JP2009013091A - ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法 - Google Patents
ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009013091A JP2009013091A JP2007174935A JP2007174935A JP2009013091A JP 2009013091 A JP2009013091 A JP 2009013091A JP 2007174935 A JP2007174935 A JP 2007174935A JP 2007174935 A JP2007174935 A JP 2007174935A JP 2009013091 A JP2009013091 A JP 2009013091A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- ethyl
- methoxybenzyl
- reaction
- pyridyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 Oc1ccc(CC(C(*2)=O)SC2=O)cc1 Chemical compound Oc1ccc(CC(C(*2)=O)SC2=O)cc1 0.000 description 2
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】少ない反応工程数で安価にピオグリタゾン塩酸塩を製造する。
【解決手段】ｐ−メトキシベンジルハライドに、チアゾリジンジオンを反応させて、５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを合成し、次いで、前記で得られた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに臭化水素を反応させての脱メチル化を行って、５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを得、さらに、５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンを反応させて、５−{４−〔２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ〕ベンジル}−２，４−チアゾリジンジオンを得、次いで塩化水素を反応させることにより、下記式：
【化１３】
で表されるピオグリタゾン塩酸塩を製造する。
【選択図】なし。
【解決手段】ｐ−メトキシベンジルハライドに、チアゾリジンジオンを反応させて、５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを合成し、次いで、前記で得られた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに臭化水素を反応させての脱メチル化を行って、５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを得、さらに、５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンを反応させて、５−{４−〔２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ〕ベンジル}−２，４−チアゾリジンジオンを得、次いで塩化水素を反応させることにより、下記式：
【化１３】
で表されるピオグリタゾン塩酸塩を製造する。
【選択図】なし。
Description
本発明は、ピオグリタゾン塩酸塩の新規な製造方法に関する。
下記式：
で表されるピオグリタゾン塩酸塩は、優れた血糖低下作用を示し、且つ毒性が低いため、糖尿病治療薬として実用されている。
かかるピオグリタゾン塩酸塩は、現在、下記のプロセスにより合成されている（特許文献１）。
しかしながら、上記の方法は、反応工程数が多く、このため、最終的に得られるピオグリタゾン塩酸塩の収率が低く、また製造コストも高いという問題があり、その改良が求められている。
従って本発明の目的は、少ない反応工程数で安価にピオグリタゾン塩酸塩を製造する方法を提供することにある。
本発明によれば、ｐ−メトキシベンジルハライドに、チアゾリジンジオンを反応させて、下記式(１)；
で表される５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを合成し、
次いで、前記で得られた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに臭化水素を反応させて脱メチル化を行って、下記式(２)；
で表わされる５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを得、
前記５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンを反応させて、下記式（３）；
で表わされる５−{４−〔２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ〕ベンジル}−２，４−チアゾリジンジオンを得、
次いで塩化水素を反応させることを特徴とするピオグリタゾン塩酸塩の製造方法が提供される。
次いで、前記で得られた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに臭化水素を反応させて脱メチル化を行って、下記式(２)；
前記５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンを反応させて、下記式（３）；
次いで塩化水素を反応させることを特徴とするピオグリタゾン塩酸塩の製造方法が提供される。
本発明においては、ｐ−メトキシベンジルクロライドとチアゾリジンジオンとの反応に際して、前記塩基化合物を、ｐ−メトキシベンジルクロライドの１．５モル倍以上の量で使用することが好適である。
