JP5885359B2 - Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのイソキノリン調節因子 - Google Patents
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（関連出願の引用）
本願は、２００７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９８８，５５９号に対する米国特許法１１９条の下での利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９８８，５５９号の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
本願は、２００７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９８８，５５９号に対する米国特許法１１９条の下での利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９８８，５５９号の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
（技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（「ＣＦＴＲ」）を含むＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはその断片の調節因子、その組成物および方法に関する。本発明は、そうした調節因子を用いてＡＢＣトランスポーター媒介疾患を治療する方法にも関する。
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（「ＣＦＴＲ」）を含むＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはその断片の調節因子、その組成物および方法に関する。本発明は、そうした調節因子を用いてＡＢＣトランスポーター媒介疾患を治療する方法にも関する。
（発明の背景）
ＡＢＣトランスポーターは、多種多様の薬理作用性物質、潜在的な毒性薬物および生体異物ならびにアニオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と結合しそれを特異的活性のために使用する相同性の膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として発見された。これまで、４８個のＡＢＣトランスポーターが特定され、その配列同一性および機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
ＡＢＣトランスポーターは、多種多様の薬理作用性物質、潜在的な毒性薬物および生体異物ならびにアニオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と結合しそれを特異的活性のために使用する相同性の膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として発見された。これまで、４８個のＡＢＣトランスポーターが特定され、その配列同一性および機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
ＡＢＣトランスポーターは、体内で種々の重要な生理学的役割を制御し、有害な環境化合物に対する防御を行う。このため、それらは、トランスポーターの欠陥に伴う疾患の治療、標的細胞外への薬物輸送の防止、およびＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益な他の疾患への介入のための重要な潜在的薬物標的を意味する。
疾患に通常関係するＡＢＣトランスポーターファミリーの１つのメンバーはｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性の上皮細胞を含む様々な細胞型において発現する。そこでは、ＣＦＴＲは、膜を横断するアニオンフラックスならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常機能は、呼吸器組織および消化組織を含む身体全体にわたる電解質輸送の保持に極めて重要である。ＣＦＴＲは、それぞれが６つの膜貫通ヘリックスと１つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインのタンデムリピートでできたタンパク質をコード化する約１４８０個のアミノ酸からなる。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する、複数のリン酸化部位を有する大きな極性の制御（Ｒ）ドメインで連結されている。
遺伝子コード化ＣＦＴＲは特定され、配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２）、（非特許文献３を参照されたい）。この遺伝子における欠陥はＣＦＴＲの変異を引き起こし、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝性疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）をもたらす。米国では、幼児２，５００人に約１人が嚢胞性線維症を発症している。米国の総人口のうち最大で１０００万人が、明らかな病的影響はないが、欠陥遺伝子の単一コピーを保有している。その一方、ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーを有する個体は、慢性肺疾患を含むＣＦの衰弱を伴う致命的な影響に苦しんでいる。
嚢胞性線維症の患者においては、呼吸上皮で内因性発現したＣＦＴＲでの変異は、アピカルアニオン分泌を低下させ、イオンおよび液体輸送の不均衡を引き起こす。結果としてのアニオン輸送の低下は、肺における粘液蓄積の増進と付随する細菌感染を助長し、これは、最終的にＣＦ患者を死に至らしめる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は一般に、胃腸の疾患や膵機能不全に苦しみ、治療しないと死に至ることになる。さらに、嚢胞性線維症に罹っている男性の大部分は不妊症となり、嚢胞性線維症に罹っている女性では、その生殖能力が低下する。ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーの重度の影響とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体はコレラ、および下痢からくる脱水症に対して高い耐性を示す（これは個体群内での比較的高いＣＦ遺伝子発生頻度を説明している）。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析によって、様々な疾患誘発性の変異が明らかになっている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。これまで、ＣＦ遺伝子において１０００を超える疾患誘発性の変異が特定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最もよく見られる変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の位置５０８でのフェニルアラニンの欠失であり、通常ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと称される。この変異は嚢胞性線維症の症例の約７０％において発生し、重症疾患と関連している。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを妨げる。これは、変異タンパク質が、ＥＲの外へ出て原形質膜へ移動できないようにする。結果として、膜の中に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞中で見られる数より遥かに少なくなる。輸送障害に加えて、変異はチャネル開閉の欠陥をもたらす。膜中のチャネル数の減少とチャネル開閉の欠陥が一緒になって、上皮を通してのアニオン輸送が低下し、イオンおよび流体輸送の欠陥がもたらされる（非特許文献８）。しかし、野生型ＣＦＴＲより少ないが、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数が減少しても機能的であることが研究により示されている（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら、ｓｕｐｒａ；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成および／またはチャネル開閉の欠陥をもたらすＣＦＴＲにおける他の疾患誘発性の変異は、上方制御または下方制御されてアニオン分泌を変え、疾患の増悪および／または重症度が変わる可能性がある。
ＣＦＴＲはアニオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）が上皮を通してのイオンおよび水の輸送の重要な機序における１つの要素を意味することは明らかである。他の要素には、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ合成酵素ポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルが含まれ、これらは細胞中へのクロリドの取り込みに関与する。
これらの要素は一緒に作用して、細胞内でのその選択的な発現および局在化による上皮を通しての指向性輸送を実現する。クロリド吸収は、アピカル膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲならびにＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ合成酵素ポンプおよび細胞の側底面で発現したＣｌ−チャネルの協調した活性によって起こる。腔側からのクロリドの二次性能動輸送は、細胞内クロリドの蓄積をもたらし、次いでこれはＣｌ−チャネルを通して細胞から受動的に離れ、方向性のある輸送をもたらすことができる。側底面上へのＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰ合成酵素ポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルの配置、ならびに、腔側上へのＣＦＴＲの配置は、腔側上でのＣＦＴＲを介したクロリドの分泌を協調させる。水はそれ自体では多分能動的に輸送されることはないので、上皮を通るその流れは、ナトリウムおよびクロリドのバルクフローによって発生する小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
嚢胞性線維症に加え、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接引き起こされない他の疾患、例えば、分泌性疾患、およびＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質フォールディング疾患に有益である。これらの疾患には、これらには限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群が含まれる。
ＣＯＰＤは、漸進的であり完全には可逆的でない空気流の制限を特徴とする。空気流の制限は粘液過分泌、肺気腫および細気管支炎に起因する。突然変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、粘液過分泌および粘膜毛様体クリアランスの障害（ＣＯＰＤにおいてよく見られる）の治療の可能性を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通るアニオン分泌が増大すると、気道表面液体中への流体輸送を容易にして粘液に水分補給し、近線毛流体粘性を最適化することができる。これにより、高度の粘膜毛様体クリアランスとＣＯＰＤに関連する症状の減退がもたらされる。ドライアイ疾患は、涙液産生の低下および異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルを特徴とする。ドライアイには多くの原因があるが、そのうちのいくつかには、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物治療、化学火傷／熱傷、アレルギーならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が含まれる。ＣＦＴＲによるアニオン分泌が増大すると、角膜内皮細胞および眼を取り囲む分泌腺からの流体輸送を増進させて角膜の水分補給を増大させる。これは、ドライアイ疾患に伴う症状の緩和を助けることになる。シェーグレン症候群は、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む身体全体にわたって、免疫系が水分産生腺を攻撃する自己免疫疾患である。その症状には、ドライアイ、口および膣ならびに肺の疾患が含まれる。その疾患は、リウマチ性関節炎、全身性ループス、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎とも関連する。タンパク質輸送の障害は、それに対する治療選択肢が限られている疾患を引き起こすと考えられる。ＣＦＴＲ活性の調節因子は、疾患によって苦しむ様々な器官に水分を補給し、付随する症状を改善するのを助けることができる。
上述したように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを妨げ、この変異タンパク質が、ＥＲの外へ出て原形質膜へ移動できないようにする。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が原形質膜に存在し、上皮組織内でのクロリド輸送は著しく低下する。実際、このＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターのＥＲプロセシングの障害というこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、様々な他の孤立性疾患および遺伝性疾患の基となることが分かっている。ＥＲ機構が機能不全となる２つの仕方は、分解をもたらすタンパク質ＥＲ搬出とのカップリングの喪失によるか、これらの欠陥タンパク質／異常折り畳み構造タンパク質のＥＲ蓄積によるものである［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。ＥＲ機能不全に関連する第１の部類の疾患は、嚢胞性線維症（先に論じたように、異常折り畳み構造ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性肺気腫（ａ１−抗トリプシン；非Ｐｉｚ変異体に起因）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素に起因）、サンドホフ／テイサックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリーグラー−ナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼに起因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、メラノーマ（チロシナーゼに起因）である。ＥＲ機能不全の後者の部類に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）に起因、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（ピリオンタンパク質プロセシング欠損に起因）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）およびストロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセシング欠損に起因）である。
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲ調節因子によるアニオン分泌の低下は、分泌腺下痢の治療に有益である。そこでは、分泌促進物質により活性化されたクロリド輸送の結果、上皮の水輸送は劇的に増大する。その機序にはｃＡＭＰの上昇とＣＦＴＲの刺激が関わる。
下痢には多くの原因があるが、過度のクロリド輸送によってもたらされる下痢性疾患の主な結果はすべてに共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死が含まれる。
急性および慢性の下痢は、世界中の多くの地域で医学上の主要な問題を示している。下痢は、栄養失調における重要な要素であり、かつ５歳未満の子供における死亡の主な原因である（死者数５，０００，０００／年）。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性大腸炎（ＩＢＤ）の患者においては、分泌性下痢も危険な状態である。先進工業国から発展途上国へ行った旅行者のうち毎年１６００万人が下痢を発症しており、下痢の症状の重症度およびその数は旅行した国および地域によって異なっている。
ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌなどの家畜やペットにおける下痢（（ヒトを除く動物の）伝染性下痢症としても公知）は、これらの動物における主要な死亡原因である。下痢は、離乳または物理的移動などの何らかの大きな変わり目、ならびに様々な細菌感染またはウイルス感染によってもたらされる恐れがあり、通常、動物の生涯の最初の数時間以内に起こる。
最も一般的な下痢をもたらす細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸管毒素原性Ｅ−ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的な原因ウイルスには、ロタウイルスおよびコロナウイルスが含まれる。他の病原菌には、とりわけ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａおよびｓａｌｍｏｎｅｌｌａが含まれる。
ロタウイルス感染症の症状には、水様便の排泄、脱水症および衰弱が含まれる。コロナウイルスは新生動物において重症の病気を引き起こし、その死亡率はロタウイルス感染症より高い。しかし、幼若動物はしばしば、２つ以上のウイルス、またはウイルスと細菌性微生物の組合せに一度に感染する可能性がある。これは疾患の重症度を劇的に増大させる。
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したがって、哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣトランスポーターの活性を調節するのに使用できるＡＢＣトランスポーター活性の調節因子およびその組成物が必要である。
ＡＢＣトランスポーター活性のそうした調節因子を用いてＡＢＣトランスポーター媒介疾患を治療する方法が必要である。
エクスビボでの哺乳動物の細胞膜においてＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法が必要である。
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するのに使用できるＣＦＴＲ活性の調節因子が必要である。
ＣＦＴＲ活性のそうした調節因子を用いてＣＦＴＲ媒介疾患を治療する方法が必要である。
エクスビボでの哺乳動物の細胞膜においてＣＦＴＲ活性を調節する方法が必要である。
（発明の要旨）
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＢＣトランスポーター活性の調節因子として有用であることをここに見出した。これらの化合物は一般式Ｉ：
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＢＣトランスポーター活性の調節因子として有用であることをここに見出した。これらの化合物は一般式Ｉ：
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病を含む様々な疾患、障害または状態を治療するかまたはその重症度を低減するのに有用である。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、その出現ごとに独立に：
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族であり、ただし、少なくとも１つのＲ１は、イソキノリン環の１位に結合している、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、５または６である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１、２または３個の−ＺＤＲ９で置換されており；各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；各Ｒ９は独立に、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；各ＲＥは独立に、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つまたは２つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３とＲ’３が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３とＲ’３が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が、任意選択で置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物。（項目１０）
Ｒ４が、
からなる群から選択されるものである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、その出現ごとに独立に：
ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ９は、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；ＲＥは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１、２または３個の−ＺＣＲ８で任意選択で置換されており、各ＺＣは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最大で２つの炭素単位は、−Ｏ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられているか；あるいは、
Ｒ４は、それらが結合している炭素と一緒に、最大で２個の環原子がＯである４〜８員の飽和、部分飽和または芳香族の環を形成している２つの出現する−ＺＣＲ８で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ８は、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
前記化合物が式ＩＶ：
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、その出現ごとに独立に：
Ｔは、任意選択で置換されたＣ１〜２脂肪族鎖であり、炭素単位のそれぞれは、−ＣＦ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ１’は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
ＲＤ１は、炭素番号３’’または４’’と結合しており；
ＲＤ１およびＲＤ２は−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ９は、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であるか；
あるいは、ＲＤ１とＲＤ２は、それらが結合している原子と一緒に、ＯおよびＮＲＥからなる群から独立に選択される最大で３個の環員を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環であり；そして
ＲＥは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
Ｔが、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−からなる群から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ＲＤ１が炭素番号３’’と結合した−ＣＯ２Ｈであり、ＲＤ２がＨであり、Ｔが−ＣＦ２−であり、Ｒ１’がＨである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
ＲＤ１が炭素番号４’’と結合した−ＣＯ２Ｈであり、ＲＤ２がＨであり、Ｔが−ＣＦ２−であり、Ｒ１’がＨである、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
ＲＤ１とＲＤ２が、それらが結合している炭素と一緒に、ＯおよびＮＲＥからなる群から独立に選択される０〜２個の環原子を有する任意選択で置換された３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成している、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
ＲＤ１およびＲＤ２が、炭素原子３’’および４’’を含むフェニルと一緒に
である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物が式（ＶＩ）：
を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＲ９−または−ＮＲ９−であり；
ＸはＯまたはＨ，Ｈであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨもしくはアルコキシであるか；またはＲ１０とＲ１１は一緒に
を形成しており；
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｒ９は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基または任意選択で置換されたアリールであり；そして
Ｒ１’は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｇが−Ｏ−である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｇが−ＣＨＲ９−である、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｇが−ＮＲ９−である、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
ＸがＯである、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
ＸがＨ，Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ９が脂肪族である、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ９がアリールである、項目１８に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ９がメチルまたはフェニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１１がアルコキシである、項目１８に記載の化合物。
（項目２８）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がメチルであり、ＸがＨ，Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目２９）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＯである、項目１８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｇが−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＨ，Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がＨであり、ＸがＯである、項目１８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がメチルであり、ＸがＨ，Ｈであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｇが−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＨ，Ｈであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目３４）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がＨであり、ＸがＯであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物が式（ＶＩＩ）：
を有し、式中、ＹはＣＨまたはＮであり、ただし、少なくとも１つのＹはＮであり；
ｍは０以上４以下の整数であり；
Ｔは任意選択で置換されたＣ１〜２脂肪族鎖であり、ここで炭素単位のそれぞれは、−ＣＦ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；そして
Ｒ１’は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｔが−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
メタＹがＮである、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
ｍが１である、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１がアルコキシである、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１がメトキシである、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
前記化合物が、以下の
うちの１つである、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
（ｉ）項目１に記載の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
（項目４３）
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ調節因子または栄養剤をさらに含む、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
ＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法であって、該ＡＢＣトランスポーターを式（Ｉ）の化合物：
と接触させるステップを含み、式中、その出現ごとに独立に：
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３〜１０シクロ脂肪族、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、ただし、少なくとも１つのＲ１は、イソキノリン環の１位に結合している、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロ脂肪族、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族または任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、５または６である、方法。
（項目４５）
前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
