CN103153972A - 噻唑烷二酮化合物的新的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成PPARγ节制性化合物例如噻唑烷二酮的新的方法，其用于预防和/或者治疗代谢性疾病诸如糖尿病、肥胖症、高血压和炎性疾病。

Description

噻唑烷二酮化合物的新的合成方法
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2010年4月19日提交的美国专利申请61/325,528的优先权。将前述申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明提供合成PPARγ节制性(PPARγ sparing)化合物例如噻唑烷二酮的新的方法，其用于预防和/或者治疗代谢性疾病诸如糖尿病、肥胖症、高血压和炎性疾病。
背景技术
在过去的几十年，科学家推定PPARγ是一般可接受的胰岛素敏化噻唑烷二酮化合物的作用位点。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-活化的转录因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃肠疾病，以及阿尔茨海默病。
PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节因子。PPARγ也存在于其它细胞类型中，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。此外，PPARγ已表现在粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞中。
噻唑烷二酮诸如吡格列酮和罗格列酮，最初开发用于治疗II-型糖尿病，通常作为PPARγ配体显示高亲和力。发现噻唑烷二酮可通过与PPARγ的直接相互作用调节它们的治疗效果，该发现建立以下概念，即PPARγ是葡萄糖和脂质内稳态的关键调节因子。然而，涉及PPARγ的活化的化合物诸如吡格列酮或者罗格列酮还引起钠重吸收和其它不良的副作用，这严重地限制了它们的使用。
发明内容
一般而言，本发明涉及合成具有降低的核转录因子PPARγ的结合或者活化的化合物的方法(当与高亲和性PPARγ配体诸如罗格列酮或者吡格列酮比较时)。这些新方法可用于工业生产并采用更安全、更稳定和/或者耗资较少的起始物质以及生产条件。
展现PPARγ活性的化合物诱导利于钠重吸收的基因的转录。有利的是，由本发明的合成方法产生的化合物具有降低的核转录因子PPARγ的结合和活化(当与常规高亲和性PPARγ配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)，且因此产生与常规高亲和性PPARγ配体相关的较少或者减少的副作用(例如使钠重吸收的增加得到减少)，且因此更有效地用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。最特别地，所述这些化合物所显示的降低的PPARγ的结合和活性(当与常规高亲和性PPARγ配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)特别用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病，作为单一药物和以与其它类型的抗高血压剂的组合，这是因为它们缺乏常规PPARγ活化化合物的继发副作用。因为高血压和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，所以这些化合物也用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。事实上，由本发明合成的化合物可诱导人类患者中的糖尿病症状的减轻。
本发明的一个方面提供用于产生用于治疗代谢性疾病的噻唑烷二酮化合物的新的合成方法。特别地，该合成用于制备式I的化合物或者其药用盐：
其中R1和R3各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或者烷氧基任选取代有1-3个卤素；R'2和R2各自独立选自-H、卤素、羟基或者任选取代的脂族基团、烷氧基、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或者其中每个Rm独立为C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或者苯基，其各自为任选取代的；R2和R'2一起形成氧代基团，R2和R'2一起形成-O(CH2)nO-，其中n为2或者3，或者R2和R'2一起形成-S(CH2)mS-，其中m为2或者3；且环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基，其各自取代有R1和R3基团；
所述方法包括以下步骤：
使式2A的化合物与式3A的化合物反应，形成式4A的化合物，
所述式2A的化合物为：
其中X为离去基团，
所述式3A的化合物为：
Figure BDA00002612003000032
其中式3A的环B选自
Figure BDA00002612003000033
或
Figure BDA00002612003000034
其中Y1为氢或者PGN和Y2为PGO，其中PGN为氮保护基且PGO为氧保护基，
所述式4A的化合物为：
Figure BDA00002612003000035
当Y1不为氢或者当Y2存在时，将式4A的化合物脱保护，形成式I的化合物。
在一些实施方案中，X为选自下述的离去基团：-Br、-Cl、-I、-OMs、-OTs、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基(tresylate)或者-OPO(OR4)2，其中每个R4独立为C1-4烷基或者R4中的两个与它们所连接的氧和磷原子一起形成5-7元环。
其它实施方案进一步包括修饰式5A的化合物，形成式2A的化合物，所述式5A的化合物为：
Figure BDA00002612003000041
一些实施方案进一步包括使式6A的化合物与具有结构
Figure BDA00002612003000042
的化合物在碱性条件下反应，形成式5A的化合物，所述式6A的化合物为：
Figure BDA00002612003000043
其中X1为卤素。
在一些实施方案中，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000044
例如，式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000045
在其它实例中，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000046
其中X1为-Br或者-Cl。且在这些实例中的一些中，R2和R'2一起形成氧代基团。
在其它实施方案中，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000047
例如，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000048
其中R1为C1-6烷基或者C1-6烷氧基，其各自任选取代有1-3个卤素。在其它实例中，所述式6A的化合物包含
Figure BDA00002612003000049
且在这些实例中的一些中，R2和R'2一起形成氧代基团。
在可选择的实施方案中，X和X1独立选自-Br和-Cl。