本発明の製造方法によれば、工程数が４であり、従来法に比して工程数が少なく、また用いる反応種の数も従来法よりも少ない。その結果、従来法に比して高い収率で且つ安価にピオグリタゾン塩酸塩を製造することができ、工業的メリットが極めて大きい。
＜第１の工程＞
本発明の製造方法においては、出発原料として、ｐ−メトキシベンジルハライドと、チアゾリジンジオンとを使用し、両者を塩基性化合物の存在下で反応させることにより、５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを合成する。このチアゾリジンジオン誘導体は、式（１）：
で表される化合物である。式（１）から明らかなように、この反応により、チアゾリジンジオンの５位に、脱塩化水素によってｐ−メトキシベンジル基が導入される。
本発明の製造方法においては、出発原料として、ｐ−メトキシベンジルハライドと、チアゾリジンジオンとを使用し、両者を塩基性化合物の存在下で反応させることにより、５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを合成する。このチアゾリジンジオン誘導体は、式（１）：
上記の反応において、ｐ−メトキシベンジルハライドは、容易に入手できるという点から、ｐ−メトキシベンジルクロライドまたはｐ−メトキシベンジルブロマイドを使用することが好ましい。これらｐ−メトキシベンジルハライドとチアゾリジンジオンとは化学量論量で使用されるが、脱ハロゲン化水素に基づく付加反応を誘導する塩基性化合物は、ｐ−メトキシベンジルハライドに対して１．５モル倍以上、特に１．５乃至１０．０モル倍の量で使用することが反応を迅速に進行させ、且つ収率を高める上で好適である。
また、上記の塩基性化合物としては、脱ハロゲン化水素を誘導するものであれば、特に制限されないが、一般的には、有機アルカリ金属の塩基性化合物、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルカリアルコラート、具体的には、ナトリウムまたはカリウムのメチラート、エチラート、またはｔ−ブチラート、水素化アルカリ金属、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム等から選ばれる少なくとも１種類を使用することが、反応の選択性や副生物の制御という観点から好ましい。
上記の反応は、有機溶媒中で行われる。かかる有機溶媒としては、乾燥処理をして水分を除去した有機溶媒を使用することが好ましく、具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適に使用される。これらは単独で使用してもよく、混合して使用することもできる。この有機溶媒の量は、特に制限されるものではないが、反応を容易に進めることができ、かつ反応物の精製等を考慮すれば、チアゾリジンジオン１質量部に対して、有機溶媒０．０１〜８０質量部を使用することが好ましい。また、反応温度は反応系にもよるが通常−７８℃乃至１００℃の範囲から適宜選択してやればよい。さらに、反応時間は、通常、０．１乃至１００時間程度である。
反応終了後は、適宜水洗または酸洗浄して、過剰の塩基性化合物や副生した塩基性化合物の塩酸塩を除去し、さらに減圧濃縮による溶媒除去、カラムクロマトグラフィー、再結晶などによる精製によって残存する未反応の原料化合物、副生成物等を除去し、５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを得ることができる。
＜第２の工程＞
本発明においては、上記工程で得られた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに臭化水素を反応させ、これにより、メトキシ基の脱メチル化が行われ、５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンが得られる。この化合物は、下記式(２)；
で表わされる。
本発明においては、上記工程で得られた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに臭化水素を反応させ、これにより、メトキシ基の脱メチル化が行われ、５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンが得られる。この化合物は、下記式(２)；
かかる反応は、通常、臭化水素水溶液の単独溶液、または酢酸を混合した臭化水素酢酸溶液中で行われる。これら溶液の使用量は、含まれる臭化水素が５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンよりも過剰となる量を使用することが好ましく、臭化水素が５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンの１モルを超え５モル倍となる量を使用することが好ましい。また反応は、８０乃至１２０℃程度、特に還流条件下に加熱して行うことが好ましい。この反応時間は、０．１乃至１００時間程度である。
反応終了後、アルカリを用いて中和した後、目的物を抽出し、適宜水洗して、過剰の臭化水素を除去し、さらに減圧濃縮による溶媒除去、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによる精製によって副生した副生成物、未反応の５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンを除去し、５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンが得られる。
＜第３の工程＞
次いで、上記で得られた５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンを反応させることにより、５−{４−〔２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ〕ベンジル}−２，４−チアゾリジンジオンを合成する。この化合物は、下記式（３）；
で表わされる。
次いで、上記で得られた５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンを反応させることにより、５−{４−〔２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ〕ベンジル}−２，４−チアゾリジンジオンを合成する。この化合物は、下記式（３）；
