따라서 피오글리타존을 상업적으로 보다 경제적으로 제조할 수 있는 개선된 합성 방법의 개발이 절실히 요구되고 있으며, 이러한 요구를 달성하는 것이 본 발명이 해결하고자 하는 과제이다.
상기 과제를 달성하기 위하여 본 발명은
하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 산 촉매 하에서 0℃ 내지 100℃ 온도 범위에서 탈보호 반응하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염 제조방법을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112010033257702-pat00007
<화학식 1>
Figure 112010033257702-pat00008
상기 화학식에서 보호기 Z는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)이다.
상술한 바와 같은 본 발명에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물의 짝지움 반응으로 제조될 수 있다.
<화학식 7>
Figure 112010033257702-pat00009
<화학식 9>
Figure 112010033257702-pat00010
상기 화학식에서 이탈기 L은 Cl, Br, I의 할로겐기 또는 메탄술로닐기, 토실기의 술폰기이다.
상술한 바와 같은 본 발명에 있어서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물의 이탈기화 반응으로 제조될 수 있다.
<화학식 8>
Figure 112010033257702-pat00011

상술한 바와 같은 본 발명에 있어서, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 환원으로 제조될 수 있다.
<화학식 6>
Figure 112010033257702-pat00012
상기 화학식에서 보호기 Z는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)이다.
또한 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 Knoevenagel 축합 반응으로 제조될 수 있다.
<화학식 4>
Figure 112010033257702-pat00013
<화학식 5>
Figure 112010033257702-pat00014
상기 화학식에서 보호기 Z는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)이다.
상술한 바와 같은 본 발명에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 보호기화 반응으로 제조될 수 있다.
<화학식 3>
Figure 112010033257702-pat00015
상술한 바와 같은 본 발명은 피오글리타존을 상업적으로 보다 경제적으로 제조할 수 있는 개선된 합성 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 설명하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 산 촉매 하에서 0℃ 내지 100℃ 온도 범위에서 탈보호 반응하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염을 제조한다. 하기 화학식에서 Z는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)의 보호기를 나타낸다.
<화학식 2>
Figure 112010033257702-pat00016
<화학식 1>
Figure 112010033257702-pat00017
상술한 화학식 2를 통한 화학식 1의 제조에서, 산 촉매는 바람직하게는 염산을 사용하고 온도는 20℃ 내지 80℃ 온도 범위에서 탈보호 반응을 시행한다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르, 헥산, 펜탄, 메탄올, 에탄올 등이 사용될 수 있다.
이어서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물의 짝지움 반응으로 제조된다. 하기 식에서 이탈기 L은 Cl, Br, I의 할로겐기이며, 또는 메탄술로닐기, 토실기 등의 술폰기이다.
<화학식 7>
Figure 112010033257702-pat00018
<화학식 9>
Figure 112010033257702-pat00019
상기 화학식 7과 9를 이용한 화학식 2의 제조에서 반응 온도는 20℃ 내지 80℃ 온도 범위에서 짝지움 반응을 시행한다. 바람직하게는 온도는 20℃ 내지 50℃ 온도 범위에서 짝지움 반응을 시행한다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 등이 사용될 수 있다.
또한 상기 화학식 9로 표시되는 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물의 이탈기화 반응으로 제조된다. 이 때 반응 온도는 20℃ 내지 80℃ 온도 범위에서 반응을 시행한다. 바람직하게는 온도는 20℃ 내지 50℃ 온도 범위에서 이탈기 치환 반응을 시행한다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 등이 사용될 수 있다. 이 때의 이탈기 역시 Cl, Br, I의 할로겐기이며, 또는 메탄술로닐기, 토실기 등의 술폰기이며, 할로겐화물은 SOCl2, Br2, I2, NCS, NBS, NIS, 술폰화물은 메탄술로닐 클로라이드, p-토실클로라이드 등이다.
<화학식 8>
Figure 112010033257702-pat00020
또한 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 환원으로 제조되는데, 이 때 환원 반응의 온도는 20℃ 내지 80℃ 온도 범위에서 반응을 시행한다. 바람직하게는 온도는 20℃ 내지 50℃ 온도 범위에서 환원 반응을 시행한다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르, 물, 디메틸글리콜 등이 사용되며, 또는 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 환원제로는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등이며, 촉매로 COCl2가 사용될 수 있으며, 염기성 수용액으로 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 등이 사용될 수 있으나 바람직하게는 수산화 나트륨 수용액이다.
<화학식 6>
Figure 112010033257702-pat00021
또한, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 Knoevenagel 축합 반응으로 제조되는데, 이 때 반응 온도는 20℃ 내지 150℃ 온도 범위에서 반응을 시행한다. 바람직하게는 온도는 60℃ 내지 120℃ 온도 범위에서 축합 반응을 시행한다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르, 벤젠, 그리고 톨루엔 등이 사용되며, 바람직하게는 벤젠, 그리고 톨루엔 등이다. 사용되는 염기로는 아민 종류가 이용되며, 특히 피페리딘이 바람직하다. 또한 사용된 유기산으로는 포름산, 초산 등이 이용되나, 특히 초산이 좋다. 반응 시간은 1내지 6시간이나 바람직하게는 4시간 정도가 알맞다.
<화학식 4>
Figure 112010033257702-pat00022
<화학식 5>
Figure 112010033257702-pat00023
또한 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 보호기화 반응으로 제조된다. 이 때 반 온도는 20℃ 내지 80℃ 온도 범위에서 반응을 시행한다. 바람직하게는 온도는 20℃ 내지 50℃ 온도 범위에서 보호 반응을 시행한다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 에틸에테르 등이 사용될 수 있다.
<화학식 3>
Figure 112010033257702-pat00024
상술한 내용을 종합하여 보호기 Z로 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O)를 사용하고, 이탈기로 Br을 사용하여 본 발명 전체를 반응식으로 표현하면 다음과 같다.
<반응식 6>
Figure 112010033257702-pat00025