且在一些实施方案中，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000051
Y1为PGN，且PGN为选自下述的氮保护基：Cbz、Moz、Boc、Fmoc、Ac、Bz、Bn、PMB、DMPM、PMP或者三苯甲基。
在其它实施方案中，式3A的环B为且Y1为氢。
在一些实施方案中，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000053
Y2为PGO，且PGO为选自下述的氧保护基：-Si(R6)3、任选取代的烷基或者任选取代的烷基羰基，其中每个R6独立为直链或者支链C1-4烷基。例如，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000054
Y2为PGO，且PGO为-Si(R6)3，其中每个R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或者叔丁基。在其它实例中，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000055
Y2为PGO，且PGO为C1-6烷基或者C1-6烷基羰基。
本发明的另一方面提供了选自下述的化合物：
Figure BDA00002612003000056
且本发明另一方面提供了选自下述的化合物：
Figure BDA00002612003000057
Figure BDA00002612003000061
具体实施方式
本发明提供用于制备具有降低的PPARγ活性和/或者结合的噻唑烷二酮化合物的新方法。
如本申请所述，除非另作陈述，应使用下列定义。
I.定义
就本发明的目的而言，化学元素按照元素周期表，CAS版本，Handbookof Chemistry and Physics,第75版鉴定。另外，有机化学的一般原理在"Organic Chemistry"，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999和"March's Advanced Organic Chemistry"，5th Ed:Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons,New York:2001中描述，将这些文献的全部内容引入本申请作为参考。
本申请所述的"保护基"是指通过官能团的化学修饰而引入至分子中以在随后的化学反应中获得化学选择性的部分或者官能团。标准保护基提供于Greene and Wuts:"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis"4th Ed,Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.,Wiley-Interscience,New York:2006中。
如本申请所述，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上文一般说明或以本发明的特定类型、亚类和种类示例的那样。
本申请使用的术语"羟基"或者"羟基"是指-OH部分。
本申请所用的术语"脂族基团"包括术语烷基、烯基、炔基，它们各自如下所述任选被取代。
如本申请所述，"烷基"是指包含1-12(例如，1-8，1-6，或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链的。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代(即，任选取代)，该取代基诸如卤素，膦酰基(phospho)，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基、环脂族基团氨基或杂环脂族基团氨基]，磺酰基[例如，脂族基团-SO2-]，亚磺酰基，硫烷基(sulfanyl)，亚磺酰氧基(sulfoxy)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂族基团氧基，杂环脂族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些实例包括而不限于羧基烷基(诸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(环脂族基团)烷基或卤代烷基。
如本申请所述，"烯基"是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。与烷基类似，烯基可为直链或支链的。烯基的实例包括，但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如卤素，膦酰基，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂族基团)羰基、(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基、环脂族基团氨基、杂环脂族基团氨基或脂族基团磺酰基氨基]，磺酰基[例如，烷基-SO2-、环脂族基团-SO2-或芳基-SO2-]，亚磺酰基，硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂族基团氧基，杂环脂族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些实例包括而不限于氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(诸如(烷基-SO2-氨基)烯基)，氨基烯基，酰氨基烯基，(环脂族基团)烯基或卤代烯基。
如本申请所述，"炔基"是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子并且具有至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以为直链或支链的。炔基的实例包括，但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺基，巯基，硫基[例如，脂族基团硫基或环脂族基团硫基]，亚磺酰基[例如，脂族基团亚磺酰基或环脂族基团亚磺酰基]，磺酰基[例如，脂族基团-SO2-、脂族基团氨基-SO2-或环脂族基团-SO2-]，酰氨基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，环脂族基团，杂环脂族基团，芳基，杂芳基，酰基[例如，(环脂族基团)羰基或(杂环脂族基团)羰基]，氨基[例如，脂族基团氨基]，亚磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本申请所用的"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。这些术语在单独使用或与另一个基团联用时是指酰氨基，诸如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，并且在中间使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可独立为脂族基团、环脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或者杂芳脂族基团。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂族基团)酰氨基，(杂芳烷基)酰氨基，(杂芳基)酰氨基，(杂环烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
