PT2578571E - Moduladores de transportadores de atp-binding cassette - Google Patents

Moduladores de transportadores de atp-binding cassette Download PDF

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PT2578571E
PT2578571E PT121813703T PT08181370T PT2578571E PT 2578571 E PT2578571 E PT 2578571E PT 121813703 T PT121813703 T PT 121813703T PT 08181370 T PT08181370 T PT 08181370T PT 2578571 E PT2578571 E PT 2578571E
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aliphatic
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carbonyl
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PT121813703T
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Peter D J Grootenhuis
Brian Bear
Jinglan Zhou
Sara Hadida Ruah
Miller Mark
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Vertex Pharma
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Description

DESCRIÇÃO "MODULADORES DE TRANSPORTADORES DE ATP-BINDING CASSETTE" Campo da invenção A presente invenção refere-se a moduladores de transportadores ("ABC") de ATP-Binding Cassette ou fragmentos dos mesmos, incluindo regulador de condutância transmembranar de fibrose cística (CFTR) e composições do mesmo. Estão também aqui descritos métodos de tratamento de doenças mediadas pelo transportador ABC recorrendo ao uso de tais moduladores.
Antecedentes da técnica
Os transportadores ABC são uma família de proteínas de transporte da membrana que regulam o transporte de uma grande variedade de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, e xenobióticos, assim como aniões. Os transportadores ABC são proteínas de membrana homóloga que se ligam e usam a adenosina trifosfato (ATP) células para as suas atividades específicas. Alguns destes transportadores foram descobertos como proteínas de resistência a multi-fármacos (tal como a glicoproteína MDRl-P, ou a proteína com resistência a multi-fármacos, MRPl), defendendo células de cancros malignos contra agentes quimioterapêuticos. Até à data, foram identificados e agrupados em 7 famílias 48 transportadores ABC com base na sua identidade da sequência e função.
Os transportadores ABC regulam uma variedade de papéis fisiologicamente importantes no corpo e providenciam defesa contra compostos ambientais prejudiciais. Por isto, eles representam um potencial alvo para fármacos para o tratamento de doenças associadas com defeitos no transportador, prevenção do transporte do fármaco para fora da célula alvo, e intervenção em outras doenças nas quais a modulação da atividade do transportador ABC pode ser benéfica.
Um membro da família de transportadores ABC frequentemente associado com a doença é o canal de aniões mediado por cAMP/ATP, CFTR. 0 CFTR é expresso numa variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais de absorção e secretoras, em que regula o fluxo de aniões através da membrana, assim como a atividade de outros canais de iões e proteínas. Em células epiteliais, um CFTR com funcionamento normal é crítico para a manutenção do transporte eletrolítico pelo corpo, incluindo os tecidos respiratórios e digestivos. 0 CFTR é composto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína constituída por uma repetição em tandem de domínios transmembranares, cada um contendo seis hélices transmembranares e um domínio de ligação nucleotídico. Os dois domínios transmembranares estão ligados por um domínio (R) regulador, grande e polar com múltiplos locais de fosforilação que regulam a atividade do canal e o transporte celular. O gene que codifica o CFTR está identificado e sequenciado (Ver Gregory, R. J. et ai. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et ai. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et ai. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações em CFTR resultado em fibrose cística ("CF"), a mais comum das doenças genéticas fatais nos humanos. A fibrose cística afeta aproximadamente uma a cada 2500 crianças nos Estados Unidos. Dentro da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas possuem uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos aparentes da doença.
Em contraste, indivíduos com duas cópias do gene associado a CF sofrem os efeitos fatais e debilitantes de CF, incluindo doença crónica do pulmão.