患者の疾患を治療するかまたはその重症度を低減させる方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、ぜんそく、煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵臓炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス、クリーグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目４７）
インビトロまたはインビボで、生物学的試料中のＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するキットであって：
（ｉ）項目１に記載の化合物を含む組成物；および
（ｉｉ）ａ）該組成物を該生物学的試料と接触させること；
ｂ）該ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること
についての指示書
を含むキット。
（項目４８）
ａ）追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること；
ｂ）該追加の組成物の存在下で、前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること、および
ｃ）該追加の組成物の存在下での該ＡＢＣトランスポーターの活性を、項目１に記載の化合物存在下での該ＡＢＣトランスポーターの密度と比較すること
についての指示書をさらに含む、項目４７に記載のキット。
（項目４９）
前記キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用する、項目４８に記載のキット。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、その出現ごとに独立に：
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族であり、ただし、少なくとも１つのＲ１は、イソキノリン環の１位に結合している、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、５または６である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１、２または３個の−ＺＤＲ９で置換されており；各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；各Ｒ９は独立に、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；各ＲＥは独立に、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つまたは２つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、
（項目７）
Ｒ３とＲ’３が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３とＲ’３が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が、任意選択で置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物。（項目１０）
Ｒ４が、
（項目１１）
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ９は、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；ＲＥは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１、２または３個の−ＺＣＲ８で任意選択で置換されており、各ＺＣは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最大で２つの炭素単位は、−Ｏ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられているか；あるいは、
Ｒ４は、それらが結合している炭素と一緒に、最大で２個の環原子がＯである４〜８員の飽和、部分飽和または芳香族の環を形成している２つの出現する−ＺＣＲ８で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ８は、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
前記化合物が式ＩＶ：
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、その出現ごとに独立に：
Ｔは、任意選択で置換されたＣ１〜２脂肪族鎖であり、炭素単位のそれぞれは、−ＣＦ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ１’は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
ＲＤ１は、炭素番号３’’または４’’と結合しており；
ＲＤ１およびＲＤ２は−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ９は、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であるか；
あるいは、ＲＤ１とＲＤ２は、それらが結合している原子と一緒に、ＯおよびＮＲＥからなる群から独立に選択される最大で３個の環員を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環であり；そして
ＲＥは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）
Ｔが、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−からなる群から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ＲＤ１が炭素番号３’’と結合した−ＣＯ２Ｈであり、ＲＤ２がＨであり、Ｔが−ＣＦ２−であり、Ｒ１’がＨである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
ＲＤ１が炭素番号４’’と結合した−ＣＯ２Ｈであり、ＲＤ２がＨであり、Ｔが−ＣＦ２−であり、Ｒ１’がＨである、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
ＲＤ１とＲＤ２が、それらが結合している炭素と一緒に、ＯおよびＮＲＥからなる群から独立に選択される０〜２個の環原子を有する任意選択で置換された３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成している、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
ＲＤ１およびＲＤ２が、炭素原子３’’および４’’を含むフェニルと一緒に
（項目１８）
前記化合物が式（ＶＩ）：
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＲ９−または−ＮＲ９−であり；
ＸはＯまたはＨ，Ｈであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨもしくはアルコキシであるか；またはＲ１０とＲ１１は一緒に
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｒ９は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基または任意選択で置換されたアリールであり；そして
Ｒ１’は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｇが−Ｏ−である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｇが−ＣＨＲ９−である、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｇが−ＮＲ９−である、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
ＸがＯである、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
ＸがＨ，Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ９が脂肪族である、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ９がアリールである、項目１８に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ９がメチルまたはフェニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１１がアルコキシである、項目１８に記載の化合物。
（項目２８）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がメチルであり、ＸがＨ，Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目２９）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＯである、項目１８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｇが−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＨ，Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がＨであり、ＸがＯである、項目１８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がメチルであり、ＸがＨ，Ｈであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｇが−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＨ，Ｈであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目３４）
Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がＨであり、ＸがＯであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物が式（ＶＩＩ）：
を有し、式中、ＹはＣＨまたはＮであり、ただし、少なくとも１つのＹはＮであり；
ｍは０以上４以下の整数であり；
Ｔは任意選択で置換されたＣ１〜２脂肪族鎖であり、ここで炭素単位のそれぞれは、−ＣＦ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；そして
Ｒ１’は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｔが−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
メタＹがＮである、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
ｍが１である、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１がアルコキシである、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１がメトキシである、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
前記化合物が、以下の
（項目４２）
（ｉ）項目１に記載の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
（項目４３）
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ調節因子または栄養剤をさらに含む、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
ＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法であって、該ＡＢＣトランスポーターを式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３〜１０シクロ脂肪族、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、ただし、少なくとも１つのＲ１は、イソキノリン環の１位に結合している、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロ脂肪族、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族または任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、５または６である、方法。
（項目４５）
前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
患者の疾患を治療するかまたはその重症度を低減させる方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、ぜんそく、煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵臓炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス、クリーグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目４７）
インビトロまたはインビボで、生物学的試料中のＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するキットであって：
（ｉ）項目１に記載の化合物を含む組成物；および
（ｉｉ）ａ）該組成物を該生物学的試料と接触させること；
ｂ）該ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること
についての指示書
を含むキット。
（項目４８）
ａ）追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること；
ｂ）該追加の組成物の存在下で、前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること、および
ｃ）該追加の組成物の存在下での該ＡＢＣトランスポーターの活性を、項目１に記載の化合物存在下での該ＡＢＣトランスポーターの密度と比較すること
についての指示書をさらに含む、項目４７に記載のキット。
（項目４９）
前記キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用する、項目４８に記載のキット。
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書で用いるように、別段の指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
定義
本明細書で用いるように、別段の指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
本明細書で用いる「ＡＢＣ−トランスポーター」という用語は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣ−トランスポータータンパク質またはその断片（これはインビボまたはインビトロで存在する）を意味する。本明細書で用いる「結合ドメイン」という用語は、調節因子と結合することができるＡＢＣ−トランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ、Ｔ．Ｃ．らＪ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８年）：１１１巻（３号）、４７７〜９０頁を参照されたい。
本明細書で用いる「ＣＦＴＲ」という用語は、これらに限定されないが、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含む、調節因子活性の能力を有する嚢胞性線維症膜貫通調節因子またはその変異を意味する（ＣＦＴＲ変異については例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照されたい）。
本明細書で用いる「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」という用語は、例えば活性を、測定可能な量で増大または減少させることを意味する。ＡＢＣトランスポーター、例えばＣＦＴＲアニオンチャネルの活性を増大させることによってＣＦＴＲ活性などのＡＢＣトランスポーター活性を調節する化合物をアゴニストと称する。ＡＢＣトランスポーター、例えばＣＦＴＲアニオンチャネルの活性を減少させることによってＣＦＴＲ活性などのＡＢＣトランスポーター活性を調節する化合物をアンタゴニストと称する。アゴニストは、ＣＦＴＲアニオンチャネルなどのＡＢＣトランスポーターと相互作用して、受容体が、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増大させる。アンタゴニストは、ＣＦＴＲなどのＡＢＣトランスポーターと相互作用し、受容体上の結合部位（複数可）について内因性のリガンド（複数可）または基質（複数可）と競合して、受容体が、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
「ＡＢＣトランスポーター媒介疾患を治療するかまたはその重症度を低減させる」という語句は、ＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性によって直接引き起こされる疾患の治療と、ＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲアニオンチャネル活性によって直接的には引き起こされない症状の緩和の両方を指す。ＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性によってその症状に影響を及ぼす疾患の例には、これらに限定されないが、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病が含まれる。
本発明のためには、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄの元素周期律表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明のためには、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄの元素周期律表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
本明細書で用いる「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含し、そのそれぞれは以下に示すように任意選択で置換されている。
本明細書で用いる「アルキル」基は、１〜８個（例えば、１〜６個または１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖状または分岐状であってよい。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルが含まれる。アルキル基は、ハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノまたはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族スルホニル］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヒドロキシなどの１つもしくは複数の置換基で置換（すなわち、任意選択で置換）されていてよい。置換アルキルのいくつかの例には、これらに限定されないが、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキルスルホニルアミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、シアノアルキルまたはハロアルキルが含まれる。
本明細書で用いる「アルケニル」基は、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖状または分岐状であってよい。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、ハロ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アシル［例えば、脂肪族カルボニル、シクロ脂肪族カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロ脂肪族カルボニルまたはヘテロアリールカルボニル］、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノまたは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキルスルホニル、シクロ脂肪族スルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヒドロキシなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。
本明細書で用いる「アルキニル」基は、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は直鎖状または分岐状であってよい。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、プロパルギルはブチニルが含まれる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニルまたはシクロ脂肪族スルホニル］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、あるいは（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。
本明細書で用いる「アミド」は「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独か、または別の基と一緒に用いられる場合、これらの用語は、末端で使用される場合のＮ（ＲＸＲＹ）−Ｃ（Ｏ）−またはＲＹＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−、内部で使用される場合の−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指す。ＲＸおよびＲＹは以下に定義する。アミド基の例には、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノなど）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミドまたはシクロアルキルアミドが含まれる。
本明細書で用いる「アミノ」基は−ＮＲＸＲＹを指す。ここで、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは独立に、水素、アルキル、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルホニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、そのそれぞれは、本明細書で定義され、任意選択で置換されている。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが含まれる。「アミノ」という用語が、末端基でない（例えば、アルキルカルボニルアミノ）場合、それは−ＮＲＸ−で表される。ＲＸは上記定義と同じ意味を有する。
本明細書では、単独か、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を指す。ここで、その単環式環系は、芳香族であるか、または二環式もしくは三環式環系中の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式環系には、ベンゾ縮合２〜３員炭素環が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基は、２つ以上のＣ４〜８炭素環部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリール上の非芳香族炭素環）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アリール［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；あるいはカルバモイルを含む１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてもよい。
置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（ｐ、ｍ−ジハロアリールなど）および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリールおよび（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリールおよび（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。
本明細書で用いる「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」は、アリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は本明細書で定義される。アラルキル基などの芳香脂肪族の例はベンジルである。
本明細書で用いる「アラルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」と「アリール」はどちらも上記定義の通りである。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されている。
本明細書で用いる「二環式環系」は、２つの環を形成する８〜１２員（例えば、９、１０または１１員）構造を含み、その２つの環は共通する少なくとも１個の原子（例えば、共通する２つの原子）を有する。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。
本明細書で用いる「シクロ脂肪族」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、そのそれぞれは、以下に示すように任意選択で置換されている。
本明細書で用いる「シクロアルキル」基は、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環単環式または二環式（縮合または橋かけした）環を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキルまたは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。本明細書で用いる「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジエニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。
本明細書で用いる「環状部分」には、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールが含まれ、そのそれぞれは上記に定義されている。
本明細書で用いる「ヘテロシクロ脂肪族」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、そのそれぞれは、以下に示すように任意選択で置換されている。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」基は、その環原子の１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）である３〜１０員の単環式または二環式（縮合または橋かけした）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル部分と縮合していてよい。本明細書で用いる「ヘテロシクロアルケニル」基は、その環原子の１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である、１つまたは複数の二重結合を有する単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は標準的化学命名法によって番号づけされる。
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基は、環原子の１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であり、その単環式環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式環系中の環の少なくとも１つが芳香族である４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式の環系を指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、１つまたは２つの４〜８員のヘテロシクロ脂肪族部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）と縮合したベンゾが含まれる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルまたは１，８−ナフチリジルである。
単環式ヘテロアリールには、これらに限定されないが、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジルまたは１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは標準的化学命名法によって番号づけされる。
二環式ヘテロアリールには、これらに限定されないが、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ（ｂｅｘｏ）［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジルまたはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは標準的化学命名法によって番号づけされる。
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環または複素環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；あるいはカルバモイルなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてよい。
置換ヘテロアリールの非限定的な例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリールおよび（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；［（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリールおよび（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。
本明細書で用いる「ヘテロ芳香脂肪族」（ヘテロアラルキル基など）は、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は上記に定義されている。