如本申请所述，"氨基"是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地为氢，脂族基团，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，芳基，芳脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂族基团)羰基，(环脂族基团)羰基，((环脂族基团)脂族基团)羰基，芳基羰基，(芳脂族基团)羰基，(杂环脂族基团)羰基，((杂环脂族基团)脂族基团)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳脂族基团)羰基，它们各自如本申请定义并且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语"氨基"不为端基(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NRX-表示，其中RX具有与如上文定义相同的含义。
本申请所用的"芳基"单独使用或作为在如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的较大部分中的组成部分使用时是指单环(例如苯基)；二环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如芴基、四氢芴基或四氢蒽基，蒽基)环系，其中单环环系为芳族的或二环或三环环系中的至少一个环为芳族的。二环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂族基团[例如烷基，烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂族基团)羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或环脂族基团-S(O)-]；硫烷基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。可选择地，芳基可以未被取代。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如，单-、二(诸如对、间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或(间(杂环脂族基团)-邻(烷基))芳基。
如本申请所述，"芳脂族基团"诸如"芳烷基"是指被芳基取代的脂族基团(例如，C1-4烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"芳基"在本申请中定义。芳脂族基团诸如芳烷基的实例为苄基。
如本申请所述，"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。"烷基"和"芳基"如上文所定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基诸如三氟甲基]，环脂族基团[例如，环烷基或环烯基]，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，酰氨基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"二环环系"包括形成两个环的6-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。二环环系包括二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)，二环杂脂族基团，二环芳基和二环杂芳基。此外，二环环系包括桥接二环部分和稠合二环部分。
本申请所用的"环脂族基团"包括"环烷基"和"环烯基"，它们各自任选如下所述被取代。
本申请所用的"环烷基"是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和单-或二环(稠合或桥连)碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本申请所用的"环烯基"是指3-10(例如4-8)个碳原子的具有一个或多个双键的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如膦酰基(phospho)，脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基团)氧基，(杂芳脂族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]，亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]，硫烷基[例如，烷基-S-]，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。
如本申请所述，术语"杂环脂族基团"包括杂环烷基和杂环烯基，它们各自如下所述任选被取代。
本申请所用的"杂环烷基"是指3-10元单-或二环(稠合或桥连)(例如5-至10-元单-或二环)饱和环结构，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合形成结构，诸如四氢异喹啉，可以将其分类为杂芳基。
本申请所用的"杂环烯基"是指单-或二环(例如5-至10-元单-或二环)非芳族环结构，它具有一个或多个双键并且其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂环脂族基团按照标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如膦酰基，脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]，环脂族基团，(环脂族基团)脂族基团，杂环脂族基团，(杂环脂族基团)脂族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基团)氧基，(杂环脂族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基团)氧基，(杂芳脂族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂族基团)羰基氨基、(环脂族基团)羰基氨基、((环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基团)羰基氨基、(杂环脂族基团)羰基氨基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂族基团)羰基、((环脂族基团)脂族基团)羰基、(芳脂族基团)羰基、(杂环脂族基团)羰基、((杂环脂族基团)脂族基团)羰基或(杂芳脂族基团)羰基]，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]，亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]，硫烷基[例如，烷基硫烷基]，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"杂芳基"是指具有4－15个环原子的单环、二环或三环环系，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)，并且其中单环环系为芳族的或二环或三环环系中的环的至少一个为芳族的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4-8元杂环脂族基团部分(例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并稠合基团。杂芳基的某些实例为吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-二氮杂萘基。