上記の式（３）から理解されるように、この反応は脱塩化水素反応であり、第２の工程で得られたチアゾリジンジオン誘導体の水酸基部分に、脱塩化水素によって５−エチル−２−エチルピリジニル基が導入されるものである。
従って、かかる反応も塩基性化合物の存在下で行うことが好ましく、塩基性化合物としては、前述した第１の工程で用いた有機アルカリ金属の塩基性化合物、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルカリアルコラート、具体的には、ナトリウムまたはカリウムのメチラート、エチラート、またはｔ−ブチラート、水素化アルカリ金属、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム等に加え、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の無機金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクテン等のものを使用することができる。中でも、アミン系化合物が好適であり、５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンの１モル倍以上５モル倍以下の量で使用することが好適である。また、チアゾリジンジオン誘導体と５−エチル−２−(２−クロロエチル)ピリジンとは化学量論量で使用されることが多いが、反応系によってはどちらか一方を過剰に使用することもできる。
この反応は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類等の単独有機溶媒、またはこれらを混合した有機溶媒中で行われる。有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、反応を容易に進行させ、かつ反応物の精製等を考慮すると、５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン１質量部に対して、上記有機溶媒０．０１〜８０質量部を使用することが好ましい。また反応温度は反応系にもよるが、通常−７８℃乃至還流温度で行なうことが好ましい。この反応時間は、通常、０．１乃至１００時間程度である。
＜第４の工程＞
本発明においては、上記の第３の工程による反応終了後、必要に応じて水洗、アルカリ洗、酸洗、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製を組み合わせて行い、用いた塩基性化合物や副生する塩、副生成物等を除去した後、該溶液中に含まれる５−{４−〔２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ〕ベンジル}−２，４−チアゾリジンジオンに塩化水素を反応させ、これにより、該チアゾリジンジオン誘導体の塩酸塩であるピオグリタゾン塩酸塩を得ることができる。かかるピオグリタゾン塩酸塩は、先にも述べたように、下記式：
で表される。
本発明においては、上記の第３の工程による反応終了後、必要に応じて水洗、アルカリ洗、酸洗、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製を組み合わせて行い、用いた塩基性化合物や副生する塩、副生成物等を除去した後、該溶液中に含まれる５−{４−〔２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ〕ベンジル}−２，４−チアゾリジンジオンに塩化水素を反応させ、これにより、該チアゾリジンジオン誘導体の塩酸塩であるピオグリタゾン塩酸塩を得ることができる。かかるピオグリタゾン塩酸塩は、先にも述べたように、下記式：
上記反応は、第３の工程で得られたチアゾリジンジオン誘導体を含む溶液に、チアゾリジンジオン誘導体の１モル以上５モル倍以下の塩化水素を含む水溶液、または該量の塩化水素を含む有機溶媒溶液を添加混合することにより行われる。また反応は、−１００〜１００℃で実施することが好ましい。反応時間は、０．１乃至１００時間程度でよく、反応終了後、濃縮等を行い析出した結晶をろ過して水洗または有機溶媒等を用いて洗浄して余剰のＨＣｌを除去し、次いで減圧濃縮等により溶媒を除去し、必要に応じて再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製することにより、目的とするピオグリタゾン塩酸塩が得られる。
かかる方法によれば、少ない工程数で、しかも反応種の種類も少なくしてピオグリタゾン塩酸塩を得ることができるため、生産性が高く、生産コストも安価であり、しかも収率も高い。従って、糖尿病治療薬として有効なピオグリタゾン塩酸塩を安価に市場に供給することができる。
本発明を次の実験例で説明する。
＜実施例１＞
（１）５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンの合成；
チアゾリジンジオン ３５．１ｇにドライＴＨＦ（テトラヒドロフラン） ３００ｍｌを加え窒素雰囲気下−６０℃に冷却した。次いで１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリシウムへキサン溶液 １８８ｍｌを加え３０分攪拌した。さらに１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリシウムへキサン溶液 １８８ｍｌを加え１０℃で３０分攪拌後、ｐ−メトキシベンジルクロライド ４７ｇを加え、一昼夜室温にて攪拌した。反応終了後、１５％食塩水３００ｍｌを加えさらに酢酸エチル３００ｍｌで２回水層を洗浄した。次に１０ｍｏｌ／Ｌ塩酸 ６０ｍｌで中和し、酢酸エチル３００ｍｌで目的物を抽出した。さらに酢酸エチルを留去し、目的物である５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン ６４．１ｇを褐色油状物として得た。（収率９０．０％）