本明細書で用いる「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」と「ヘテロアリール」はどちらも上記に定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されている。
本明細書で用いる「環状部分」には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールが含まれる。そのそれぞれは上記に定義されている。
本明細書で用いる「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（−アルキル−Ｃ（Ｏ）−など、「アルキルカルボニル」とも称される）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は上記に定義されている。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。
本明細書で用いる「アロイル」または「ヘテロアロイル」はアリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部は、上記で定義したように任意選択で置換されている。
本明細書で用いる「アルコキシ」基はアルキル−Ｏ−基を指す。「アルキル」は上記に定義されている。
本明細書で用いる「カルバモイル」基は構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指す。ここで、ＲＸおよびＲＹは上記に定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であってよい。
本明細書で用いる「カルボキシ」基は、末端基として用いられる場合−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、内部の基として用いられる場合−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
本明細書で用いる「ハロ脂肪族」基は、１、２または３個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は基−ＣＦ３を含む。
本明細書で用いる「メルカプト」基は−ＳＨを指す。
本明細書で用いる「スルホ」基は、末端で使用される場合−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを指し、内部で使用される場合−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
本明細書で用いる「スルファミド」基は、末端で使用される場合構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される場合−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指す。ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記に定義されている。
本明細書で用いる「スルファモイル」基は、末端で使用される場合構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを指し、内部で使用される場合−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指す。ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記に定義されている。
本明細書で用いる「スルファニル」基は、末端で使用される場合−Ｓ−ＲＸを指し、内部で使用される場合−Ｓ−を指す。ＲＸは上記に定義されている。スルファニルの例には、アルキルスルファニルが含まれる。
本明細書で用いる「スルフィニル」基は、末端で使用される場合−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部で使用される場合−Ｓ（Ｏ）−を指す。ＲＸは上記に定義されている。
本明細書で用いる「スルホニル」基は、末端で使用される場合−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、内部で使用される場合−Ｓ（Ｏ）２−を指す。ＲＸは上記に定義されている。
本明細書で用いる「スルホキシ」基は、末端で使用される場合−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、内部で使用される場合−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指す。ＲＸは上記に定義されている。
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書で用いる、カルボキシという用語に包含され、単独かまたは別の基と一緒に用いられる「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
本明細書で用いる「アルコキシアルキル」はアルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指す。アルキルは上記に定義されている。
本明細書で用いる「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本明細書で用いる「オキソ」は＝Ｏを指す。
本明細書で用いる「アミノアルキル」は構造（ＲＸＲＹ）Ｎ−アルキル−を指す。
本明細書で用いる「シアノアルキル」は構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
本明細書で用いる「尿素」基は構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用される場合構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される場合−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指す。ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記に定義されている。
本明細書で用いる「グアニジン」基は構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）を指す。ＲＸおよびＲＹは上記に定義されている。
本明細書で用いる「アミジノ」基という用語は構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指す。ＲＸおよびＲＹは上記に定義されている。
一般に、「近接（した）」という用語は、それらの置換基が隣接した炭素原子と結合している２個以上の炭素原子を含む基に置換基が配置されていることを指す。
一般に、「ジェミナル」という用語は、それらの置換基が同じ炭素原子と結合している２個以上の炭素原子を含む基に置換基が配置されていることを指す。
「末端（で）」および「内部（で）」という用語は、置換基内の基の配置を指す。ある基が、化学構造の残りの部分とさらに結合していない置換基の端部に存在するとき、その基は末端にあるとする。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いられたカルボキシ基の例である。ある基が、化学構造の残りの部分と結合している置換基の中間部から該置換基の末端に存在するとき、その基は内部にあるとする。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いられたカルボキシ基の例である。
本明細書で用いる「アミジノ」基という用語は構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指す。ＲＸおよびＲＹは上記に定義されている。
本明細書で用いる「環状基」には、そのそれぞれが上記に定義されている、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールを含む単環式、二環式および三環式環系が含まれる。
本明細書で用いる「橋かけ型二環式環系」は、その環が橋かけされている二環式複素環脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を指す。橋かけ型二環式環系の例には、これらに限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、二環式［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサトリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。橋かけ型二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。
本明細書で用いる「脂肪族鎖」は、分岐状または直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）を指す。直鎖脂肪族鎖は構造−［ＣＨ２］ｖ−（ｖは１〜６である）を有する。分岐脂肪族鎖は、１つまたは複数の脂肪族基で置換された直鎖脂肪族鎖である。分岐脂肪族鎖は構造［ＣＨＱ］ｖ−を有する。Ｑは水素または脂肪族基である。しかし、Ｑは少なくとも１つが脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖を含む。アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記に定義されている。
「任意選択で置換された」という語句は「置換または非置換（の）」という語句と互換的に用いられる。本明細書で説明する、本発明の化合物は、上記に概略示したように、または、本発明の特定の部類、下位部類および種類によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。本明細書で説明するように、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ならびに式Ｉに含まれる他の変数は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。別段の言及のない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ならびにそこに含まれる他の変数のための特定の基のそれぞれは、本明細書で示す１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。特定の基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１つから３つで任意選択でさらに置換されている。例えば、アルキル基はアルキルスルファニルで置換されていてよく、そのアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１つから３つで任意選択で置換されていてよい。他の例としては、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１つから３つで任意選択で置換されていてよい。２つのアルコキシ基が同一原子または隣接原子と結合している場合、その２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子と一緒に環を形成することができる。
一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行していてもいなくても、所与の構造中の水素ラジカルを、指定された置換基のラジカルで置き換えることを指す。具体的な置換基は、上記の定義の説明、および以下の化合物およびその実施例の説明において記載されている。別段の表示のない限り、任意選択で置換された基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有することができる。また、所与の任意の構造中の２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はその位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の基と結合してスピロ型二環式環系を形成することができ、例えば、その両方の環は１つの共通の原子を共有している。当業者は理解されるように、本発明で示す置換基の組合せは、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の生成をもたらす組合せである。
本明細書で用いる「最大で（ｕｐ ｔｏ）」という語句は、ゼロ、またはこの語句に続く数以下の任意の整数を指す。例えば、「最大で３」ということは０、１、２、および３のいずれか１つを意味する。
本明細書で用いる「安定であるかまたは化学的に実現可能な」という語句は、その製造、検出および好ましくは回収、精製ならびに本明細書で開示した１つまたは複数の目的での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物は、水分や他の化学的に反応性の条件が存在しない条件下、４０℃またはそれ以下の温度で少なくとも１週間保持した場合に実質的に変わらない化合物である。
本明細書で用いる有効量は、治療を受ける患者に治療効果を与えるのに必要な量と定義され、その量は一般に、患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物とヒトのための投薬量（体表面の平方メートル当たりのｍｇに基づく）の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｒｅｐ．、５０巻：２１９頁（１９６６年）に記載されている。体表面積は患者の身長と体重から概略判断することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、５３７頁（１９７０年）を参照されたい。本明細書で用いる「患者」はヒトを含む哺乳動物を指す。
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型構造、（Ｚ）型および（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）型および（Ｅ）型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えていることを除いて本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
ある環置換基が以下の例のように示されている場合、それは、原子価として許容される任意の環位置上に置換基があってよく、連結線が引かれたその環ではないことを理解されたい。例えば、
化合物
本発明の化合物はＡＢＣトランスポーターの有用な調節因子であり、ＡＢＣ輸送媒介疾患の治療に有用である。
本発明の化合物はＡＢＣトランスポーターの有用な調節因子であり、ＡＢＣ輸送媒介疾患の治療に有用である。
Ａ．包括的化合物（Ｇｅｎｅｒｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
ただし、少なくとも１つのＲ１は、イソキノリン環の１位に結合している、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロ脂肪族、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族または任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
ｎは１、２、３、４、５または６である）
または薬学的に許容されるその塩を含む。
具体的な実施形態
Ａ．置換基Ｒ１
各Ｒ１は独立に、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３〜１０員のシクロ脂肪族、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ［例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］、アミド［例えば、アミノカルボニル］、アミノ、ハロ、シアノまたはヒドロキシである。
Ａ．置換基Ｒ１
各Ｒ１は独立に、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３〜１０員のシクロ脂肪族、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ［例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］、アミド［例えば、アミノカルボニル］、アミノ、ハロ、シアノまたはヒドロキシである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１は任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの例では、１つのＲ１は任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルまたは任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルである。いくつかの例では、１つのＲ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１は、１、２もしくは３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの例では、１つのＲ１は単環式アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１、２もしくは３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの例では、Ｒ１は単環式アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１は、イソキノリン環の１位でコア構造と結合している。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１は最大で３個の置換基を有するフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は最大で３個の置換基を有するフェニルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１は最大で３個の置換基を有するヘテロアリール環である。特定の実施形態では、１つのＲ１は最大で３個の置換基を有する単環式ヘテロアリール環である。他の実施形態では、１つのＲ１は最大で３個の置換基を有する二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は最大で３個の置換基を有するヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒ１は最大で３個の置換基を有する単環式ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は最大で３個の置換基を有する二環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１はカルボキシ［例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］である。または、１つのＲ１はアミド［例えば、アミノカルボニル］である。または、１つのＲ１はアミノである。または、ハロである。または、シアノである。または、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ヒドロキシルまたはアミノである。いくつかの例では、Ｒ１は水素、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。いくつかの例では、Ｒ１は水素であってよい。または、Ｒ１はメチルであってよい。または、Ｒ１はＣＦ３であってよい。または、Ｒ１はメトキシであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、オキソ、または任意選択で置換された脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アミノ［例えば、（脂肪族）アミノ］、アミド［例えば、アミノカルボニル、（（脂肪族）アミノ）カルボニルおよび（（脂肪族）２アミノ）カルボニル］、カルボキシ［例えば、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル］、スルファモイル［例えば、アミノスルホニル、（（脂肪族）２アミノ）スルホニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）アミノスルホニルおよび（（シクロ脂肪族）アミノ）スルホニル］、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール［例えば、単環式ヘテロアリールおよびビシクロヘテロアリール］、スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）スルホニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］、アロイル、ヘテロアロイルまたはヘテロシクロ脂肪族カルボニルから選択される３個以下の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロで置換されている。Ｒ１置換基の例には、Ｆ、ＣｌおよびＢｒが含まれる。いくつかの例では、Ｒ１はＦで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換された脂肪族で置換されている。Ｒ１置換基の例には、任意選択で置換されたアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（ヘテロシクロアルキル）脂肪族、アルキルスルホニル脂肪族、アルキルスルホニルアミノ脂肪族、アルキルカルボニルアミノ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、またはアルキルカルボニル脂肪族が含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたアミノで置換されている。Ｒ１置換基の例には、脂肪族カルボニルアミノ、脂肪族アミノ、アリールアミノまたは脂肪族スルホニルアミノが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はスルホニルで置換されている。Ｒ１置換基の例には、ヘテロシクロ脂肪族スルホニル、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニル、アミノスルホニル、脂肪族カルボニルアミノスルホニル、アルコキシアルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミノスルホニルおよびヘテロシクロアルキルスルホニルが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はカルボキシで置換されている。Ｒ１置換基の例には、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアミドで置換されている。Ｒ１置換基の例には、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、（（脂肪族）２アミノ）カルボニルおよび［（（脂肪族）アミノ脂肪族）アミノ］カルボニルが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はカルボニルで置換されている。Ｒ１置換基の例には、アリールカルボニル、シクロ脂肪族カルボニル、ヘテロシクロ脂肪族カルボニルおよびヘテロアリールカルボニルが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＺＡＲ５であり、各ＺＡは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＡの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられている。各Ｒ５は独立に、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。各ＲＡは独立に、水素、Ｃ１〜８脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール、そのそれぞれは、１、２または３個のＲＤで任意選択で置換されている。各ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられている。各Ｒ９は独立に、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。各ＲＥは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立に−ＺＤＲ９であり；各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であってよく、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では、ＺＤの１つの炭素単位は−Ｏ−で置き換えられている。あるいは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、または−ＳＯ２−、または−ＮＨＳＯ２−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ−、または−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−、または−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は独立に、任意選択で置換された脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は任意選択で置換されたシクロ脂肪族である。または、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である。または、任意選択で置換されたアリールである。または、任意選択で置換されたヘテロアリールである。または、ハロである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＤで任意選択で置換されており、ＲＤは上記で定義されている。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１はカルボキシ［例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］である。または、１つのＲ１はアミド［例えば、アミノカルボニル］である。または、１つのＲ１はアミノである。または、ハロである。または、シアンである。または、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＤで任意選択で置換されており、ＲＤは上記で定義されている。いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は、１、２または３個のＲＤで任意選択で置換されたフェニルであり、ＲＤは上記で定義されている。いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は、１、２または３個のＲＤで任意選択で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は、酸素、窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである。他の実施形態では、５または６員のヘテロアリールは１個のＲＤで置換されている。
いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は１個のＲＤで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は２個のＲＤで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は３個のＲＤで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は：
Ｗ１はＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−であり；
Ｄは、Ｈ、ヒドロキシル、または脂肪族、シクロ脂肪族、アルコキシおよびアミノから選択される任意選択で置換された基であり；
ＲＤは上記で定義されている）
である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−である。または、Ｗ１は−ＳＯ２−である。または、Ｗ１は−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態では、ＤはＯＨである。または、Ｄは、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロ脂肪族である。または、Ｄは任意選択で置換された直鎖状または分岐状アルコキシである。または、Ｄは任意選択で置換されたアミノである。
いくつかの例では、Ｄは
ＡとＢは一緒に、任意選択で置換された３〜７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成しており；
ｍは端値を含む１〜６の整数であり；
ｐは２または３である。
いくつかの実施形態では、ＡはＨであり、Ｂは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｂは１、２または３個の置換基で置換されている。または、ＡとＢはどちらもＨである。いくつかの実施形態では、ｎおよびｐは２であり、Ａは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｐは３であり、Ａは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。置換基の例には、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキアミノ（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｏ）、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＡはＨであり、Ｂは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。または、ＡとＢはどちらもＨである。置換基の例には、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、および任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族が含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｂは、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルで任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｂは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ脂肪族、３〜８員のヘテロシクロ脂肪族、フェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールで置換されている。一例では、Ｂは、任意選択で置換されたフェニルで置換されたＣ１〜６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＡとＢは一緒に、任意選択で置換された３〜７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成している。いくつかの例では、ヘテロシクロ脂肪族環は、１、２または３個の置換基で任意選択で置換されている。そうした環の例には、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。そうした環上の置換基の例には、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アシル（例えば、アルキルカルボニル）、アミノ、アミドおよびカルボキシが含まれる。いくつかの実施形態では、その置換基は、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミドまたはカルボキシである。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、水素、ハロ、または脂肪族、シクロ脂肪族、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、カルボニル、シアノ、アリールまたはヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの例では、ＲＤは、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または任意選択で置換されたアルコキシである。いくつかの例では、ＲＤは、水素、Ｆ、Ｃｌ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、または任意選択で置換された−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。ＲＤの例には、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３が含まれる。いくつかの例では、ＲＤは、水素、Ｆ、メチル、メトキシ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。ＲＤは水素であってよい。ＲＤはＦであってよい。ＲＤはメチルであってよい。ＲＤはメトキシであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は：