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
[실시예 1]
(E)-tert-부틸 5-(4-히드록시벤질리덴)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-카르복실레이트(6)의 제조
Figure 112010033257702-pat00026
tert-부틸 2,4-디옥소티아졸리딘-3-카르복실레이트(4)(1.846g, 8.5mmol)을 톨루엔(8mL)에 녹이고, 4-히드록시벤즈알데히드(5)(1.038g, 8.5mmol)와 촉매량의 피페리딘(0.088mL), 빙초산(0.088mL)을 가한다. 혼합 용액을 4시간 동안 가온 환류하고, 냉각하여 생성물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴을 사용하여 재결정화한다. 얻은 결정을 여과하고, 차가운 아세토니트릴로 세척한 후, 실온에서 감압 건조하여 표제화합물(6)(2.24g, 82%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.83(1H, br-s), 8.08(1H, s), 7.13(2H, d), 6.59(2H, d), 1.40(9H, s)
[실시예 2]
tert-부틸 5-(4-히드록시벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-카르복실레이트(7-1)의 제조
Figure 112010033257702-pat00027
(E)-tert-부틸 5-(4-히드록시벤질리덴)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-카르복실-레이트(6)(1.285g, 4.0mmol), COCl2(0.67mg, 2.8μmol)과 극소량의 DMG(디메틸글리옥심)을 H2O : THF : 1N NaOH(4.4 : 2.6 : 2.8mL)의 혼합용액에 녹이고, 실온에서 0.2N NaOH(3.6mL)에 NaBH4(0.236g, 6.2mmol)을 녹인 용액을 가한다. 반응색이 진한 자주색에서 노란색으로 변할 때까지 반응시키고, 완결 후, 소량의 초산을 가하여 다시 자주색으로 변하지 않으면 아세톤(10mL) 을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응액을 CH2Cl2(3*50mL)로 추출하고 감압 농축한다. 헥산(22mL)에서 재결정화하여 순수한 생성물을 여과하고, 실온에서 감압 건조하여 표제화합물(7-1)(1.035g, 80%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.83(1H, br-s), 6.95(2H, d), 6.68(2H, d), 4.13(1H, t), 3.59(1H, dd), 3.34(1H, dd), 1.40(9H, s)
[실시예 3]
tert-부틸 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시)벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-카르복실레이트(2-1)의 제조
Figure 112010033257702-pat00028
디메틸포름아미드(DMF, 10mL)에 화합물(7-1)(0.113g, 0.35mmol)을 녹이고, Cs2CO3(0.347g, 1.06mmol)을 가하고 60℃에서 30분간 교반 후, 화합물(9-1)(0.090g, 0.42mmol)을 가하고 3시간 반응한다. 반응 후, 실온으로 냉각하고 EtOAc로 추출한다. 유기 용액을 분리 후, 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과하고 감압 농축한다. 농축물을 칼람크로마토그라피하여 순수한 표제 표제화합물(2-1)(0.109g, 68%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60(1H, s), 7.61(1H, d), 7.20(1H, d), 7.01(2H, d), 6.72(2H, d), 4.27(2H, t), 4.13(1H, t), 3.59(1H, dd), 3.34(1H, dd), 3.30(2H, t), 2.59(2H, q), 1.40(9H, s), 1.24(3H, t)
[실시예 4]
염산 피오글리타존의 제조
Figure 112010033257702-pat00029
화합물(2-1)(6.035g, 13.22mmol)을 2N-염산 40mL에 가하고 6시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액를 가하여 중화하였다. 침전으로 형성된 결정을 여과하고 얻어진 고체 화합물을 디메틸포름아미드-물의 조건으로 재결정하여 피오글리타존 3.864g을 얻었다. 얻어진 피오글리타존 3.864g을 메탄올 24mL에 가하였다. 진한 염산 수용액 1.2mL를 메탄올 10mL에 희석시킨 용액을 가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 용매를 아세트산 에틸로 교체하고 교반을 하였다. 이때 침전물이 형성되기 시작하면 2℃로 냉각하였다. 얻어진 침전물을 여과한 후 60℃의 진공 오븐에서 건조하여 염산 피오글리타존(1)(3.876g, 91%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 12.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.86(d, 2h), 4.86(m, 1H), 4.39 (t, 2H),3.47 (t, 2H), 3.26, 3.07 (m, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.23(t, 3H)