（１）５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンの合成；
チアゾリジンジオン ３５．１ｇにドライＴＨＦ（テトラヒドロフラン） ３００ｍｌを加え窒素雰囲気下−６０℃に冷却した。次いで１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリシウムへキサン溶液 １８８ｍｌを加え３０分攪拌した。さらに１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリシウムへキサン溶液 １８８ｍｌを加え１０℃で３０分攪拌後、ｐ−メトキシベンジルクロライド ４７ｇを加え、一昼夜室温にて攪拌した。反応終了後、１５％食塩水３００ｍｌを加えさらに酢酸エチル３００ｍｌで２回水層を洗浄した。次に１０ｍｏｌ／Ｌ塩酸 ６０ｍｌで中和し、酢酸エチル３００ｍｌで目的物を抽出した。さらに酢酸エチルを留去し、目的物である５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン ６４．１ｇを褐色油状物として得た。（収率９０．０％）
（２）５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンの合成；
上記の工程（１）で得られえた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン ３０ｇに４８％臭化水素水溶液 １０６ｇを加え１００℃で５時間還流した。反応終了後、反応液を５℃まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液 ２５３ｇを加え中和し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。さらに酢酸エチルを留去し、目的物である５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン２７．８ｇを油状物として得た。（収率９９．０％）
上記の工程（１）で得られえた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン ３０ｇに４８％臭化水素水溶液 １０６ｇを加え１００℃で５時間還流した。反応終了後、反応液を５℃まで冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液 ２５３ｇを加え中和し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。さらに酢酸エチルを留去し、目的物である５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン２７．８ｇを油状物として得た。（収率９９．０％）
（３）５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）の合成；
上記の工程（２）で得られた５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン ２０ｇを酢酸エチル １００ｍｌに懸濁させ５−エチル−２−（２−クロロエチル）ピリジン １８．２ｇを加える。次にソディウムメチラート（ナトリウムメチラート） ２４．２ｇを加え５時間還流する。反応終了後５℃まで冷却し、１０ｍｏｌ／Ｌ塩酸 ４４．８ｍｌを加え析出した結晶を固液分離し、さらに酢酸エチル３０ｍＬ、水３０ｍＬで洗浄後、減圧乾燥し、目的物である５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）１７．０ｇを得た。（収率８５．０％）
上記の工程（２）で得られた５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン ２０ｇを酢酸エチル １００ｍｌに懸濁させ５−エチル−２−（２−クロロエチル）ピリジン １８．２ｇを加える。次にソディウムメチラート（ナトリウムメチラート） ２４．２ｇを加え５時間還流する。反応終了後５℃まで冷却し、１０ｍｏｌ／Ｌ塩酸 ４４．８ｍｌを加え析出した結晶を固液分離し、さらに酢酸エチル３０ｍＬ、水３０ｍＬで洗浄後、減圧乾燥し、目的物である５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）１７．０ｇを得た。（収率８５．０％）
（４）ピオグリタゾン塩酸塩の合成
上記の工程（３）で得られたピオグリタゾン １０ｇを２５℃でメタノール ６０ｍｌに分散後、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素メタノール溶液 ２１ｍｌを加え、２５℃でさらに２時間攪拌し溶解させる。その後、メタノール２９ｍｌを加え、さらに減圧濃縮により結晶が析出するまで濃縮し、５℃で２時間攪拌後、ろ別する。さらに、冷メタノール １５ｍｌで洗浄後、真空乾燥し、ピオグリタゾン塩酸塩８．８ｇを得た（収率 ８０．０％）。
上記の工程（３）で得られたピオグリタゾン １０ｇを２５℃でメタノール ６０ｍｌに分散後、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素メタノール溶液 ２１ｍｌを加え、２５℃でさらに２時間攪拌し溶解させる。その後、メタノール２９ｍｌを加え、さらに減圧濃縮により結晶が析出するまで濃縮し、５℃で２時間攪拌後、ろ別する。さらに、冷メタノール １５ｍｌで洗浄後、真空乾燥し、ピオグリタゾン塩酸塩８．８ｇを得た（収率 ８０．０％）。
上記の実施例１に示したとおり、出発物質ｐ−メトキシベンジルクロライドよりピオグリタゾン塩酸塩を取得するまでに上記４段階の主要反応を経由した。各工程での収率をまとめると以下の通りである。
工程（１）：９０．０％
工程（２）：９９．０％
工程（３）：８５．０％
工程（４）：８０．０％
従って、出発物質ｐ−メトキシベンジルクロライドよりピオグリタゾン塩酸塩を取得した際のトータル収率は、６０．６％であった。
工程（１）：９０．０％
工程（２）：９９．０％
工程（３）：８５．０％
工程（４）：８０．０％
従って、出発物質ｐ−メトキシベンジルクロライドよりピオグリタゾン塩酸塩を取得した際のトータル収率は、６０．６％であった。