Ｇは−Ｏ−、−ＣＨＲ９−または−ＮＲ９−であり；
ＸはＯまたはＨ，Ｈであり；
Ｒ９は上記で定義されている。
いくつかの実施形態では、Ｇは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−である。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−である。いくつかの実施形態では、Ｘ（アルファ）はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ（アルファ）はＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘ（ベータ）はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ（ベータ）はＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｇは−Ｏ−であり、ＸはどちらもＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９は脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はアリールである。いくつかの例では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はアリールであり、ＸはどちらもＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９は脂肪族であり、ＸはどちらもＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はアリールであり、Ｘ（ベータ）はＯである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はＨであり、Ｘ（ベータ）はＯである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はメチルであり、ＸはどちらもＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はフェニルであり、Ｘ（アルファ）はＨ，Ｈであり、Ｘ（ベータ）はＯである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はフェニルであり、ＸはどちらもＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はＨであり、Ｘ（アルファ）はＨ，Ｈであり、Ｘ（ベータ）はＯである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は：
ＹはＣＨまたはＮであり、ただし、少なくとも１つのＹはＮであり；
Ｒ１は上記に定義されており；
ｍは０以上４以下の整数である。
いくつかの実施形態では、オルトＹはＮである。いくつかの実施形態では、メタＹはＮである。いくつかの実施形態では、パラＹはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたは脂肪族である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、オルトＹはＮであり、メタおよびパラＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、パラＹはＮであり、オルトおよびメタＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨであり；Ｒ１はアルコキシであり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨであり；Ｒ１はメトキシであり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨであり；Ｒ１はメトキシであり、パラ位にあり、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は：
Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−であり；
ＡおよびＢのそれぞれは独立に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロ脂肪族であるか；または
ＡとＢは一緒に、任意選択で置換された３〜７員のヘテロシクロ脂肪族環を形成している。
いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１はシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族であり、それぞれは、１、２または３個のＲＤで任意選択で置換されており、ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって独立に任意選択で置き換えられており；各Ｒ９は独立に、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；各ＲＥは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの例では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロ脂肪族である。
いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである。
いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである。シクロアルキルおよびシクロアルケニルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
いくつかの実施形態では、イソキノリン環の１位と結合した１つのＲ１は、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロ脂肪族または任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたピペリジン環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたモルホリン環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたピペリジン環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたテトラヒドロ−２−ピラジノン環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は：
いくつか例では、Ｒ１は：
Ｂ．置換基Ｒ２
各Ｒ２は水素であってよい。各Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族、フェニルおよびヘテロアリーから選択される任意選択で置換された基であってよい。
各Ｒ２は水素であってよい。各Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族、フェニルおよびヘテロアリーから選択される任意選択で置換された基であってよい。
いくつか実施形態では、Ｒ２は、１、２もしくは３個のハロ、Ｃ１〜２脂肪族またはアルコキシで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの例では、Ｒ２は置換されたメチル、エチル、プロピルまたはブチルであってよい。いくつかの例では、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたはブチルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
Ｃ．置換基Ｒ３およびＲ’３
それぞれのＲ３およびＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族を形成しており、そのそれぞれは１、２または３個の置換基で任意選択で置換されている。
それぞれのＲ３およびＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族を形成しており、そのそれぞれは１、２または３個の置換基で任意選択で置換されている。
いくつか実施形態では、Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜７シクロ脂肪族またはＣ３〜７ヘテロシクロ脂肪族を形成しており、そのそれぞれは１、２または３個の−ＺＢＲ７で任意選択で置換されており、各ＺＢは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜４脂肪族鎖であり、ＺＢの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−によって独立に任意選択で置き換えられており；各Ｒ７は独立に、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；各ＲＢは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に１、２または３個の置換基で任意選択で置換された３、４、５もしくは６員のシクロ脂肪族を形成している。いくつかの例では、Ｒ３、Ｒ’３およびそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロプロピル基を形成している。いくつかの代替の例では、Ｒ３、Ｒ’３およびそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロブチル基を形成している。いくつかの他の例では、Ｒ３、Ｒ’３およびそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロペンチル基を形成している。他の例では、Ｒ３、Ｒ’３およびそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されたシクロヘキシル基を形成している。さらなる例では、Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に非置換シクロプロピルを形成している。
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、５、６または７員の任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族を形成している。他の例では、Ｒ３、Ｒ’３およびそれらが結合している炭素原子は、任意選択で置換されたテトラヒドロピラニル基を形成している。
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、非置換Ｃ３〜７シクロ脂肪族または非置換ヘテロシクロ脂肪族を形成している。いくつかの例では、Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチルまたは非置換シクロヘキシルを形成している。
Ｄ．置換基Ｒ４
各Ｒ４は独立に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
各Ｒ４は独立に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１、２または３個の置換基で任意選択で置換された６〜１０員（例えば、７〜１０員）を有するアリールである。Ｒ４の例には、任意選択で置換されたベンゼン、ナフタレンまたはインデンが含まれる。あるいは、Ｒ４の例は、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたナフチルまたは任意選択で置換されたインデニルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は任意選択で置換されたヘテロアリールである。Ｒ４の例には、フェニルが１つまたは２つの４〜８員のヘテロシクロ脂肪族基と縮合したベンゾ縮合環系などの単環式および二環式ヘテロアリールが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１、２もしくは３個の−ＺＣＲ８でそれぞれが任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１、２または３個の−ＺＣＲ８で任意選択で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１、２または３個の−ＺＣＲ８で任意選択で置換されたフェニルである。または、Ｒ４は、１、２または３個の−ＺＣＲ８で任意選択で置換されたヘテロアリールである。各ＺＣは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられている。各Ｒ８は独立に、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。各ＲＣは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、２つ出現する−ＺＣＲ８は、それらが結合している炭素と一緒に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＣ、およびＳからなる群から独立に選択される最大で３個の環原子を有する４〜８員の飽和、部分飽和または芳香族の環を形成しており；ＲＣは本明細書で定義されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Ｅ．化合物ファミリーの例
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソキノリン環の１位でコア構造と結合している任意選択で置換された環状基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソキノリン環の１位でコア構造と結合している任意選択で置換された環状基である。
いくつかの例では、Ｒ１は、イソキノリン環の１位に結合している任意選択で置換されたアリールである。
さらなる例では、Ｒ１は、イソキノリン環の１位に結合している任意選択で置換されたヘテロアリールである。
他の実施形態では、Ｒ１は、１位でイソキノリン環と結合している任意選択で置換されたシクロ脂肪族または任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である。
したがって、本発明の他の態様は式（ＩＩ）の化合物：
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、１、２もしくは３個のＲＤで任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって独立に任意選択で置き換えられており；各Ｒ９は独立に、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；各ＲＥは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、１、２もしくは３個のＲＤで任意選択で置換されたシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族であり；ＲＤは上記で定義されている。
他の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられている。
Ｒ９は独立に、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
各ＲＥは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＺＤは独立に、結合であるか、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの１つの炭素単位は、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲＥ−によって任意選択で置き換えられている。例えば、ＺＤは、任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの１つの炭素単位は、−ＳＯ２−によって任意選択で置き換えられている。他の例では、Ｒ９は、任意選択で置換されたヘテロアリールまたは任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である。他の例では、Ｒ９は１〜２個の窒素原子を有する任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族であり、Ｒ９は、環窒素を介して−ＳＯ２−と直接結合している。
他の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物：
Ｒ１’は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された３〜１０員のシクロ脂肪族、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり；
ＲＤ１は炭素３’’または４’’と結合しており；
各ＲＤ１およびＲＤ２は−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ９は独立に、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であるか、
あるいは、ＲＤ１とＲＤ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＥおよびＳからなる群から選択される最大で３個の環員を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成しており；
各ＲＥは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである）
または薬学的に許容されるその塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｔは任意選択で置換された−ＣＨ２−である。いくつかの他の実施形態では、Ｔは任意選択で置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの他の実施形態では、Ｔは−ＣＦ２−である。
いくつかの実施形態では、Ｔは−ＺＥＲ１０で任意選択で置換されており；各ＺＥは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＥの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＦ−、−ＳＯ２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−または−ＮＲＦＳＯ２ＮＲＦ−によって独立に任意選択で置き換えられており；Ｒ１０は独立に、ＲＦ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；各ＲＦは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。一例では、ＺＥは−Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族または任意選択で置換されたＣ６〜１０アリールであってよい。一実施形態では、Ｒ１０はメチル、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｔの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｂ（ＯＨ）−または−Ｂ（Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）−によって任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）−、
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は独立に−ＺＡＲ５であり、各ＺＡは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＡの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられている。各Ｒ５は独立に、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。各ＲＡは独立に、Ｃ１〜８脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは１個の酸素原子を含むＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ｉ−プロピル）または−Ｏ−（ｔ−ブチル）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１’はＨである。または、Ｒ１’はメチルである。またはエチルである。またはＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、ＲＤ１は炭素３’’または４’’と結合しており、−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられている。さらにいくつかの実施形態では、ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの１つの炭素は、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲＥ−によって任意選択で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ＺＤの１つの炭素は、−ＣＯ−によって任意選択で置き換えられている。または、−ＳＯ−によって、または−ＳＯ２−によって、または−ＣＯＯ−によって、または−ＯＣＯ−によって、または−ＣＯＮＲＥ−によって、または−ＮＲＥＣＯ−によって、または−ＮＲＥＣＯ２−によって、または−Ｏ−によって、または−ＮＲＥＳＯ２−によって、または−ＳＯ２ＮＲＥ−によって任意選択で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８シクロ脂肪族、３〜８員のヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの例では、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８シクロ脂肪族、３〜８員のヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立に選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている。いくつかの例では、Ｒ９は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている。
一実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ２〜６直鎖状もしくは分岐状アルケニルからなる群から独立に選択され；前記アルキルまたはアルケニルはＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立に選択される１もしくは２個の置換基で任意選択で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ９は、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されたＣ３〜８シクロ脂肪族である。シクロ脂肪族の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
さらに他の実施形態では、Ｒ９は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＥおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜８員の複素環であり；前記複素環は、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている。３〜８員の複素環の例には、これらに限定されないが、
さらに他のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｏ、ＳおよびＮＲＥからなる群から独立に選択される１または２個の環原子を有する任意選択で置換された５〜８員のヘテロアリールである。５〜８員のヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、
いくつかの実施形態では、ＲＤ１とＲＤ２は、それらが結合している炭素と一緒に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＥおよびＳからなる群から独立に選択される０〜２個の環原子を有する、任意選択で置換された４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成する。炭素原子３’’および４’’を含むフェニルと一緒になったＲＤ１およびＲＤ２の例には、これらに限定されないが、
いくつかの実施形態では、ＲＤ２は、Ｈ、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲＥＲＥ、−（ＣＨ２）ｒＯＲＥ、−ＳＯ２−ＲＥ、−ＮＲＥ−ＳＯ２−ＲＥ、−ＳＯ２ＮＲＥＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＯＲＥおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＥからなる群から選択され；ただし、ｒは０、１または２である。他の実施形態では、ＲＤ２は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）−ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２からなる群から選択される。いくつかの例では、ＲＤ２は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６脂肪族）２からなる群から選択される。例えば、ＲＤ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。一実施形態では、ＲＤ２は水素である。他の実施形態では、ＲＤ２はメチルである。または、ＲＤ２はエチルである。または、ＲＤ２はＦである。または、ＲＤ２はＣｌである。または−ＯＣＨ３である。
他の態様では、本発明は、式Ｖ−Ａまたは式Ｖ−Ｂの化合物：
一実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
一実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは１個の酸素原子を含むＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。例示的な実施形態は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、−Ｏ−（ｔ−ブチル）、シクロプロピルまたはオキセタニルを含む。より好ましくは、Ｒ１’はＨである。または、Ｒ１’はメチルである。または、エチルである。または、ＣＦ３である。または、オキセタニルである。
一実施形態では、ＲＤ１はＺＤＲ９である。ＺＤは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２またはＣＯから選択される。一実施形態では、ＲＤ１はＺＤＲ９である。ＺＤは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２またはＣＯから選択される。
一実施形態では、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９はＨである。一実施形態では、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６脂肪族である。一実施形態では、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態では、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９はメチルである。
一実施形態では、ＺＤはＣＨ２Ｏであり、Ｒ９はＨである。一実施形態では、ＺＤはＣＨ２Ｏであり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６脂肪族である。一実施形態では、ＺＤはＣＨ２Ｏであり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６アルキルである。
一実施形態では、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９はＨである。一実施形態では、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６脂肪族である。一実施形態では、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は直鎖状または分岐状Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態では、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９はメチルである。一実施形態では、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態では、一実施形態では、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は２−（ジメチルアミノ）−エチルである。
いくつかの実施形態では、ＺＤはＣＯであり、Ｒ９は任意選択で置換されたシクロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＺＤはＣＯであり、Ｒ９は任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＺＤはＣＯであり、Ｒ９は−Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＮＨである。いくつかの実施形態では、ＺＤはＣＯであり、Ｒ９は−Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＮＭｅである。いくつかの実施形態では、ＺＤはＣＯであり、Ｒ９は−Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２Ｏである。