单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑基或1,3,5-三嗪基，但不限于这些。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。
二环杂芳基包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基或蝶啶基，但不限于这些。二环杂芳基按照标准化学命名法编号。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如脂族基团[例如，烷基、烯基或炔基]；环脂族基团；(环脂族基团)脂族基团；杂环脂族基团；(杂环脂族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基团)氧基；(杂环脂族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基团)氧基；(杂芳脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基团(在二环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如，脂族基团羰基；(环脂族基团)羰基；((环脂族基团)脂族基团)羰基；(芳脂族基团)羰基；(杂环脂族基团)羰基；((杂环脂族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳脂族基团)羰基]；磺酰基[例如，脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂族基团亚磺酰基]；硫基[例如，脂族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。可选择地，杂芳基可以未被取代。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如，单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基；(杂环脂族基团)杂芳基；(环脂族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基，或者(卤代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。
本申请所用的"杂芳脂族基团(诸如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。"脂族基团"、"烷基"和"杂芳基"如上文所定义。
本申请所用的"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。"烷基"和"杂芳基"如上文所定义。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"环状部分"和"环状基团"是指单-，二-和三-环环系，包括环脂族基团，杂环脂族基团、芳基或杂芳基，它们各自如上所述定义。
本申请所用的"桥连二环环系"是指二环杂环脂肪族环系或二环环脂肪族环系，其中环为桥连的。桥连二环环系的实例包括，但不限于金刚烷基、降冰片烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、l-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥连二环环系可任选被一个或多个取代基取代，该取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，亚磺酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰氨基，氧代基团或氨基甲酰基。
本申请所用的"酰基"是指甲酰基或RX-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，也称作"烷基羰基")，其中RX和"烷基"如上述定义。乙酰基和新戊酰基为酰基的实例。
本申请所用的"芳酰基"或"杂芳酰基"是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选如上所述的被取代。
本申请所用的"烷氧基"是指烷基-O-，其中"烷基"如上述定义。
本申请所用的"氨基甲酰基"是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上述定义并且RZ可以为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。
本申请所用的"羧基"在用作端基时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作中间基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本申请所用的"卤代脂族基团"是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
本申请所用的"巯基"是指-SH。
本申请所用的"磺基"在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或在中间使用时是指-S(O)3-。
本申请所用的"磺酰胺(sulfamide)"基在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ并且在中间使用时是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请使用的"氨磺酰氧基"是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"磺酰胺(sulfonamide)"基在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或在中间使用时是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"硫烷基(sulfanyl)"在末端使用时是指-S-RX，在中间使用时是指-S-，其中RX如上述定义。硫基的实例包括脂族基团-S-、环脂族基团-S-、芳基-S-等。
本申请所用的"亚磺酰基"在末端使用时是指-S(O)-RX，并且在中间使用时是指-S(O)-，其中RX如上述定义。亚磺酰基的实例包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族基团-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
本申请所用的"磺酰基"在末端使用时是指-S(O)2-RX，并且在中间使用时是指-S(O)2-，其中RX如上述定义。示例性的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(环脂族基团(脂族基团))-S(O)2-、环脂族基团-S(O)2-、杂环脂族基团-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂族基团(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-等。