＜比較例１＞
（ａ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの合成；
２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール ５３．０ｇ及び４−フルオロニトロベンゼン ４７．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ５００ｍｌに溶解させ攪拌下１０℃以下に冷却し、６０％油性水素化ナトリウム １６．０ｇを少量ずつ添加した。添加後、１０℃以下で１時間、さらに２５℃で１時間攪拌した。その後、水 ３００ｍｌを加えさらにジエチルエーテル ３００ｍｌで２回抽出し、ジエチルエーテル層を合わせて濃縮し結晶を得た。さらに、ジエチルエーテル ５０ｍｌ、ヘキサン ５０ｍｌ混合液から再結晶を行い、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン ３１ｇを得た（収率 ３１．５％）。
（ａ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンの合成；
２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール ５３．０ｇ及び４−フルオロニトロベンゼン ４７．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ５００ｍｌに溶解させ攪拌下１０℃以下に冷却し、６０％油性水素化ナトリウム １６．０ｇを少量ずつ添加した。添加後、１０℃以下で１時間、さらに２５℃で１時間攪拌した。その後、水 ３００ｍｌを加えさらにジエチルエーテル ３００ｍｌで２回抽出し、ジエチルエーテル層を合わせて濃縮し結晶を得た。さらに、ジエチルエーテル ５０ｍｌ、ヘキサン ５０ｍｌ混合液から再結晶を行い、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン ３１ｇを得た（収率 ３１．５％）。
（ｂ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アミノベンゼンの合成；
上記（ａ）で得られた４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン ３０ｇに、メタノール ２５０ｍｌを加え、さらに１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ） ３．０ｇを添加し、水素雰囲気下、２５℃で１０時間攪拌した。反応終了後、１０％Ｐｄ−Ｃをろ別し、ろ液を濃縮し、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アミノベンゼン ２６．７ｇを得た（収率 １００％）。
上記（ａ）で得られた４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン ３０ｇに、メタノール ２５０ｍｌを加え、さらに１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ） ３．０ｇを添加し、水素雰囲気下、２５℃で１０時間攪拌した。反応終了後、１０％Ｐｄ−Ｃをろ別し、ろ液を濃縮し、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アミノベンゼン ２６．７ｇを得た（収率 １００％）。
（ｃ）２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの合成；
上記（ｂ）で得られた４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アミノベンゼン ２６．７ｇに、アセトン ２５０ｍｌ及びメタノール １００ｍｌを加え４７％ＨＢｒ水溶液 ７６ｇを加え攪拌した。次いで、１０℃以下に冷却下、亜硝酸ナトリウム ８．７ｇを水 １５ｍｌに溶解させた水溶液を滴下し、３０分間１０℃以下で熟成した。その後、アクリル酸メチル ５６ｇを加え４０℃に加熱後、酸化第一銅 １．０ｇを少量ずつ加え、窒素の発生が終了するまで攪拌を続けた。反応終了後、反応液を濃縮し、３０％アンモニア水 １００ｍｌを加えアルカリ性とし、酢酸エチル １００ｍｌで２回抽出し、酢酸エチル層をあわせて、硫酸マグネシウム ５０ｇで乾燥後、酢酸エチルを留去し、油状の２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル ２５ｇを得た（収率 ５７．９％）。この操作を繰り返し、２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル ５０ｇを得た。
上記（ｂ）で得られた４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アミノベンゼン ２６．７ｇに、アセトン ２５０ｍｌ及びメタノール １００ｍｌを加え４７％ＨＢｒ水溶液 ７６ｇを加え攪拌した。次いで、１０℃以下に冷却下、亜硝酸ナトリウム ８．７ｇを水 １５ｍｌに溶解させた水溶液を滴下し、３０分間１０℃以下で熟成した。その後、アクリル酸メチル ５６ｇを加え４０℃に加熱後、酸化第一銅 １．０ｇを少量ずつ加え、窒素の発生が終了するまで攪拌を続けた。反応終了後、反応液を濃縮し、３０％アンモニア水 １００ｍｌを加えアルカリ性とし、酢酸エチル １００ｍｌで２回抽出し、酢酸エチル層をあわせて、硫酸マグネシウム ５０ｇで乾燥後、酢酸エチルを留去し、油状の２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル ２５ｇを得た（収率 ５７．９％）。この操作を繰り返し、２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル ５０ｇを得た。
（ｄ）５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの合成；