いくつかの実施形態では、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９は任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたアルコキシである。いくつかの実施形態では、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９はハロ、オキソ、ヒドロキシルで任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６アルキル、または脂肪族、環状、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、カルボキシルもしくはカルボニルから選択される任意選択で置換された基である。一実施形態では、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９はメチルである。一実施形態では、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９はＣＦ３である。一実施形態では、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９はｔ−ブトキシである。
一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は、ハロ、オキソ、ヒドロキシルで任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の環状Ｃ６〜１０アリール、５〜８員のヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシルもしくはカルボニルから選択される任意選択で置換された基である。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はメチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はエチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はｉ−プロピルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はｔ−ブチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は３，３−ジメチルブチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２である。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は１−テトラヒドロフリル−メチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はフリルメチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は（５−メチルフリル）−メチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−ピロリジニルエチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（１−メチルピロリジニル）−エチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（４−モルホリニル）−エチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は３−（４−モルホリニル）−プロピルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２である。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロピルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（２−ピリジニル）−エチルである。
いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は任意選択で置換されたＣ１〜６シクロ脂肪族である。いくつかの例では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は任意選択で置換されたＣ１〜６シクロアルキルである。いくつかの例では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ１〜６シクロアルキルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はシクロブチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はシクロペンチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）であり、Ｒ９は、任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族または任意選択で置換されたシクロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）であり、Ｒ９は任意選択で置換された直鎖状または分岐状Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）であり、Ｒ９は、任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６アルキルまたは任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６アルケニルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はメチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はｎ−プロピルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はｎ−ブチルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はシクロヘキシルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はアリルである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ９はシクロプロピルメチルである。
一実施形態では、ＺＤはＣＨ２ＮＨＳＯ２であり、Ｒ９はメチルである。一実施形態では、ＺＤはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２であり、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９は、任意選択で置換されたＣ１〜６直鎖状もしくは分岐状脂肪族、あるいは窒素、酸素、イオウ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される１、２もしくは３個の環員を有する任意選択で置換された３〜８員の複素環である。いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９は分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６アルキルまたは３〜８員のヘテロシクロ脂肪族であり、そのそれぞれは１、２もしくは３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはＣ１〜６脂肪族、カルボニル、アミノおよびカルボキシから選択される任意選択で置換された基で任意選択で置換されている。一実施形態では、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９の例には、
が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＲＤ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＮＨ２である。いくつかの例では、ＲＤ２はＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである。ＲＤ２の例には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチルおよびメトキシが含まれる。
他の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物：
Ｇは−Ｏ−、−ＣＨＲ９−またはＮＲ９−であり；
ＸはＯまたはＨ，Ｈであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロ脂肪族、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ［例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］、アミド［例えば、アミノカルボニル］、アミノ、ハロ、アルコキシ、シアノまたはヒドロキシであるか；あるいはＲ１０とＲ１１は一緒に、
Ｒ９、ＴおよびＲ１’は上記に定義されている）
を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは１個の酸素原子を含むＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。例示的な実施形態は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、−Ｏ−（ｔ−ブチル）、シクロプロピルまたはオキセタニルを含む。より好ましくは、Ｒ１’はＨである。または、Ｒ１’はメチルである。または、エチルである。または、ＣＦ３である。または、オキセタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｇは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−である。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−である。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はヒドロキシ、アミノまたはアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０とＲ１１は一緒に
いくつかの実施形態では、Ｇは−Ｏ−であり、ＸはＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９は脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はアリールであり、ＸはＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９は脂肪族であり、ＸはＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はＨであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はアリールであり、ＸはＨ，Ｈであり、Ｒ１１はアルコキシであり、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９は脂肪族であり、ＸはＨ，Ｈであり、Ｒ１１はアルコキシであり、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はアリールであり、ＸはＯであり、Ｒ１１はアルコキシであり、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、ＧはＮＲ９−であり、Ｒ９はＨであり、ＸはＯであり、Ｒ１１はアルコキシであり、Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はメチルであり、ＸはＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はフェニルであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はフェニルであり、ＸはＨ，Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はＨであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はメチルであり、ＸはＨ，Ｈであり、Ｒ１１はメトキシであり、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はフェニルであり、ＸはＯであり、Ｒ１１はメトキシであり、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はフェニルであり、ＸはＨ，Ｈであり、Ｒ１１はメトキシであり、Ｒ１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はＨであり、ＸはＯであり、Ｒ１１はメトキシであり、Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９はアリールであり、ＸはＨ，Ｈであり、Ｒ１０とＲ１１は一緒に
いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ９−であり、Ｒ９はメチルであり、ＸはＨ，Ｈであり、Ｒ１０とＲ１１は一緒に
他の態様では、本発明は式ＶＩＩの化合物：
いくつかの実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは１個の酸素原子を含むＣ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。例示的な実施形態は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、−Ｏ−（ｔ−ブチル）、シクロプロピルまたはオキセタニルを含む。好ましくは、Ｒ１’はＨである。または、Ｒ１’はメチルである。または、エチルである。または、ＣＦ３である。または、オキセタニルである。
いくつかの実施形態では、オルトＹはＮである。いくつかの実施形態では、メタＹはＮである。いくつかの実施形態では、パラＹはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたは脂肪族である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、オルトＹはＮであり、メタおよびパラＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、パラＹはＮであり、オルトおよびメタＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨであり；Ｒ１はアルコキシであり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨであり；Ｒ１はメトキシであり、ｍは１である。いくつかの実施形態では、メタＹはＮであり、オルトおよびパラＹはＣＨであり；Ｒ１はメトキシであって、パラ位にあり、ｍは１である。
本発明の化合物の例には、これらに限定されないが、以下の表１に示すものが含まれる。
本発明の化合物は、公知の方法または実施例に示したようにして調製することができる。Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである１つの例では、本発明の化合物はスキームＩに示したようにして調製することができる。
スキームＩ
スキームＩＩ
１つのＲ１がアリールであり、別のＲ１は脂肪族、アルコキシ、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族である他の例では、本発明の化合物は、式ｉｖのアミノピリジンの代わりに、
などの適切な置換イソキノリンを用いて、スキームＩのステップａ、ｂおよびｃに記載したようにして調製することができる。
処方、投与および使用
薬学的に許容される組成物
したがって、本発明の他の態様では、本明細書で説明する化合物のいずれか、および任意選択の薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数の追加の治療薬を任意選択でさらに含む。
薬学的に許容される組成物
したがって、本発明の他の態様では、本明細書で説明する化合物のいずれか、および任意選択の薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数の追加の治療薬を任意選択でさらに含む。
本発明の特定の化合物は、治療用に遊離形態（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）で存在することができ、適切な場合、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグとして存在することができることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグには、これらに限定されないが、それを必要とする患者に投与すると、直接的または間接的に、本明細書で説明する化合物またはその代謝産物もしくは残基を提供できる、薬学的に許容される塩、エステル、そうしたエステルの塩または他の任意の付加体もしくは誘導体が含まれる。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与されると、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。
薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁（これを参照により本明細書に組み込む）に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性の産物を得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
上記したように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を追加的に含む。それらには、本明細書で使用するような、特定の所望剤形に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤または他の液体媒体、分散剤もしくは懸濁化剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００５年、ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８〜１９９９年、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む）は、薬学的に許容される組成物を処方するのに用いられる様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。通常の任意の担体媒体が、例えば望まない生物学的作用をもたらすか、あるいは、薬学的に許容される組成物の他の任意の成分と有害な形で相互作用することなどによって本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であるものとする。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；オイル、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーンオイルおよび大豆油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレインエチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれるが、また、処方者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も組成物中に含めることができる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらに他の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性に関係する状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の欠損に関係する状態、疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）の化合物を含む組成物をそれを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
さらに他の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性に関係する状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の欠損に関係する状態、疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）の化合物を含む組成物をそれを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
特定の好ましい実施形態では、本発明は、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）の化合物、または上記したようなその好ましい実施形態を含む組成物を投与するステップを含む、嚢胞性線維症、ぜんそく、煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵臓炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病を治療する方法を提供する。
代替の好ましい実施形態によれば、本発明は、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）の化合物、または上記したようなその好ましい実施形態を含む組成物を投与するステップを含む嚢胞性線維症の治療方法を提供する。
本発明によれば、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、嚢胞性線維症、ぜんそく、煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵臓炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧＩ型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病の１つまたは複数を治療するか、あるいはその重症度を低減させるのに有効な量である。
本発明の方法による化合物および組成物は、嚢胞性線維症、ぜんそく、煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵臓炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス病、クリーグラー−ナジャー病ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病の１つまたは複数を治療するか、あるいはその重症度を低減させるのに有効な任意の量および任意の経路を用いて投与することができる。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象ごとに変わることになる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した薬剤の物理的に離散した単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、脳槽内、経膣、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤（ｄｒｏｐ））、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当業界で一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物を含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターでろ過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。そしてその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用処方物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
同じような種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製する。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
上記に概略説明したように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターの調節因子として有用である。したがって、特定の理論に拘泥するわけではないが、化合物および組成物は、ＡＢＣトランスポーターの活発性過度または不活性がそれに関与する疾患、状態または障害を治療するかまたはその重症度を低減させるのに特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの活発性過度または不活性が特定の疾患、状態または障害に関与する場合、その疾患、状態または障害は、「ＡＢＣトランスポーター媒介疾患、状態または障害」とも称することができる。したがって、他の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの活発性過度または不活性がそうした病状に関与する疾患、状態または障害を治療するかまたはその重症度を低減させる方法を提供する。
本発明においてＡＢＣトランスポーターの調節因子として使用する化合物の活性は、当業界および本明細書の実施例に概略説明されている方法によってアッセイすることができる。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法で用いることができる、すなわち、その化合物および薬学的に許容される組成物を、１つまたは複数の他の所望の治療または医療処置と同時か、それに先行するかまたはそれに続いて投与することができることも理解されよう。組み合わせたレジメンで用いるための治療法（治療または医療処置）の具体的な組合せでは、所望の治療および／または医療処置の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮に入れることになる。用いる治療法が、同じ障害について所望の効果を達成する（例えば、本発明の化合物を、同じ障害を治療するのに用いられる別の薬剤と同時に投与することができる）か、またはそれらが異なる効果を達成することができる（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解されよう。本明細書で用いる、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与する追加の治療薬は、「治療を受ける疾患または状態に適切である」ことが公知である。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下とする。本明細書で開示する組成物中の追加の治療薬の好ましい量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
一実施形態では、追加の薬剤は、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ調節因子または栄養剤から選択される。
他の実施形態では、追加の薬剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、４−フェニル酪酸、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、フィロキシン（ｐｈｉｌｏｘｉｎ）Ｂ、ゲニエステイン（ｇｅｎｉｅｓｔｅｉｎ）、アピゲニン、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ調節因子、例えばロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロールおよびアルメテロール（ａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、デオキシスパガリン、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、プロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤、例えばエポキソミシン、ラクタシスチン等から選択される。
他の実施形態では、追加の薬剤は、ＷＯ２００４０２８４８０、ＷＯ２００４１１０３５２、ＷＯ２００５０９４３７４、ＷＯ２００５１２０４９７またはＷＯ２００６１０１７４０に開示されている化合物である。
他の実施形態では、追加の薬剤は、ＣＦＴＲ調節活性を示すベンゾ（ｃ）キノリジニウム誘導体またはＣＦＴＲ調節活性を示すベンゾピラン誘導体である。
他の実施形態では、追加の薬剤は、米国特許第７２０２２６２号、同第６９９２０９６号、米国特許出願公開第２００６０１４８８６４号、同第２００６０１４８８６３号、同第２００６００３５９４３号、同第２００５０１６４９７３号、ＷＯ２００６１１０４８３、ＷＯ２００６０４４４５６、ＷＯ２００６０４４６８２、ＷＯ２００６０４４５０５、ＷＯ２００６０４４５０３、ＷＯ２００６０４４５０２またはＷＯ２００４０９１５０２に開示されている化合物である。
他の実施形態では、追加の薬剤は、ＷＯ２００４０８０９７２、ＷＯ２００４１１１０１４、ＷＯ２００５０３５５１４、ＷＯ２００５０４９０１８、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００６０９９２５６、ＷＯ２００６１２７５８８またはＷＯ２００７０４４５６０に開示されている化合物である。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、人工装具、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療デバイスをコーティングするための組成物中に取り込むこともできる。したがって、本発明は、他の態様では、上記に概略説明し、かつ本明細書での部類および下位部類にある本発明の化合物ならびに前記埋め込み型デバイスをコーティングするのに適した担体を含む、埋め込み型デバイスをコーティングする組成物を含む。さらに他の態様では、本発明は、上記に概略説明し、かつ本明細書での部類および下位部類にある本発明の化合物ならびに埋め込み型デバイスをコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型デバイスを含む。適切なコーティング、およびコーティングされた埋め込み型デバイスの一般的な作製法は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングはヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびその混合物などの一般に生体適合性のあるポリマー材料である。そのコーティングを、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートで任意選択でさらに被覆して組成物に制御放出の特性を付与することができる。
本発明の他の態様は、生物学的試料または患者のＡＢＣトランスポーター活性（例えば、インビトロまたはインビボで）を調節する方法であって、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するか、またはそれを前記生物学的試料と接触させる方法に関する。本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