Em pacientes com fibrose cística, as mutações no CFTR expresso endogenamente no epitélio respiratório leva a uma redução da secreção de aniões apicais causando um desequilíbrio no transporte de iões e fluidos. A diminuição resultante no transporte de aniões contribui para um aumento da acumulação de muco no pulmões e as subsequentes infeções microbianas que por fim causam a morte em pacientes com CF. Adicionalmente à doença respiratória, os pacientes CF tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se não for tratada, resulta em morte. Adicionalmente, a maioria dos machos com fibrose cistina são inférteis e a fertilidade decresce entre fêmeas com fibrose cística. Em contraste com os efeitos severos de duas cópias do gene associado com CF, os indivíduos com uma única cópia de CF exibem um aumento de resistência contra a cólera e desidratação resultante da diarreia - talvez explicando a frequência relativamente elevada do gene CF na população. A sequência de análise do gene CFTR dos cromossomas CF revelou uma variedade de mutações causadoras de doenças (Cutting, G. R. et ai. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et ai. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et ai. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et ai. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:8447-8451). Até à data, foram identificadas> 1000 mutações no gene CF causadoras de doenças (http://www.genet.sicIckids.on.ca/eftr/). A mutação mais prevalente é a deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos CFTR, e é frequentemente referida como AF508-CFTR. A mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e está associada com uma doença severa. A deleção do resíduo 508 de AF508-CFTR previne a proteína nascente de se dobrar corretamente. Tal resulta numa incapacidade da proteína mutante sair do ER, e transitar para a membrana plasmática. Como resultado, o número de canais presente na membrana é muito inferior ao observado em células que expressam o CFTR wildtype. Em adição ao transporte debilitado, a mutação resulta numa ativação deficiente dos canais iónicos. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e a deficiente ativação dos canais iónicos leva a uma redução no transporte aniónico pelo epitélio levando a um transporte deficiente de iões e fluidos (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudos mostraram, no entanto, que números reduzidos de AF508-CFTR na membrana são funcionais, apesar de menos do que o CFTR wildtype (Dalemans et ai. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et ai., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Em adição a AF508-CFTR, outras mutações causadoras de doenças em CFTR que resultam de um deficiente transporte, síntese, e/ou ativação de canais poderia estar sobre- ou sub-regulada para alterar a secreção de aniões e modificar a progressão e/ou severidade da doença.
Apesar de o CFTR transportar uma variedade de moléculas em adição aos aniões, não está claro que este papel (o transporte de aniões) represente um elemento num mecanismo importante de transporte de iões e água pelo epitélio. Os outros elementos que incluem o canal de Na+, ENaC, co transportador Na+/2CL“/K+, a bomba Na+-K+-ATPase e os canais K+ da membrana basolateral, que são responsáveis pela captação de cloreto na célula.
Estes elementos funcionam em conjunção para atingir o transporte direcional pelo epitélio via a sua expressão seletiva e localização dentro da célula. A absorção de cloreto é efetuada pela atividade coordenada de ENaF e CFTR presentes na membrana apical e a bomba Na+-K+-ATPase e os canais de Cl” expressos na superfície basolateral da célula. 0 transporte ativos secundário de cloreto do lado luminal leva à acumulação de cloreto intracelular, que pode então deixar passivamente a célula via os canais de Cl”, resultando num transporte vetorial. 0 arranjo do co transportador Na+/2CL”/K+, a bomba Na+-K+-ATPase e os canais de K+ da membrana basolateral na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloreto via CFTR no lado luminal. Dado que a água provavelmente nunca é transportada de um modo ativo por si própria, o seu fluxo pelo epitélio depende de pequenos gradientes osmóticos transepiteliais gerados pelo fluxo em massa de sódio e cloreto.
Em adição a fibrose cística, a modulação da atividade CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações em CFTR, tais como outras doenças secretórias e outras doenças de DOBRAGEM de proteínas mediadas pelo CFTR. Estas incluem, não estando limitadas a, doença crónica pulmonar obstrutiva (COPD), doença dos olhos secos, e o Síndrome de Sjogren's. A COPD é caracterizada por uma limitação no fluxo de ar que é progressiva e não completamente reversível. A limitação no fluxo de ar é devido a hipersecreção mucosa, enfisema, e bronquite. Os ativadores de CFTR mutante ou wildtype oferecem um potencial tratamento de hipersecreção de muco e a clearance mucosa debilitada que é comum em COPD. Especificamente, uma crescente secreção de aniões através do CFTR pode facilitar o transporte de fluidos no líquidos das vias respiratórias para hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. Tal levaria a um aumento da clearance mucociliar e uma redução nos sintomas associados com COPD. A doença dos olhos secos é caracterizada por um decréscimo na produção de lágrimas e uma lágrima com um perfil anormal de filme lipidico, proteína e mucina. Existem muitas causas para os olhos secos, algumas das quais incluem a idade, a cirurgia Lasik, artrite, medicações, queimaduras químicas/térmicas, alergias, e doenças, tais como Fibrose Cística e síndrome de Sjogrens's. 0 aumento da secreção de aniões via CFTR iria aumentar o transporte de fluidos das células do endotélio corneai e glândulas secretórias que rodeiam o olho para aumentar a hidratação corneai. Tal iria ajudar a aliviar os sintomas associados com a doença dos olhos secos. 0 síndrome de Sjogrens's é uma doença autoimune na qual o sistema imune ataca as glândulas produtoras de humidade por todo o corpo, incluído os olhos, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina, e intestino. Os sintomas incluem secura nos olhos, boca, e vagina, assim como no tecido pulmonar. A doença está também associada com artrite reumatoide, lúpus sistémica, esclerose sistémica, e polimiosite/dermatomiosite. Acredita-se que um transporte deficiente de proteínas cause a doença, para a qual as opções de tratamento são limitadas. Os moduladores da atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos afetados pela doença e ajudar a elevar os sintomas associados.