本申请所用的"亚磺酰氧基(sulfoxy)"在末端使用时是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，并且在中间使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上述定义。
本申请所用的"卤素(halogen)"或"卤代(halo)"是指氟、氯、溴或碘。
本申请所用的术语羧基涵盖的"烷氧基羰基"在单独使用或与另一种基团联用时是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。
本申请所用的"烷氧基烷基"是指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基如上述定义。
本申请所用的"羰基"是指-C(O)-。
本申请所用的"氧代"是指=O。
本申请所用的术语"膦酰基(phospho)"是指次膦酸基(phosphinate)和膦酸基(phosphonate)。次膦酸基和膦酸基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP为脂族基团、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(环脂族基团)氧基、(杂环脂族基团)氧基芳基、杂芳基、环脂族基团或氨基。
本申请所用的"氨基烷基"是指结构(RX)2N-烷基-。
本申请所用的"氰基烷基"是指结构(NC)-烷基-。
本申请所用的"脲"基在末端使用时是指结构-NRX-CO-NRYRZ且"硫脲"基是指结构-NRX-CS-NRYRZ，并且在中间使用时是指结构-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ如上述定义。
本申请所用的"胍"基是指结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中RX和RY如上述定义。
本申请所用的"脒"基是指结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上述定义。
通常，术语"邻位"是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与相邻碳原子连接。
通常，术语"偕位(geminal)"是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与同一碳原子连接。
术语"在末端"和"在中间"是指取代基中基团的位置。在基团存在于并非与化学结构剩余部分进一步键合的取代基末端时，该基团为末端基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基为在末端使用的羧基的实例。基团存在于化学结构取代基中间时，该基团为基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为中间使用的羧基的实例。
本申请所用的"脂族基团链"是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族基团链具有结构-[CH2]v-，其中v为1-12。支链脂族基团链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂族基团链。支链脂族基团链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立为氢或脂族基团；然而，Q在至少一种情况下应为脂族基团。术语脂族基团链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基，烯基和炔基如上述定义。
短语"任选取代的"与短语"取代或未被取代的"可以互换使用。本申请所述的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上述一般说明的或以本发明的具体类型、亚类和种类示例。本申请所用的变量R1、R2、R'2、R3、R4和本申请所述式中包含的其它变量包括具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另作陈述，用于变量R1、R2、R'2、R3、R4和本申请中包含的其它变量的具体各个基团可以任选被一个或多个本申请所述的取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被1-3个卤素、氰基、氧代基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫基取代且烷基硫基可以任选被1-3个卤素、氰基、氧代基团、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分任选被1-3个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与它们键合的原子一起形成环。
通常，术语"取代的"，无论前面是否具有术语"任选"，均是指在指定结构上的一个或者多个氢原子被具体取代基替代。具体的取代基如上述定义和如下化合物及其实施例中的描述中说明。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上带有取代基，并且在任何指定结构上的多于一个位置可以被多于一个选自具体基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基，诸如杂环烷基可以与另一个环，诸如环烷基键合成螺-二环环系，例如两个环共有一个共有的原子。本领域技术人员会认识本发明关注的取代基组合为导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
本申请所用的短语"稳定或化学上可行的"是指在进行其制备、检测和优选其回收、纯化和本申请公开的一个或多个目的的应用条件时基本上不改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为在没有水分或其它化学反应条件存在下保持在40℃或40℃以下至少1周时基本上不改变的化合物。
将本申请所用的"有效量"定义为对治疗患者赋予治疗作用所需的用量并且一般基于患者的年龄、体表面积、体重和健康状况确定。动物和人的剂量相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)由Freireich等，CancerChemother.Rep.，50:219(1966)描述。可以近似地根据患者身高和体重确定体表面积。例如，参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本申请所用的"患者"是指哺乳动物，包括人。
除非另作陈述，本申请所述的结构还意味着包括结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物属于本发明的范围。除非另作陈述，本发明化合物的所有互变异构形式属于本发明的范围内。另外，除非另作陈述，本申请所述的结构还意味着包括区别仅在于存在一个或多个富含同位素原子的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚替代或碳被富含13C-或14C的碳替代的化合物属于本发明的范围。例如，这类化合物用作生物测定中的分析工具或探针或用作治疗剂。