生物学的試料におけるＡＢＣトランスポーター活性の調節は、当業者に公知である様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究；ＡＢＣトランスポーターの新規な調節因子の比較評価が含まれる。
さらに他の実施形態では、前記チャネルを式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）の化合物と接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボで陰イオンチャネルの活性を調節する方法を提供する。好ましい実施形態では、陰イオンチャネルは塩素イオンチャネルまたは重炭酸塩イオンチャネルである。他の好ましい実施形態では、陰イオンチャネルは塩素チャネルである。
代替の実施形態によれば、本発明は、細胞膜中の機能性ＡＢＣトランスポーターの数を増加させる方法であって、前記細胞を式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）と接触させるステップを含む方法を提供する。本明細書で用いる「機能性ＡＢＣトランスポーター」という用語は、輸送活性能力があるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態では、前記機能性ＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
他の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜貫通電位を測定することによって測られる。生物学的試料の膜貫通電位を測定する手段としては、光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法などの当業界で公知の方法のいずれかを用いることができる。
光学的膜電位アッセイアッセイは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」 Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９巻（４号）：１２７２〜８０頁、およびＧｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」 Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４巻（４号）：２６９〜７７頁を参照されたい）が記載している電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）などの蛍光変化を測定する装置（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９年）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」 Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４巻（９号）：４３１〜４３９頁を参照されたい）と共に使用する。
これらの電位感受性アッセイは、膜溶解性の電位感受性染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、原形質膜の外葉と結合しており、ＦＲＥＴ供与体として働く）の間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化を基にしている。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負の電荷を帯びたＤｉＳＢＡＣ２（３）を、原形質膜を通して再分配させ、したがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動量は変化する。蛍光発光の変化は、９６または３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、細胞に基づくスクリーンとなるように設計された統合液体処理装置（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｌｉｑｕｉｄ
ｈａｎｄｌｅｒ）および蛍光検出器である、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターすることができる。
ｈａｎｄｌｅｒ）および蛍光検出器である、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターすることができる。
他の態様では、本発明は、（ｉ）式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）の化合物または上記実施形態のいずれかを含む組成物、および、（ｉｉ）ａ．）その組成物を生物学的試料と接触させ、ｂ．）前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するための指示書を含む、インビトロまたはインビボでの生物学的試料中のＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するためのキットを提供する。一実施形態では、そのキットは、ａ．）追加の組成物を生物学的試料と接触させ、ｂ．）前記追加の化合物の存在下で前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定し、およびｃ．）追加の化合物の存在下でのＡＢＣトランスポーターの活性を、式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩＩまたはその下位部類）の組成物の存在下でのＡＢＣトランスポーターの密度と比較するための指示書をさらに含む。好ましい実施形態では、キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用する。
調製：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
ステップａ：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含むメタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ、５０．０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５．７８ｇ、５．００ミリモル］の溶液を、一酸化炭素雰囲気（５５ＰＳＩ）下、７５℃（油浴温度）で１５時間攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、蒸発させて乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得た。これを、次のステップで直接使用した。
ステップｂ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．１０ｇ、１０６ミリモル）の０℃での懸濁液に徐々に加えた。次いで混合物を室温に加温した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｇ）で処理し、続いて水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理した。得られたスラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。一緒にしたろ液を蒸発させて乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、２つのステップ合わせて７６％）を無色油状物として得た。
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．１０ｇ、１０６ミリモル）の０℃での懸濁液に徐々に加えた。次いで混合物を室温に加温した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｇ）で処理し、続いて水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理した。得られたスラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。一緒にしたろ液を蒸発させて乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、２つのステップ合わせて７６％）を無色油状物として得た。
ステップｃ：５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
塩化チオニル（４５ｇ、３８ミリモル）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ミリモル）の０℃での溶液に徐々に加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、蒸発させて乾燥した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配させた。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発させて乾燥して粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得た。これを、次のステップで直接使用した。
塩化チオニル（４５ｇ、３８ミリモル）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ミリモル）の０℃での溶液に徐々に加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、蒸発させて乾燥した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配させた。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発させて乾燥して粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得た。これを、次のステップで直接使用した。
ステップｄ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）とシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ミリモル）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷に注加し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得た。これを、次のステップで直接使用した。
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）とシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ミリモル）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷に注加し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得た。これを、次のステップで直接使用した。
ステップｅ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）を、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．００ｇ、１５．３ミリモル）および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ミリモル）の７０℃での混合物に徐々に加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌し、続いて反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。これを、次のステップで直接使用した。
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）を、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．００ｇ、１５．３ミリモル）および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ミリモル）の７０℃での混合物に徐々に加えた。混合物を７０℃で終夜攪拌し、続いて反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥して粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。これを、次のステップで直接使用した。
ステップｆ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（最後のステップからの粗製物）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中で２．５時間還流させた。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化させた。沈殿した固形物をろ過して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体（０．１５ｇ、４つのステップ合わせて２％）として得た。
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（最後のステップからの粗製物）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中で２．５時間還流させた。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化させた。沈殿した固形物をろ過して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体（０．１５ｇ、４つのステップ合わせて２％）として得た。
塩化チオニル（２２．５ｍＬ、３０９ミリモル）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２５．０ｇ、１０３ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。過剰の塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（２６．３ｇ、８３％）を得た。
ステップｂ：Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−ブロモイソキノリン−３−アミン（３．００ｇ、１３．５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３．８ｍＬ、２７ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４．１８ｇ、１３．５ミリモル）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製してＮ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．２ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４６．０、実験値４４７．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３９分。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−ブロモイソキノリン−３−アミン（３．００ｇ、１３．５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３．８ｍＬ、２７ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（４．１８ｇ、１３．５ミリモル）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製してＮ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．２ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４４６．０、実験値４４７．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．３９分。
調製：Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
２−メチル安息香酸（４０．０ｇ、２９０ミリモル）を、氷浴中、Ｎ２雰囲気下でＢｒ２（１６０ｍＬ）および鉄粉（３．２０ｇ、５７．０モル）の懸濁液に加えた。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物を水に注加し、赤みを帯びた固体をろ取した。この固体を真空下５０℃で乾燥した。固体を４００ｍＬのメタノールに溶解し、次いで６４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液を室温で加えた。混合物を攪拌し、白色固体を得た。この固体をエタノールから再結晶化させて５−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１２．０ｇ、１９％）を得た。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−安息香酸（９．９ｇ、４６ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．６ｇ、５５ミリモル）およびＣＨ３Ｉ（２０ｇ、１４０ミリモル）を徐々に加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下で除去して５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（８．６ｇ、８２％）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１００ｍＬのＣＣｌ４中の５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（８．４ｇ、３７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．８ｇ、４４ミリモル）およびベンゾイルパーオキサイド（触媒として０．５％）を加えた。混合物を２時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。真空下で溶媒を除去し、シリカゲル（石油エーテル）を用いてカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して５−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（５．２ｇ、４６％）を得た。
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液に５−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（４．８ｇ、１６ミリモル）を加えた。反応混合物を密封管中、４０℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、得られた白色固体を集めて６−ブロモイソインドリン−１−オン（２．２ｇ、６７％）を得た。
ｍ／ｚ 計算値２５９．１、実験値２６０．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．２４分。
調製：Ｎ，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．８６ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ミリモル）の溶液に、メチルアミンをメタノール中の２．０Ｍ溶液として加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて乾燥して４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３４０ｍｇ）を得た。
ステップｂ：Ｎ，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３３６ｍｇ、１．２７ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８７ｍｇ、１．５０ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６０ミリモル）を乾燥したフラスコに加え、Ｎ２雰囲気下に置いた。酢酸カリウム（３８２ｍｇ、３．９０ミリモル）をフラスコに直接量り込んだ。次いでフラスコを排気し、Ｎ２で戻して充満させた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加え、反応物を油浴中、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルで溶出させて精製してＮ，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２６ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１１．２、実験値３１２．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７４分。
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３３６ｍｇ、１．２７ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８７ｍｇ、１．５０ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６０ミリモル）を乾燥したフラスコに加え、Ｎ２雰囲気下に置いた。酢酸カリウム（３８２ｍｇ、３．９０ミリモル）をフラスコに直接量り込んだ。次いでフラスコを排気し、Ｎ２で戻して充満させた。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加え、反応物を油浴中、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて乾燥した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルで溶出させて精製してＮ，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２６ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３１１．２、実験値３１２．１（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７４分。
調製：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−オキソイソインドリン−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
０ミリモル）を反応管中の１，２−ジメトキシエタン１ｍＬに溶解した。６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（３８ｍｇ、０．１５ミリモル）、０．１ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．０ｍｇ、０．００５０ミリモル）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４９９．５、実験値５００．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９３分。
調製：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．１０ミリモル）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ミリモル）を反応管中で一緒にした。ＤＭＥ（１ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１００μＬ）を加え、反応バイアルをＮ２雰囲気下、８０℃で終夜攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７４．１、実験値４７５．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０２分。
調製：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
調製：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
調製：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−スルファモイルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
計算値５２３．１、実験値５２４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０３分。
１，２−ジメトキシエタン（１１ｍＬ）中のＮ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０８ｍｇ、１．１４ミリモル）に、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３２８ｍｇ、１．４８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３１ｍｇ、０．１１４ミリモル）および２Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３（１．７１ｍＬ、３．４１ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱し、次いでこれを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。得られた粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶出させて精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート（６０３ｍｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５４４．６、実験値５４５．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．７６分。
ステップｂ：３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート（６０３ｍｇ、１．１１ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、次いでこれを蒸発させて乾燥して３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸（４９９ｍｇ、７５％）をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１、実験値４８９．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０６分。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート（６０３ｍｇ、１．１１ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、次いでこれを蒸発させて乾燥して３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸（４９９ｍｇ、７５％）をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４８８．１、実験値４８９．１（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０６分。
調製：４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸
調製：２−（３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾイルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸（１．２６ｇ、２．５８ミリモル）に塩化チオニル（９２２ｍｇ、５６４μＬ、７．７５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでこれを蒸発させて乾燥して３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾイルクロリドを黄色固体として得た。
ステップｂ：２−（ジメチルアミノ）エチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（９２１ｍｇ、１．０４ｍＬ、１０．３ミリモル）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾイルクロリドの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて２−（ジメチルアミノ）エチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート（１．３０ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５５９．６、実験値５６０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７２分。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（９２１ｍｇ、１．０４ｍＬ、１０．３ミリモル）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾイルクロリドの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて２−（ジメチルアミノ）エチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート（１．３０ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５５９．６、実験値５６０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７２分。
ステップｃ：２−（３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾイルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド
アセトン（１０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート（４７８ｍｇ、０．８５５ミリモル）に、ヨードメタン（１．００ｍＬ、１６．１ミリモル）を加えた。１．５時間攪拌した後、生成した白色の沈殿物を真空ろ過により集め、冷アセトンで洗浄して固体をヨウ化アンモニウム塩として得た。この物質をメタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（１．９１ｍＬ、２．３９ミリモル）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に加熱し、アセトンを加えて沈殿物を得た。沈殿物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて油状物を得た。これをＤＣＭ／ヘキサンと再蒸発させて２−（３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾイルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド（３５８ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６１０．２、実験値６１０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７９分。