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물의 짝지움 반응으로 제조한 다음 산 촉매 하에서 0℃ 내지 100℃ 온도 범위에서 탈보호 반응하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염 제조방법.
    <화학식 7>
    Figure 112011095998534-pat00045

    <화학식 9>
    Figure 112011095998534-pat00046

    <화학식 2>
    Figure 112011095998534-pat00030

    <화학식 1>
    Figure 112011095998534-pat00031

    상기 화학식에서 이탈기 L은 Cl, Br, I의 할로겐기 또는 메탄술로닐기, 토실기의 술폰기이며. 보호기 Z는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물이 하기 화학식 8로 표시되는 화합물의 이탈기화 반응으로 제조되며, 상기 이탈기화 반응은 반응 온도는 20℃ 내지 80℃ 온도 범위에서 시행되는 이탈기 치환 반응으로서, 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상이며, 이탈기는 Cl, Br, I의 할로겐기 또는 메탄술로닐기, 토실기의 술폰기인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염 제조방법.
    <화학식 8>
    Figure 112011095998534-pat00034
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물이 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 환원으로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염 제조방법.
    <화학식 6>
    Figure 112011095998534-pat00035

    상기 화학식에서 보호기 Z는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)이다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물의 Knoevenagel 축합 반응으로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염 제조방법.
    <화학식 4>
    Figure 112011095998534-pat00036

    <화학식 5>
    Figure 112011095998534-pat00037

    상기 화학식에서 보호기 Z는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기(Trityl, -C(Ph)3)이다.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 보호기화 반응으로 제조되며, 상기 보호화기 반응은 20℃ 내지 80℃ 온도 범위에서, 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 에틸에테르로 이루어진 군에서 선태되는 어느 하나 이상을 사용하며, 도입되는 보호기는 t-부틸옥시카르보닐기(t-BuOC=O) 또는 트리틸기 (Trityl, -C(Ph)3)인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피오글리타존 염산염 제조방법.
    <화학식 3>
    Figure 112011095998534-pat00038

  6. 삭제
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