Tal como discutido acima, acredita-se que a deleção do resíduo 508 em AF508-CFTR previne a proteína nascente de se dobrar corretamente, resultando numa incapacidade desta proteína mutante de sair do RE, e transitar para a membrana plasmática. Como resultado, estão presentes na membrana plasmática quantidades insuficientes de proteína maturada e o transporte de cloreto nos tecidos epiteliais é significativamente reduzido. De fato, este fenómeno células de processamento defeituoso de transportadores ABC do RE pela maquinaria do RE foi demonstrado que é a causa subjacente para não só a doença CF, mas uma grande variedade de outras doenças isoladas e herdadas. Os dois modos em que a maquinaria RE pode funcionar defeituosamente é por perda do acoplamento da exportação de proteínas do RE levando a degradação, ou pela acumulação no RE destas proteínas defeituosas/mal dobradas [6] [Aridor M, et ai., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et ai, Neurochem. International, 43, ppl-7 (2003) ; Rutishauser, T, et ai., Swiss Med Wkly, 132. pp 211-222 (2002); Morello, JP et al, TIPS, 21, PP- 466- 469 (2000); Brass P., et al, Human Mut. , 14, pp. 186-198 (1999)]. As doenças associadas com a primeira classe de funcionamento defeituoso de RE são a Fibrose Cística (devido a AF508-CFTR mal dobrada como discutido acima), enfisema hereditário (devido a variantes al-antitripsina não PIZ, hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, Deficiências no processamento de lípidos, tais como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, Doenças de armazenamento lisossomal, tais como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose (devido a enzimas processadoras lisossomais), Sandhof/Tay-Sachs (devido a β-hexosaminidase), Crigler-Najjar tipo 2 (devido a UDP-glucuronil-siálico-transferase),
Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus (devido a Recetor de insulina), Nanismo de Laron (devido a Recetor da hormona do crescimento), Deficiência em mieloperoxidase, Hipoparatiroidismo primário (devido a Hormona pré-pro-paratiroideia) , Melanoma (devido a Tirosinase). As doenças associadas com a última classe de mal funcionamento do RE são glicogenose CDG tipo 1,
Enfisema hereditário (devido a al-Antitripsina (variante PiZ), Hipertiroidismo congénito, Osteogénese imperfeita (devido a procolagénio tipo I, II, IV), Hipofibrinogenemia hereditária (devido a Fibrinogénio), Deficiência em ATC (devido al-Antiquimotripsina) , Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisário (devido a Hormona vasopressina/recetor V2), Dl nefrogénica (devido a Aquaporina 2), Doença de Charcot-Marie-Tooth (devido a Proteína periférica da mielina 22), Doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer (devido a βΑΡΡ e presenilinas), Doença de Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, Paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, Ataxia espinocerebelar tipo 1, Atrofia muscular espinal e bulbar, Dentatorubral-Palidolusiana, e Distrofia miotónica, assim como Encefalopatias espongiformes, tais como Doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido a defeito no processamento da proteína priónica), Doença de Fabry (devido a α-galactosidase A lisossómica) e síndrome de Straussler-Scheinker (devido a defeito no processamento da Prp) .
Em adição a uma sobre-regulação da atividade de CFTR, a redução da secreção de aniões pelos moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarreias secretórias, nas quais o transporte epitelial de água aumenta dramaticamente como resultado de um transporte de cloreto ativado que promove a segregação. 0 mecanismo envolve a elevação de cAMP e estimulação de CFTR.
Apesar de existirem numerosas causas para a diarreia, as maiores consequências de doenças de diarreia, resultando de um transporte excessivo de cloretos são comuns a todos, e incluem a desidratação, acidose, crescimento debilitado e morte.
Diarreias agudas e crónicas representam um sério problema médico em muitas áreas do mundo. A diarreia é tanto um fator significativo de má nutrição como a maior causa de morte (5.000.000 mortes/ano) em crianças com menos de cinco anos de idade.