アセトン（１０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾエート（４７８ｍｇ、０．８５５ミリモル）に、ヨードメタン（１．００ｍＬ、１６．１ミリモル）を加えた。１．５時間攪拌した後、生成した白色の沈殿物を真空ろ過により集め、冷アセトンで洗浄して固体をヨウ化アンモニウム塩として得た。この物質をメタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（１．９１ｍＬ、２．３９ミリモル）に溶解し、６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に加熱し、アセトンを加えて沈殿物を得た。沈殿物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて油状物を得た。これをＤＣＭ／ヘキサンと再蒸発させて２−（３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンゾイルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド（３５８ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値６１０．２、実験値６１０．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．７９分。
調製：Ｎ−（１−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンジルカルバメートを、Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸から出発して上記手順で作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７３．２、実験値５７４．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２６分。
ＴＦＡ（５００μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンジルカルバメート（１１５ｍｇ、０．２００ミリモル）の溶液に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、混合液が塩基性になるまで１Ｎ ＮａＯＨを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮してＮ−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体（９５ｍｇ、９９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．２、実験値４７４．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６２分。
ステップｃ：Ｎ−（１−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４７ｍｇ、０．１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２ミリモル）の溶液に塩化アセチル（７．１μＬ、０．１ミリモル）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌し、次いでろ過し、逆相ＨＰＬＣで精製して生成物Ｎ−（１−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１５．２、実験値５１６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９７分。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４７ｍｇ、０．１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２ミリモル）の溶液に塩化アセチル（７．１μＬ、０．１ミリモル）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌し、次いでろ過し、逆相ＨＰＬＣで精製して生成物Ｎ−（１−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１５．２、実験値５１６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９７分。
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンジルカルバメートを、Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸から出発して上記手順で作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５７３．２、実験値５７４．３（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２６分。
Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシアミド）イソキノリン−１−イル）ベンジルカルバメートから出発して上記手順で作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７３．２、実験値４７４．２（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６１分。
ステップｃ：Ｎ−（１−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（１−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび塩化アセチルから出発して上記手順で作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１５．２、実験値５１６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９６分。
Ｎ−（１−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび塩化アセチルから出発して上記手順で作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値５１５．２、実験値５１６．５（Ｍ＋１）＋。保持時間１．９６分。
Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６８ｍｇ、０．６００ミリモル）を、マイクロ波反応管中、６ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解し、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１１９ｍｇ、０．７８０ミリモル）、０．６ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム溶液およびテトラキス（トリフェニルホスピン）（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３００ミリモル）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２０分間加熱した。得られた物質を室温に冷却し、ろ過し、層を分離させた。粗生成物を蒸発させて乾燥し、次いで、ヘキサン中に０〜５０％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルで精製して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（２０４ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４７５．１、実験値；４７６．３（Ｍ＋１）＋保持時間２．３１分。
ステップｂ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１０ミリモル）を１．２ｍＬの１，４−ジオキサンと０．６ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液の混合液に溶解した。溶液を９０℃で２時間加熱した。粗製反応混合物を１当量のトリエチルアミンでクエンチし、次いで蒸発させて乾燥した。粗生成物をジクロロメタンと水に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、その物質の一部を、ジクロロメタン中に０〜１０％メタノールの勾配を用いて１２ｇのシリカゲルで精製して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミドを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６１．１、実験値４６１．９（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６７分。
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１０ミリモル）を１．２ｍＬの１，４−ジオキサンと０．６ｍＬの４Ｍ塩酸水溶液の混合液に溶解した。溶液を９０℃で２時間加熱した。粗製反応混合物を１当量のトリエチルアミンでクエンチし、次いで蒸発させて乾燥した。粗生成物をジクロロメタンと水に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、その物質の一部を、ジクロロメタン中に０〜１０％メタノールの勾配を用いて１２ｇのシリカゲルで精製して１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミドを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値４６１．１、実験値４６１．９（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６７分。
調製：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−モルホリノイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
調製：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
調製：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（３−オキソピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
調製：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
調製：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
本発明の実施例についての物理的データを表２に示す。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修正特性を検出し測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位の光学的方法
光学的膜電位アッセイでは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ． Ｅ． ａｎｄ Ｒ． Ｙ． Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」 Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９巻（４号）：１２７２〜８０頁およびＧｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ． Ｅ． ａｎｄ Ｒ． Ｙ． Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ
ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」 Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４巻（４号）：２６９〜７７頁を参照されたい）によって記載されている電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）などの蛍光変化を測定する装置（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ． Ｅ．、Ｋ． Ｏａｄｅｓら（１９９９年）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」 Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４巻（９号）：４３１〜４３９頁を参照されたい）とともに用いた。
これらの電位感受性アッセイは、膜溶解性の電位感受性染料、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と蛍光性のリン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、原形質膜の外葉と結合しており、ＦＲＥＴ供与体として働く）の間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化を基にしている。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負の電荷を帯びたＤｉＳＢＡＣ２（３）を、原形質膜を通して再分配させ、したがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動量は変化する。蛍光発光の変化は、９６または３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、細胞に基づくスクリーンとなるように設計された統合液体処理装置および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターした。
１．修正化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに伴う輸送障害を修正する小分子を特定するために；単一付加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。試験化合物が存在するか存在しない（陰性対照）条件で、細胞を無血清媒体中、３７℃で１６時間インキュベートした。陽性対照として、３８４ウェルプレートに蒔いた細胞を２７℃で１６時間インキュベートして、「温度修正」ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとした。続いて細胞をクレブスリンガー液で３回濯ぎ、電位感受性染料をロードした。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために、１０μＭホルスコリンおよびＣＦＴＲポテンシエーター、ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−フリー媒体と共に各ウェルに加えた。Ｃｌ−フリー媒体の添加はΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出を促進する。得られた膜の脱分極を、ＦＲＥＴベースの電位センサー染料を用いて光学的にモニターした。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに伴う輸送障害を修正する小分子を特定するために；単一付加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。試験化合物が存在するか存在しない（陰性対照）条件で、細胞を無血清媒体中、３７℃で１６時間インキュベートした。陽性対照として、３８４ウェルプレートに蒔いた細胞を２７℃で１６時間インキュベートして、「温度修正」ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとした。続いて細胞をクレブスリンガー液で３回濯ぎ、電位感受性染料をロードした。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために、１０μＭホルスコリンおよびＣＦＴＲポテンシエーター、ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−フリー媒体と共に各ウェルに加えた。Ｃｌ−フリー媒体の添加はΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出を促進する。得られた膜の脱分極を、ＦＲＥＴベースの電位センサー染料を用いて光学的にモニターした。
２．ポテンシエーター化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのポテンシエーターを特定するために、二重添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。第１の添加の際に、試験化合物を用いるかまたは用いないで、Ｃｌ−フリー媒体を各ウェルに加えた。２２秒後、２〜１０μＭホルスコリンを含むＣｌ−フリー媒体の第２の添加を行ってΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させた。両方の添加の後の細胞外のＣｌ−濃度は２８ｍＭであった。これは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出を促進しており、得られた膜の脱分極を、ＦＲＥＴベースの電位センサー染料を用いて光学的にモニターした。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのポテンシエーターを特定するために、二重添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。第１の添加の際に、試験化合物を用いるかまたは用いないで、Ｃｌ−フリー媒体を各ウェルに加えた。２２秒後、２〜１０μＭホルスコリンを含むＣｌ−フリー媒体の第２の添加を行ってΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させた。両方の添加の後の細胞外のＣｌ−濃度は２８ｍＭであった。これは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出を促進しており、得られた膜の脱分極を、ＦＲＥＴベースの電位センサー染料を用いて光学的にモニターした。
３．溶液
浴溶液＃１：（ｍＭで） ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４に。
クロリドフリー浴溶液： 浴溶液＃１中のクロリド塩をグルコン酸塩で置き換える。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ： ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵する。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）： ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックとして調製し、−２０℃で貯蔵する。
浴溶液＃１：（ｍＭで） ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４に。
クロリドフリー浴溶液： 浴溶液＃１中のクロリド塩をグルコン酸塩で置き換える。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ： ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵する。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）： ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックとして調製し、−２０℃で貯蔵する。
４．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（ペニシリン／ストレプトマイシン）および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。すべての光学的アッセイのために、細胞を、３８４ウェルのマトリゲルコーティングしたプレートに３０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、続いて、ポテンシエーターアッセイのために２７℃で２４時間培養した。修正アッセイのため、化合物を含めるか含めないで、細胞を２７℃または３７℃で１６〜２４時間培養した。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（ペニシリン／ストレプトマイシン）および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。すべての光学的アッセイのために、細胞を、３８４ウェルのマトリゲルコーティングしたプレートに３０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、続いて、ポテンシエーターアッセイのために２７℃で２４時間培養した。修正アッセイのため、化合物を含めるか含めないで、細胞を２７℃または３７℃で１６〜２４時間培養した。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
１．Ｕｓｉｎｇチャンバーアッセイ
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極した上皮細胞でＵｓｉｎｇチャンバー実験を実施して、光学的アッセイで特定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子をさらに特性評価した。Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサートで増殖させたＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）にマウントし、単分子層を、電圧−クランプ装置（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ、ＩＡ、ａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて連続的に短絡させた。２ｍＶパルスを印加して経上皮抵抗を測定した。こうした条件下で、ＦＲＴ上皮は４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃で保持し、空気でバブリングさせた。無細胞インサートを用いて、電極補正電位および流体抵抗を修正した。こうした条件下で、電流は、アピカル膜において現れたΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−の流れを反映する。ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を用いて、ＩＳＣをデジタル的に取得した
２．修正化合物の特定
典型的な手順では、基底外側からアピカル膜へのＣｌ−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液（ｎｏｒｍａｌ ｒｉｎｇｅｒ）を側底膜上で用いたが、上皮を横断した大きなＣｌ−濃度勾配を得るために、アピカルＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４）で置き換えた。すべての実験は無傷の単分子層を用いて実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化させるために、ホルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を加え、続いてＣＦＴＲポテンシエーター、ゲニステイン（５０μＭ）を加えた。
１．Ｕｓｉｎｇチャンバーアッセイ
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極した上皮細胞でＵｓｉｎｇチャンバー実験を実施して、光学的アッセイで特定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子をさらに特性評価した。Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサートで増殖させたＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）にマウントし、単分子層を、電圧−クランプ装置（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ、ＩＡ、ａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて連続的に短絡させた。２ｍＶパルスを印加して経上皮抵抗を測定した。こうした条件下で、ＦＲＴ上皮は４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃で保持し、空気でバブリングさせた。無細胞インサートを用いて、電極補正電位および流体抵抗を修正した。こうした条件下で、電流は、アピカル膜において現れたΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−の流れを反映する。ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を用いて、ＩＳＣをデジタル的に取得した
２．修正化合物の特定
典型的な手順では、基底外側からアピカル膜へのＣｌ−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液（ｎｏｒｍａｌ ｒｉｎｇｅｒ）を側底膜上で用いたが、上皮を横断した大きなＣｌ−濃度勾配を得るために、アピカルＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４）で置き換えた。すべての実験は無傷の単分子層を用いて実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化させるために、ホルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を加え、続いてＣＦＴＲポテンシエーター、ゲニステイン（５０μＭ）を加えた。
他の細胞型で見られるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションは原形質膜中のＣＦＴＲの機能密度を増大させる。修正化合物の活性を判定するために、細胞を、１０μＭの試験化合物で、３７℃で２４時間インキュベートし、続いて記録する前に３回（３Ｘ）洗浄した。化合物処理した細胞中のｃＡＭＰ−およびゲニステイン媒介ＩＳＣを、２７℃および３７℃制御に対して正規化し、活性率で示した。修正化合物での細胞のプレインキュベーションは、３７℃制御と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン媒介ＩＳＣを大幅に増大させた。
３．ポテンシエーター化合物の特定
典型的な手順では、基底外側からアピカル膜へのＣｌ−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液を側底膜上で用い、ニスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過性を上げたが、上皮を横断した大きなＣｌ−濃度勾配を得るために、アピカルＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４）で置き換えた。すべての実験を、ニスタチンで透過性を上げた後、３０分間実施した。ホルスコリン（１０μＭ）およびすべての試験化合物を細胞培養インサートの両側部に加えた。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの効力を、公知のポテンシエーター、ゲニステインのそれと比較した。
典型的な手順では、基底外側からアピカル膜へのＣｌ−濃度勾配を用いた。この勾配を設定するために、標準的リンガー液を側底膜上で用い、ニスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過性を上げたが、上皮を横断した大きなＣｌ−濃度勾配を得るために、アピカルＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４）で置き換えた。すべての実験を、ニスタチンで透過性を上げた後、３０分間実施した。ホルスコリン（１０μＭ）およびすべての試験化合物を細胞培養インサートの両側部に加えた。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの効力を、公知のポテンシエーター、ゲニステインのそれと比較した。
４．溶液
基底外側溶液（ｍＭで）： ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）およびデキストロース（１０）。溶液をＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４にした。
基底外側溶液（ｍＭで）： ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）およびデキストロース（１０）。溶液をＮａＯＨで滴定してｐＨ７．４にした。
アピカル溶液（ｍＭで）： ＮａＣｌをＮａグルコン酸塩（１３５）で置き換えて、基底外側溶液と同様に。
５．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞を、我々の光学的アッセイで特定した推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子についてのＵｓｓｉｎｇチャンバー実験のために使用した。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むクーン変法ハム（Ｃｏｏｎ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｍ’ｓ）Ｆ−１２培地中、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で５日間培養した。化合物のポテンシエーター活性を特性評価するために使用する前に、細胞を２７℃で１６〜４８時間インキュベートしてΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて修正した。修正化合物の活性を測定するために、細胞を、その化合物を用いた場合と用いない場合で、２７℃または３７℃で２４時間インキュベートした。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞を、我々の光学的アッセイで特定した推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子についてのＵｓｓｉｎｇチャンバー実験のために使用した。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むクーン変法ハム（Ｃｏｏｎ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｍ’ｓ）Ｆ−１２培地中、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で５日間培養した。化合物のポテンシエーター活性を特性評価するために使用する前に、細胞を２７℃で１６〜４８時間インキュベートしてΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて修正した。修正化合物の活性を測定するために、細胞を、その化合物を用いた場合と用いない場合で、２７℃または３７℃で２４時間インキュベートした。
６．ホールセル記録