化学结构和命名由ChemDraw，第11.0.1版,Cambridge,MA产生。
II.通用缩写
使用以下缩写：
PG       保护基
LG       离去基团
DCM      二氯甲烷
Ac       乙酰基
DMF      二甲基甲酰胺
EtOAc    乙酸乙酯
DMSO     二甲基亚砜
MeCN     乙腈
TCA      三氟乙酸
ATP      三磷酸腺苷
EtOH     乙醇
Ph       苯基
Me       甲基
Et       乙基
Bu      丁基
DEAD    偶氮二羧酸二乙酯
HEPES   4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
BSA     牛血清白蛋白
DTT     二硫苏糖醇
MOPS    4-吗啉基丙磺酸
NMR     核磁共振
HPLC    高效液相色谱
LCMS    液相色谱-质谱
TLC     薄层色谱法
Rt      保留时间
HOBt    羟基苯并三唑
Ms      甲磺酰基
Ts      甲苯磺酰基
Tf      三氟甲磺酰基(triflyl)
Bs      苯磺酰基(besyl)
Ns      硝基苯磺酰基(nosyl)
Cbz     羧基苄基
Moz     对甲氧基苄基羰基
Boc     叔丁基氧基羰基
Fmoc    9-芴基甲基氧基羰基
Bz      苯甲酰基
Bn      苄基
PMB     对甲氧基苄基
DMPM    3,4-二甲氧基苄基
PMP     对甲氧基苯基
III.合成式I的化合物的方法
本发明的一个方面提供用于产生用于治疗代谢性疾病的噻唑烷二酮化合物的新合成方法。本发明的一个方面提供用于产生用于治疗代谢性疾病的噻唑烷二酮化合物的新合成方法。该方法用于制备式I的化合物或者其药用盐：
Figure BDA00002612003000201
其中R1和R3各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或者烷氧基任选取代有1-3个卤素；R'2和R2各自独立选自-H、卤素、羟基或者任选取代的脂族基团、烷氧基、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或者
Figure BDA00002612003000202
其中每个Rm独立为C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或者苯基，其各自为任选取代的；R2和R'2一起形成氧代基团，或R2和R'2一起形成-O(CH2)nO-，其中n为2或者3，或者R2和R'2一起形成-S(CH2)mS-，其中m为2或者3；且环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基，其各自取代有R1和R3基团；
所述方法包括以下步骤：
使式2A的化合物与式3A的化合物反应，形成式4A的化合物，
所述式2A的化合物为：
Figure BDA00002612003000203
其中X为离去基团，
所述式3A的化合物为：
Figure BDA00002612003000204
其中式3A的环B选自
Figure BDA00002612003000205
其中Y1为氢或者PGN且Y2为PGO，其中PGN为氮保护基且PGO为氧保护基，
所述式4A的化合物为：
Figure BDA00002612003000211
当Y1不为氢即Y1为PGN或者当Y2存在时，将式4A的化合物脱保护，形成式I的化合物。
应该注意当式3A的环B为
Figure BDA00002612003000212
且Y1不为氢即Y1为PGN时，认为氮原子被保护，即不为
Figure BDA00002612003000213
的形式。同样，当式3A的环B为
Figure BDA00002612003000214
且Y2存在时，认为氧原子被保护。在氮原子或者氧原子被保护的任意情况下，所述式4A的化合物必须经历额外的脱保护步骤(例如用试剂(例如含水酸或者含水碱)处理)，形成式I的化合物。然而，当Y1为环B上的氢时，式4A的化合物为式I的化合物。
在若干实施方案中，X为选自下述的离去基团：-Br、-Cl、-I、-OMs、-OTs、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或者-OPO(OR4)2，其中每个R4独立为C1-4烷基或者R4中的两个与它们所连接的氧和磷原子一起形成5-7元环。例如，X为卤素。在其它实例中，X为-Cl、-Br或者-I。
一些实施方案包括修饰式5A的化合物，形成式2A的化合物，所述式5A的化合物为：
在若干实例中，该修饰包括在式5A的化合物中将羟基官能团修饰为离去基团或者将离去基团取代为羟基官能团。
其它实施方案包括使式6A的化合物与具有结构
Figure BDA00002612003000216
的化合物在碱性条件下反应，形成式5A的化合物，所述式6A的化合物为：
Figure BDA00002612003000221
其中X1为卤素。例如，使式6A的化合物与具有结构的化合物在包含K2CO3和丙酮的溶剂系统中反应。
在一些实施方案中，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000223
例如，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000224
在其它实例中，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000225
其中X1为-Br或者-Cl。
在其它实施方案中，所述式6A的化合物包含例如，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000227
其中R1为C1-6烷基或者C1-6烷氧基，其各自任选取代有1-3个卤素。在一些实例中，所述式6A的化合物包括
Figure BDA00002612003000228
且在一些实例中，式6A的化合物的R2和R'2一起形成氧代基团。
在其它实例中，X和X1独立选自-Br和-Cl。
在一些实施方案中，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000229
Y1为PGN，且PGN为选自下述的氮保护基：Cbz、Moz、Boc、Fmoc、Ac、Bz、Bn、PMB、DMPM、PMP或者三苯甲基。在其它实例中，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000231
且Y1为氢。
在一些实施方案中，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000232
Y2为PGO，且PGO为选自下述的氧保护基：-Si(R6)3、任选取代的烷基或者任选取代的烷基羰基，其中每个R6独立为直链或者支链C1-4烷基或者苯基。例如，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000233
Y2为PGO，且PGO为-Si(R6)3，其中每个R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基或者苯基。在其它实例中，式3A的环B为
Figure BDA00002612003000234
Y2为PGO，且PGO为C1-6烷基或者C1-6烷基羰基。
在若干实施方案中，上式中任一个的R'2和R2独立选自-OMe、-OEt或者其它任选取代的O-C1-6烷基。在其它实施方案中，R'2和R2为可容易转化为氧代基团而不进行氧化反应。