上記（ｃ）で得られた２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル ３６．５ｇに、エタノール ２５０ｍｌを加え、さらにチオ尿素 ７．１ｇ、酢酸ナトリウム ７．７ｇを加え還流下、３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ２００ｍｌを加え中和し、さらに水 １００ｍｌ、ジエチルエーテル １００ｍｌを加え晶析した。得られた結晶をメタノール１００ｍｌより再結晶し、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン １５．０ｇを得た（収率 ４５．４％）。この操作を繰り返し、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン ３０．０ｇを得た。
上記（ｃ）で得られた２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル ３６．５ｇに、エタノール ２５０ｍｌを加え、さらにチオ尿素 ７．１ｇ、酢酸ナトリウム ７．７ｇを加え還流下、３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ２００ｍｌを加え中和し、さらに水 １００ｍｌ、ジエチルエーテル １００ｍｌを加え晶析した。得られた結晶をメタノール１００ｍｌより再結晶し、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン １５．０ｇを得た（収率 ４５．４％）。この操作を繰り返し、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン ３０．０ｇを得た。
（ｅ）５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）の合成；
上記（ｄ）で得られた５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン ２３．５ｇを２Ｎ−塩酸 ２００ｍｌに溶かし６時間還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 １０００ｍｌを加え中和し、析出した結晶をろ別し、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２０ｍｌ、水 ８０ｍｌを加え再結晶を行い、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン １０ｇを得た（収率 ４２．４％）。５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンは一般名としてピオグリタゾンと呼称される。
上記（ｄ）で得られた５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン ２３．５ｇを２Ｎ−塩酸 ２００ｍｌに溶かし６時間還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 １０００ｍｌを加え中和し、析出した結晶をろ別し、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２０ｍｌ、水 ８０ｍｌを加え再結晶を行い、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン １０ｇを得た（収率 ４２．４％）。５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンは一般名としてピオグリタゾンと呼称される。
（ｆ）ピオグリタゾン塩酸塩の合成；
上記（ｆ）で得られたピオグリタゾン ５ｇを２５℃でメタノール ３０ｍｌに分散後、メタノール １３ｍｌと３５ｗｔ％塩酸 １．４７ｇの混合物を加え、２５℃でさらに２時間攪拌し溶解させた。その後、減圧濃縮により全量が２０ｍｌとなるまで濃縮し、酢酸エチル ３０ｍｌを加えさらに濃縮し結晶を析出させた。その後、５℃に冷却し、ろ別後、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し真空乾燥後、ピオグリタゾン塩酸塩４ｇを得た（収率 ７２．２％）。
上記（ｆ）で得られたピオグリタゾン ５ｇを２５℃でメタノール ３０ｍｌに分散後、メタノール １３ｍｌと３５ｗｔ％塩酸 １．４７ｇの混合物を加え、２５℃でさらに２時間攪拌し溶解させた。その後、減圧濃縮により全量が２０ｍｌとなるまで濃縮し、酢酸エチル ３０ｍｌを加えさらに濃縮し結晶を析出させた。その後、５℃に冷却し、ろ別後、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し真空乾燥後、ピオグリタゾン塩酸塩４ｇを得た（収率 ７２．２％）。
上記のとおり、出発物質２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールよりピオグリタゾン塩酸塩を取得するまで（ａ）〜（ｆ）の６段階の主要反応を経由した。各工程での収率をまとめると、以下の通りである。
工程（ａ）：３１．５％
工程（ｂ）：１００％
工程（ｃ）：５７．９％
工程（ｄ）：４５．４％
工程（ｅ）：４２．４％
工程（ｆ）：７２．２％
従って、出発物質２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールよりピオグリタゾン塩酸塩を取得した際のトータル収率は、２５．３％であった。
工程（ａ）：３１．５％
工程（ｂ）：１００％
工程（ｃ）：５７．９％
工程（ｄ）：４５．４％
工程（ｅ）：４２．４％
工程（ｆ）：７２．２％
従って、出発物質２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールよりピオグリタゾン塩酸塩を取得した際のトータル収率は、２５．３％であった。
Claims (2)
- ｐ−メトキシベンジルハライドに、塩基化合物の存在下でチアゾリジンジオンを反応させて、下記式(１)；
次いで、前記で得られた５−（４−メトキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに臭化水素を反応させて脱メチル化を行って、下記式(２)；