穿孔パッチ、ホールセル記録を用いて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現する温度および試験化合物修正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）をモニターした。簡単に言えば、ＩΔＦ５０８の電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて室温で実施した。すべての記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、１ｋＨｚで低域フィルタリングした。細胞内液で充満させた場合、ピペットは５〜６ＭΩの抵抗を有していた。これらの記録条件下で、Ｃｌ−（Ｅｃｌ）についての室温での逆転電位計算値は−２８ｍＶであった。すべての記録は＞２０ＧΩのシール抵抗および＜１５ＭΩの直列抵抗を有していた。パルス発生、データ取得および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ ８とあわせてＤｉｇｉｄａｔａ １３２０
ＡＩＤインターフェースを備えたＰＣ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて実施した。バッチは＜２５０μｌの生理食塩水を含んでおり、これを、重力式かん流システムを用いて２ｍｌ／分の速度で連続的にかん流させた。
穿孔パッチ、ホールセル記録を用いて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現する温度および試験化合物修正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）をモニターした。簡単に言えば、ＩΔＦ５０８の電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて室温で実施した。すべての記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、１ｋＨｚで低域フィルタリングした。細胞内液で充満させた場合、ピペットは５〜６ＭΩの抵抗を有していた。これらの記録条件下で、Ｃｌ−（Ｅｃｌ）についての室温での逆転電位計算値は−２８ｍＶであった。すべての記録は＞２０ＧΩのシール抵抗および＜１５ＭΩの直列抵抗を有していた。パルス発生、データ取得および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ ８とあわせてＤｉｇｉｄａｔａ １３２０
ＡＩＤインターフェースを備えたＰＣ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて実施した。バッチは＜２５０μｌの生理食塩水を含んでおり、これを、重力式かん流システムを用いて２ｍｌ／分の速度で連続的にかん流させた。
７．修正化合物の特定
原形質膜中の機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増大させることについての修正化合物の活性を判定するために、我々は、修正化合物を用いて２４時間処置した後、上記の穿孔パッチ記録法を用いて電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを十分に活性化するために、１０μＭホルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に加えた。我々の記録条件下で、２７℃の２４時のインキュベーションした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーションした後の電流密度より大きかった。これらの結果は、原形質膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する修正化合物の効果を判定するために、細胞を１０μＭの試験化合物で、３７℃で２４時間インキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃制御（活性率％）と比較した。記録する前に、細胞を細胞外の記録媒体で３回洗浄して残留する試験化合物をすべて除去した。１０μＭの修正化合物でのプレインキュベーションは、３７℃制御と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン依存性電流を大幅に増大させた。
原形質膜中の機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増大させることについての修正化合物の活性を判定するために、我々は、修正化合物を用いて２４時間処置した後、上記の穿孔パッチ記録法を用いて電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを十分に活性化するために、１０μＭホルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に加えた。我々の記録条件下で、２７℃の２４時のインキュベーションした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーションした後の電流密度より大きかった。これらの結果は、原形質膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する修正化合物の効果を判定するために、細胞を１０μＭの試験化合物で、３７℃で２４時間インキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃制御（活性率％）と比較した。記録する前に、細胞を細胞外の記録媒体で３回洗浄して残留する試験化合物をすべて除去した。１０μＭの修正化合物でのプレインキュベーションは、３７℃制御と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン依存性電流を大幅に増大させた。
８．ポテンシエーター化合物の特定
穿孔パッチ記録法を用いて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターが、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞中の巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させる能力も試験した。光学的アッセイにより特定されたポテンシエーターは、光学的アッセイにおいて観察されたのと同様の効能および効力で、ＩΔＦ５０８の用量依存的増加を誘発した。試験したすべての細胞において、ポテンシエーターを適用する前およびその間の逆転電位は約−３０ｍＶであった。これは、計算されたＥｃｌ（−２８ｍＶ）である。
穿孔パッチ記録法を用いて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターが、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞中の巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させる能力も試験した。光学的アッセイにより特定されたポテンシエーターは、光学的アッセイにおいて観察されたのと同様の効能および効力で、ＩΔＦ５０８の用量依存的増加を誘発した。試験したすべての細胞において、ポテンシエーターを適用する前およびその間の逆転電位は約−３０ｍＶであった。これは、計算されたＥｃｌ（−２８ｍＶ）である。
９．溶液
細胞内液（ｍＭで）： Ｃｓ−アスパラギン酸塩（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）および２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ＣｓＯＨで７．３５にｐＨ調節）。
細胞内液（ｍＭで）： Ｃｓ−アスパラギン酸塩（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）および２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ＣｓＯＨで７．３５にｐＨ調節）。
細胞外溶液（ｍＭで）： Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌで７．３５にｐＨ調節）。
１０．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞をホールセル記録用に使用した。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、続いてポテンシエーターの活性を試験するのに使用し、修正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）の活性を測定するために、修正化合物を含むか含まないで、３７℃でインキュベートした。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞をホールセル記録用に使用した。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、続いてポテンシエーターの活性を試験するのに使用し、修正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）の活性を測定するために、修正化合物を含むか含まないで、３７℃でインキュベートした。
１１．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞中で安定的に発現する温度補正されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性およびポテンシエーター化合物の活性を、切除された裏返しの膜パッチを用いて観察した。簡単に言えば、単一チャネル活性の電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて室温で実施した。すべての記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、４００Ｈｚで低域フィルタリングをかけた。パッチピペットはＣｏｍｉｎｇ Ｋｏｖａｒ Ｓｅａｌｉｎｇ ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から加工したものであり、細胞外液で充満させた場合、５〜８ＭΩの抵抗を有していた。切除した後、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ． Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させた。チャネル活性が安定化した後、パッチを、重力式かん流システムを用いてかん流させた。流入液をパッチに隣接させて配置すると、１〜２秒以内で完全な溶液の交換がなされた。急速にかん流させている間、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−（１０ｍＭ ＮａＦ）を浴溶液に加えた。これらの記録条件下で、パッチ記録の期間（最大で６０分間）を通してチャネル活性は一定に保たれた。細胞内から細胞外溶液へ移動する正電荷（アニオンは逆方向に移動する）によって発生する電流は正電流として示される。ピペット電位（Ｖｐ）は８０ｍＶに保持された。
ＮＩＨ３Ｔ３細胞中で安定的に発現する温度補正されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性およびポテンシエーター化合物の活性を、切除された裏返しの膜パッチを用いて観察した。簡単に言えば、単一チャネル活性の電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて室温で実施した。すべての記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、４００Ｈｚで低域フィルタリングをかけた。パッチピペットはＣｏｍｉｎｇ Ｋｏｖａｒ Ｓｅａｌｉｎｇ ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から加工したものであり、細胞外液で充満させた場合、５〜８ＭΩの抵抗を有していた。切除した後、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ． Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させた。チャネル活性が安定化した後、パッチを、重力式かん流システムを用いてかん流させた。流入液をパッチに隣接させて配置すると、１〜２秒以内で完全な溶液の交換がなされた。急速にかん流させている間、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−（１０ｍＭ ＮａＦ）を浴溶液に加えた。これらの記録条件下で、パッチ記録の期間（最大で６０分間）を通してチャネル活性は一定に保たれた。細胞内から細胞外溶液へ移動する正電荷（アニオンは逆方向に移動する）によって発生する電流は正電流として示される。ピペット電位（Ｖｐ）は８０ｍＶに保持された。
チャネル活性は、≦２の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開口（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｏｐｅｎｉｎｇ）の最大数が、実験の過程における活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性により記録されたデータを１００Ｈｚでフィルタリングして「オフライン」とし、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を用いて多重ガウス関数（ｍｕｌｔｉｇａｕｓｓｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）で当てはめた全点振幅ヒストグラムを構築するのに用いた。全微視的電流および開確率（Ｐｏ）を１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを用いるか、関係式Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（Ｉ＝平均電流であり、ｉ＝単一チャネル電流振幅であり、Ｎ＝パッチにおける活性チャネルの数である）を用いて決定した。
１２．溶液
細胞外の溶液（ｍＭで）： ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、およびＨＥＰＥＳ（１０）（トリス塩基で７．３５にｐＨ調節）。
細胞外の溶液（ｍＭで）： ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、およびＨＥＰＥＳ（１０）（トリス塩基で７．３５にｐＨ調節）。
細胞内溶液（ｍＭで）： ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびトリス塩基（１４）（ＨＣｌで７．３５にｐＨ調節）。
１３．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチ−クランプ記録のために使用した。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、使用前に２７℃で２４〜４８時間培養した。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチ−クランプ記録のために使用した。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコの中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むダルベッコ変法イーグル培地中、５％ＣＯ２、９０％の湿度の雰囲気下、３７℃で保持した。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、使用前に２７℃で２４〜４８時間培養した。
表１に例示した化合物は、上記したアッセイで測定して約１０ｎＭ〜１０μＭの範囲の活性を有している。表１に例示した化合物は、上記したアッセイで測定して十分に有効であることが分かった。
本発明を、詳細な説明とともに説明してきたが、上記説明は例示を目的とするものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。他の態様、利点および改変は以下の特許請求の範囲内であるものとする。
Claims (55)
- 式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、その出現ごとに独立に：
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族であり、ただし、少なくとも１つのＲ１は、イソキノリン環の１位に結合している、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、５または６であり、
ただし該化合物は、
ではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１、２または３個の−ＺＤＲ９で任意選択で置換されており；各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；各Ｒ９は独立に、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；各ＲＥは独立に、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、請求項１に記載の化合物。
- 前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つまたは２つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
- 前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
- 前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、１つの−ＺＤＲ９で任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項２に記載の化合物。
- 前記イソキノリン環の１位に結合している前記１つのＲ１が、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ３とＲ’３が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族を形成している、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３とＲ’３が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ４が、任意選択で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ４が、
からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。 - 前記化合物が式（ＩＩＩ）：
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、その出現ごとに独立に：
ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ９は、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；ＲＥは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜７シクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１、２または３個の−ＺＣＲ８で任意選択で置換されており、各ＺＣは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最大で２つの炭素単位は、−Ｏ−によって任意選択でかつ独立に置き換えられているか；あるいは、
Ｒ４は、それらが結合している炭素と一緒に、最大で２個の環原子がＯである４〜８員の飽和、部分飽和または芳香族の環を形成している２つの出現する−ＺＣＲ８で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ８は、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記化合物が式ＩＶ：
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、その出現ごとに独立に：
Ｔは、任意選択で置換されたＣ１〜２脂肪族鎖であり、炭素単位のそれぞれは、−ＣＦ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ１’は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
ＲＤ１は、炭素番号３’’または４’’と結合しており；
ＲＤ１およびＲＤ２は−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立に、結合、または任意選択で置換された分岐状もしくは直鎖状Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最大で２つの炭素単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−または−ＮＲＥＳＯ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ９は、ＲＥ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ＋（ＣＨ３）３であるか；
あるいは、ＲＤ１とＲＤ２は、それらが結合している原子と一緒に、ＯおよびＮＲＥからなる群から独立に選択される最大で３個の環員を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環であり；そして
ＲＥは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Ｔが、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
- ＲＤ１が炭素番号３’’と結合した−ＣＯ２Ｈであり、ＲＤ２がＨであり、Ｔが−ＣＦ２−であり、Ｒ１’がＨである、請求項１２に記載の化合物。
- ＲＤ１が炭素番号４’’と結合した−ＣＯ２Ｈであり、ＲＤ２がＨであり、Ｔが−ＣＦ２−であり、Ｒ１’がＨである、請求項１２に記載の化合物。
- ＲＤ１とＲＤ２が、それらが結合している炭素と一緒に、ＯおよびＮＲＥからなる群から独立に選択される０〜２個の環原子を有する任意選択で置換された３〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成している、請求項１２に記載の化合物。
- ＲＤ１およびＲＤ２が、炭素原子３’’および４’’を含むフェニルと一緒に
である、請求項１６に記載の化合物。 - 前記化合物が式（ＶＩ）：
を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＲ９−または−ＮＲ９−であり；
ＸはＯまたはＨ，Ｈであり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨもしくはアルコキシであるか；またはＲ１０とＲ１１は一緒に
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｒ９は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜８脂肪族基または任意選択で置換されたアリールであり；そして
Ｒ１’は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。 - Ｇが−Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＣＨＲ９−である、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＮＲ９−である、請求項１８に記載の化合物。
- ＸがＯである、請求項１８に記載の化合物。
- ＸがＨ，Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｒ９が脂肪族である、請求項１８に記載の化合物。
- Ｒ９がアリールである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｒ９がメチルまたはフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｒ１１がアルコキシである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がメチルであり、ＸがＨ，Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＯである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＨ，Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がＨであり、ＸがＯである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がメチルであり、ＸがＨ，Ｈであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＣＨＲ９−であり、Ｒ９がフェニルであり、ＸがＨ，Ｈであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、請求項１８に記載の化合物。
- Ｇが−ＮＲ９−であり、Ｒ９がＨであり、ＸがＯであり、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ１０がＨである、請求項１８に記載の化合物。
- 前記化合物が式（ＶＩＩ）：
を有し、式中、ＹはＣＨまたはＮであり、ただし、少なくとも１つのＹはＮであり；
ｍは０以上４以下の整数であり；
Ｔは任意選択で置換されたＣ１〜２脂肪族鎖であり、ここで炭素単位のそれぞれは、−ＣＦ２−によって独立に任意選択で置き換えられており；
Ｒ Ｆ はアルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたは脂肪族であり；そして
Ｒ１’は、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。 - Ｔが−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である、請求項３５に記載の化合物。
- メタＹがＮである、請求項３５に記載の化合物。
- ｍが１である、請求項３５に記載の化合物。
- Ｒ Ｆ がアルコキシである、請求項３５に記載の化合物。
- Ｒ Ｆ がメトキシである、請求項３５に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の
うちの１つである、請求項１に記載の化合物。 - （ｉ）請求項１に記載の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ調節因子または栄養剤をさらに含む、請求項４２に記載の組成物。
- ＡＢＣトランスポーター活性を調節するための組成物であって、該組成物は該ＡＢＣトランスポーターを式（Ｉ）の化合物：
を含み、式中、その出現ごとに独立に：
Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ３〜１０シクロ脂肪族、任意選択で置換された３〜１０員のヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、ただし、少なくとも１つのＲ１は、イソキノリン環の１位に結合している、任意選択で置換されたシクロ脂肪族、任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロ脂肪族、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ’３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロ脂肪族または任意選択で置換されたヘテロシクロ脂肪族を形成しており；
Ｒ４は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、５または６である、組成物。 - 前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、請求項４４に記載の組成物。
- 患者の疾患を治療するかまたはその重症度を低減させるための組成物であって、該疾患が、嚢胞性線維症、ぜんそく、煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵臓炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠乏症、脂質プロセッシング欠乏症、リソソーム蓄積症、神経変性疾患、ポリグルタミン神経疾患、ならびに海綿状脳障害から選択され、該組成物が有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
- 前記凝固−線維素溶解欠乏症は、プロテインＣ欠乏症および１型遺伝性血管浮腫からなる群より選択される、請求項４６に記載の組成物。
- 前記脂質プロセッシング欠乏症は、家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、および無βリポタンパク血症からなる群より選択される、請求項４６に記載の組成物。
- 前記リソソーム蓄積症は、Ｉ−細胞疾患／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイサックス、クリーグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミレオペルオキシダーゼ欠乏症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、およびペリツェウス−メルツバッハー病からなる群より選択される、請求項４６に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、およびピック病からなる群より選択される、請求項４６に記載の組成物。
- 前記ポリグルタミン神経疾患は、ハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性筋萎縮、延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィーからなる群より選択される、請求項４６に記載の組成物。
- 前記海綿状脳障害は、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病からなる群より選択される、請求項４６に記載の組成物。
- インビトロまたはインビボで、生物学的試料中のＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定するのに使用するキットであって：
（ｉ）請求項１に記載の化合物を含む組成物；および
（ｉｉ）ａ）該組成物を該生物学的試料と接触させること；
ｂ）該ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること
についての指示書
を含むキット。 - ａ）追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること；
ｂ）該追加の組成物の存在下で、前記ＡＢＣトランスポーターまたはその断片の活性を測定すること、および
ｃ）該追加の組成物の存在下での該ＡＢＣトランスポーターの活性を、請求項１に記載の化合物存在下での該ＡＢＣトランスポーターの密度と比較すること
についての指示書をさらに含む、請求項５３に記載のキット。 - 前記キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用する、請求項５４に記載のキット。
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