在一些实施方案中，X为离去基团，其允许由1,3-噻唑烷-2,4-二酮或者保护的1,3-噻唑烷-2,4-二酮的亲核置换。例如，X为-Br、-Cl、-I、-OMs、-OTs、-ONs或者-OPO(OR4)2，其中每个R4独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或者苯基，其各自为任选取代的。
在一些实施方案中，在上式中任一个的Y1为PGN，PGN为Ac、甲氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或者三苯基甲基。
IV.示例性合成
下述合成方案表示本发明示例性实施方案。
方案1示例说明了式3A的化合物的一种示例性烷基化。
方案1:
Figure BDA00002612003000241
其中R2、R'2、X、Y1和PGN如上定义。
在若干实施方案中，起始物质ia根据如下方案1A产生：
方案1A:
Figure BDA00002612003000242
其中R2、R'2、X1和X如上定义。
方案2示例说明了式3A的化合物的另外示例性烷基化。
方案2:
Figure BDA00002612003000251
其中R2、R'2和X如上在式I中定义。
在一些实施方案中，起始物质iia根据如下方案2A产生：
方案2A:
Figure BDA00002612003000252
其中X为-Br，且R2、R'2和X1如上定义。
V.新的化合物
本发明另一方面提供了新的化合物，其用于合成式I的化合物。例如，本发明的一个方面提供了选自下述的化合物：
Figure BDA00002612003000253
本发明另一方面提供了式II的化合物
Figure BDA00002612003000261
其中R6如上定义。
在一些实施方案中，所述式II的化合物选自
Figure BDA00002612003000262
本发明另一方面提供了选自下述的化合物：
Figure BDA00002612003000263
VI.实施例
实施例1:2-[4-(溴甲基)苯氧基]-1-(3-甲氧基苯基)乙酮的制备
Figure BDA00002612003000264
历时10分钟将2-[4-(羟基甲基)苯氧基]-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(1.73g,6.35mmol；供应商:Kalexsyn；批号=903-TTP-227)在DCM(25ml)和THF(5ml)中的混合物分批加入至三苯基膦二溴化物(2.95g,6.99mmol)中。将所得的混合物在室温搅拌过夜。当TLC表明反应完成时，将混合物在DCM和饱和NaHCO3之间分配，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过，并真空蒸发。将残留物溶解于DCM中并在Biotage柱上进行色谱法纯化(用25% EtOAc/己烷洗脱)。合并含有产物的馏分并真空蒸发，得到0.94g标题化合物，其为白色固体。
Figure BDA00002612003000271
实施例2:测定
用于测量降低的PPARγ受体活化的测定
尽管一般认为PPARγ受体的活化是选择具有抗糖尿病和胰岛素敏化药理的分子的选择标准，但本发明发现，这种受体的活化应该是负面的选择标准。之所以从这种化学空间中选择分子，是因为它们具有降低的PPARγ活化的性能(不仅仅是选择性)。与吡格列酮相比，最优的化合物具有至少10倍降低的效能，并且小于在体外进行的PPARγ受体反式激活试验中由罗格列酮产生的完全活化的50%。通过首先评价分子与PPARγ的配体结合域的相互作用来进行该试验。这可以用市售相互作用试剂盒来进行，该试剂盒通过荧光测定直接相互作用，使用罗格列酮作为阳性对照。进一步的测定可以类似于Lehmann等人所述的方式进行[Lehmann JM,Moore LB,Smith-OliverTA:An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for PeroxisomeProliferator-activated Receptor(PPAR)J.Biol.Chem.(1995)270:12953]，但使用荧光素酶作为报道子，如Vosper等人[Vosper,H.,Khoudoli,GA,Palmer,CN(2003)The peroxisome proliferators activated receptor d is required for thedifferentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester.Nuclear Receptor 1:9]所述。将化合物储备液溶于DMSO并且以0.1-100μM的终浓度加入到细胞培养物中，相对活化计算为报道子基因(荧光素酶)的诱导，并通过对照质粒(control plasmid，编码半乳糖苷酶)的表达来校正。吡格列酮和罗格列酮将用作如上所述的参比化合物。
除了在体外显示出PPARγ受体活化的降低外，所述的化合物还不会在动物中产生显著的受体活化。根据P2(肝中异位脂肪生成的生物标志物)的表达所测定的结果，与吡格列酮和罗格列酮(它们在此条件下提高P2表达)相反，以对体内胰岛素敏化作用产生全效的剂量给药的化合物(见下文)不会提高PPARγ在肝中的激活[Matsusue K,Haluzik M,LambertG，Yim S-H,OksanaGavrilova O,Ward JM,Brewer B,Reitman ML,Gonzalez FJ.(2003)Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liverbut aggravates diabetic phenotypes.J.Clin.Invest.;111:737]。
胰岛素敏化和抗糖尿病药理学特性在KKAY小鼠中按照以前的报道来测定[Hofmann,C.,Lornez,K.,and Colca,J.R.(1991).Glucose transportdeficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agentPioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]。将化合物配制于1%羧甲基纤维素钠和0.01%吐温20中，并通过口服强饲法每日给药。在每天一次处理进行4天后，从眶后(retro-orbital)采集处理血样，并如Hofmann等人描述的分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯类和胰岛素至少80%的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。
测量PPARγ受体活化
本发明几种示例化合物结合PPARγ的能力通过使用市售结合测定来测量(In vitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，这种测量测定了试验化合物结合PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green复合物的能力。对于试验化合物的每一浓度，使用4个单独的孔(一式四份)，每一测定进行三次，来进行这些测定。数据为三次实验所得的值的平均值和SEM。将罗格列酮用作每次实验中的阳性对照。加入所示浓度的化合物，其范围在0.1-100微摩尔。
用本发明的示例性化合物处理的糖尿病KKAY小鼠中的葡萄糖、胰岛素和甘油三酯