前記５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンに５−エチル−２−（２−クロロエチル）ピリジンを反応させて、下記式（３）；
次いで塩化水素を反応させることを特徴とするピオグリタゾン塩酸塩の製造方法。 - ｐ−メトキシベンジルハライドとチアゾリジンジオンとの反応に際して、前記塩基化合物を、ｐ−メトキシベンジルクロライドの１．５モル倍以上の量で使用する請求項１に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007174935A JP2009013091A (ja) | 2007-07-03 | 2007-07-03 | ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007174935A JP2009013091A (ja) | 2007-07-03 | 2007-07-03 | ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009013091A true JP2009013091A (ja) | 2009-01-22 |
Family
ID=40354429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007174935A Withdrawn JP2009013091A (ja) | 2007-07-03 | 2007-07-03 | ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2009013091A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103153972A (zh) * | 2010-04-19 | 2013-06-12 | 新陈代谢解决方案开发公司 | 噻唑烷二酮化合物的新的合成方法 |
-
2007
- 2007-07-03 JP JP2007174935A patent/JP2009013091A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103153972A (zh) * | 2010-04-19 | 2013-06-12 | 新陈代谢解决方案开发公司 | 噻唑烷二酮化合物的新的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6108112B2 (ja) | 改良されたルフィナミド調製プロセス | |
| WO2003014087A1 (fr) | Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone | |
| WO2005105755A1 (ja) | ５－ジフルオロメトキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法 | |
| WO2006035459A1 (en) | An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors | |
| JP2004051592A (ja) | ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法 | |
| JP5095945B2 (ja) | ４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法 | |
| JP2009013091A (ja) | ピオグリタゾン塩酸塩の製造方法 | |
| JP5197063B2 (ja) | ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法 | |
| JP2014019667A (ja) | モノフルオロメチル基を有するヘテロ原子含有５員環化合物と不活性なｃ−ｆ結合切断を鍵反応とするその製造方法 | |
| JP5441913B2 (ja) | カルボニルオキシ化合物の製造方法 | |
| JP2009126784A (ja) | ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。 | |
| JP5473303B2 (ja) | ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法 | |
| JP2001261647A5 (ja) | ||
| CN109485567B (zh) | 一种4-羟甲基噻唑的清洁制备方法及其中间体 | |
| JP2009040763A (ja) | シラノール化合物の製造方法 | |
| JP2004026671A (ja) | チアゾール類の製造方法 | |
| JP4831897B2 (ja) | （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法 | |
| JP2003286285A (ja) | ピリドン化合物の製造法およびその中間体 | |
| WO2008047694A1 (fr) | Procédé de fabrication d'un composé benzothiazole | |
| JP4194984B2 (ja) | フェニルナフチルイミダゾール化合物 | |
| JP5414163B2 (ja) | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法 | |
| JP2853929B2 (ja) | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法 | |
| JP5546372B2 (ja) | ベンジルヒダントイン化合物の製造法 | |
| JP2002220375A (ja) | ピラゾール−５−カルボキサミド類の製造方法 | |
| KR100697982B1 (ko) | 로시글리타존의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20100907 |