胰岛素敏化和抗糖尿病药理作用按之前报道在KKAY小鼠中测量[Hofmann,C.,Lornez,K.,and Colca,J.R.(1991).Glucose transport deficiencycorrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]。将化合物配制于1%羧甲基纤维素钠和0.01%吐温20中，并通过口服强饲法每日给药。在每天一次处理进行4天后，从眶后采集处理血样，并如Hofmann等人描述的分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯类和胰岛素至少80%的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。
通过混悬配制化合物且以93mg/kg口服给药于KKAy小鼠4天。将化合物首先溶于DMSO，然后置于包含7-10% DMSO，1%甲基羧基纤维素钠，和0.01%吐温20的水性悬浮液中。在第五天，将小鼠禁食且在最后一次给药约18小时后获得血液样品。通过标准测定方法测量参数。数据为平均值和SEM，N=6-12只小鼠。
表A测定结果
Figure BDA00002612003000291
Figure BDA00002612003000311
化合物2-6显示了小于约5ng/ml的血浆胰岛素水平且化合物7显示了约10和20ng/ml之间的血浆胰岛素水平；化合物2-6显示了约100和200mg/dl之间的血浆甘油三酯水平且化合物7显示了约300和400mg/dl之间的血浆甘油三酯水平；且化合物2-6显示了约350和425mg/dl之间的血浆葡萄糖水平且化合物7显示了约450和525mg/dl之间的血浆葡萄糖水平。
本发明的PPARγ节制性化合物可通过限制由核转录因子的直接和部分活化引起的副作用更有效用于治疗由代谢炎症引起的疾病，诸如糖尿病和代谢综合征。
因为本发明的化合物显示降低的PPARγ活化，预期这些化合物适用于与其它具有抗糖尿病活性的化合物(诸如二甲双胍、DDP-4抑制剂)或其它抗糖尿病药(其通过不同机理作用)组合以增加GLP1或胰岛素的作用或分泌。特别是因为降低的PPARγ相互作用，这些化合物还可与降低脂质的他汀类药物诸如阿托伐他汀等特别良好地组合用于治疗与代谢炎性疾病相关的血脂障碍。还预期式I的化合物和其它抗糖尿病化合物的组合可比与活化PPAR的化合物的组合更有效治疗糖尿病，因为它们将避免与PPARγ活化相关的副作用，该副作用可包括体积膨胀(volume expansion)、水肿和骨丢失。
其它实施方案
应理解尽管结合详细的说明描述了本发明，但是上述描述用于说明，但不限制本发明的范围，本发明的范围由所要求的权利要求书的范围限定。其它方面，优点和改进都在权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.制备式I的化合物或者其药用盐的方法：
Figure FDA00002612002900011
其中：
R1和R3各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或者烷氧基任选取代有1-3个卤素；
R'2和R2各自独立选自-H、卤素、羟基或者任选取代的脂族基团、烷氧基、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2或者
Figure FDA00002612002900012
其中每个Rm独立为C1-6烷基，每个Rn独立为C1-12烷基、C3-8环烷基或者苯基，其各自为任选取代的；或者
R2和R'2一起形成氧代基团；或者
R2和R'2一起形成-O(CH2)nO-，其中n为2或者3；或者
R2和R'2一起形成-S(CH2)mS-，其中m为2或者3；且
环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基，其各自取代有R1和R3基团；
所述方法包括以下步骤：
使式2A的化合物与式3A的化合物反应，形成式4A的化合物，
所述式2A的化合物为：
Figure FDA00002612002900013
其中X为离去基团，
所述式3A的化合物为：
Figure FDA00002612002900021
其中式3A的环B选自
Figure FDA00002612002900022
其中Y1为氢或者PGN，且Y2为PGO，其中PGN为氮保护基且PGO为氧保护基，
所述式4A的化合物为：
当Y1为PGN或者当Y2存在时，将式4A的化合物脱保护，形成式I的化合物。
2.权利要求1的方法，其中X为选自下述的离去基团：-Br、-Cl、-I、-OMs、-OTs、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或者-OPO(OR4)2，其中每个R4独立为C1-4烷基或者R4中的两个与它们所连接的氧原子和磷原子一起形成5-7元环。
3.权利要求1或者2的方法，进一步包括对式5A的化合物进行修饰，形成式2A的化合物，所述式5A的化合物为：
4.权利要求3的方法，进一步包括使式6A的化合物与具有结构
Figure FDA00002612002900025
的化合物在碱性条件下反应，形成式5A的化合物，所述式6A的化合物为：
Figure FDA00002612002900026
其中X1为卤素。
5.权利要求4的方法，其中所述式6A的化合物包括
Figure FDA00002612002900031
6.权利要求5的方法，其中所述式6A的化合物包括
Figure FDA00002612002900032
7.权利要求6的方法，其中所述式6A的化合物包括
Figure FDA00002612002900033
其中X1为-Br或者-Cl。
8.权利要求7的方法，其中R2和R'2一起形成氧代基团。
9.权利要求4的方法，其中所述式6A的化合物包括
10.权利要求9的方法，其中所述式6A的化合物包括其中R1为C1-6烷基或者C1-6烷氧基，其各自任选取代有1-3个卤素。
11.权利要求10的方法，其中所述式6A的化合物包括
12.权利要求11的方法，其中R2和R'2一起形成氧代基团。
13.权利要求4-12中任一项的方法，其中X和X1独立选自-Br或者-Cl。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中式3A的环B为
Figure FDA00002612002900037
Y1为PGN，且PGN为选自下述的氮保护基：Cbz、Moz、Boc、Fmoc、Ac、Bz、Bn、PMB、DMPM、PMP或者三苯甲基。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中式3A的环B为
Figure FDA00002612002900038
且Y1为氢。
16.权利要求1-13中任一项的方法，其中式3A的环B为Y2为PGO，且PGO为选自下述的氧保护基：-Si(R6)3、任选取代的烷基或者任选取代的烷基羰基，其中每个R6独立为直链或者支链C1-4烷基。
17.权利要求16的方法，其中式3A的环B为Y2为PGO，且PGO为-Si(R6)3，其中每个R6独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或者叔丁基。
18.权利要求16的方法，其中式3A的环B为
Figure FDA00002612002900043
Y2为PGO，且PGO为C1-6烷基或者C1-6烷基羰基。
19.化合物，其选自
Figure FDA00002612002900044
20.化合物，其选自
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