As diarreias secretórias são também uma condição perigosa em pacientes com sindrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) e inflamação crónica dos intestinos (IBD). 16 Milhões de viajantes a países em desenvolvimento vindo de nações industrializadas desenvolvem diarreia, com a severidade e número de casos de diarreia variando dependendo do país e área de viagem. A diarreia em animais de quinta e animais de estimação tais como vacas, porcos, e cavalos, ovelhas, cabras, gatos e cães, é a maior causa de morte nestes animais. A diarreia pode resultar de qualquer transição significativa, como o desmame ou movimento físico, assim como em resposta a infeções bacterianas ou virais e geralmente ocorre nas primeiras horas de vida do animal. A bactéria mais comum causadora de diarreia é a E-coli enterotoxogénica (ETEC) com o antígeno K99 pilus. As causas virais comuns de diarreia incluem o rotavirus e coronavírus. Outros agentes infeciosos incluem o Cryptosporidium, giarida lamblia, e salmonela, entre outros.
Os sintomas de infeção rotaviral incluem a excreção de fezes aguadas, desidratação e fraquesa. O vírus corona causa uma doença mais severa em animais recém-nascidos, e tem uma taxa de mortalidade mais elevada do que a infeção rotaviral. Muitas vezes, porém, um animal novo pode ser infetado com mais de um vírus ou uma combinação de microrganismos virais e bacterianos de uma vez. Isto aumenta dramaticamente a severidade da doença.
Consequentemente, existe uma necessidade para moduladores da atividade de transporte ABC, e composições dos mesmos, que possa ser usada para modular a atividade do transportador ABC na membrana celular de um animal.
Existe uma necessidade para métodos de tratamento de doenças mediadas pelo transportador ABC usando tais moduladores da atividade de transporte ABC.
Existe uma necessidade para métodos de modulação da atividade de um transportador ABC ex vivo numa membrana celular de um mamífero.
Existe uma necessidade para moduladores da atividade de CFTR que possam ser usados para modular a atividade de CFTR na membrana celular de um mamífero.
Existe uma necessidade por métodos de tratamento de doenças mediadas por CFTR usando tais moduladores da atividade CFTR.
Existe uma necessidade para métodos de modulação da atividade de CFTR ex vivo numa membrana celular de um mamífero. A WO 2007/056341 Al divulga compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis que são úteis como moduladores dos transportadores ("ABC") da ATP-Binding Cassette ou fragmentos dos mesmos, incluindo o regulador de condutância transmembranar de fibrose cística (CFTR).Também se refere a métodos de tratamento de doenças mediadas pelo transportador ABC usando compostos aqui descritos.
Descrição da invenção
Foi agora descoberto que compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis como moduladores ada atividade dos transportadores ABC. Estes compostos possuem a fórmula geral (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, R2, R3, R'3, R4, e n são aqui descritos.
Estes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento ou atenuação da severidade de uma variedade de doenças, distúrbios, condições, incluindo, mas não limitadas a, Fibrose Cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, Deficiências no processamento de lípidos, tais como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, Doenças de armazenamento lisossomal, tais como doença de célula-l/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 2,
Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, Nanismo de, Deficiência em mieloperoxidase,
Hipoparatiroidismo primário, Melanoma. As doenças associadas com a última classe de mal funcionamento do RE são glicogenose CDG tipo 1, Enfisema hereditário,
Hipertiroidismo congénito, Osteogénese imperfeita, Hipofibrinogenemia hereditária, Deficiência em ATC,
Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisário, Dl nefrogénica, Doença de Charcot-Marie-Tooth, Doença de
Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, Paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, Ataxia espinocerebelar tipo 1, Atrofia muscular espinal e bulbar, Dentatorubral-Palidolusiana, e Distrofia miotónica, assim como Encefalopatias espongiformes, tais como Doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, Doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença dos olhos secos, e doença de Sj ogren's.
Descrição detalhada da invenção Definições
Como aqui usado, as seguintes definições deverão ser aplicadas a não ser que indicado de outro modo. 0 termo "transportador ABC" como aqui usado significa uma proteína transportadora ABC ou um fragmento da mesma compreendendo pelo menos um domínio de ligação, em que a dita proteína ou fragmento da mesma está presente in vivo ou in vitro. 0 termo "domínio de ligação" como aqui usado significa um domínio no transportador ABC que se pode ligar a um modulador. Ver, e.g., Hwang, T. C. et ai., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90. O termo "CFTR" como aqui usado significa regulador de condutância transmembranar de fibrose cística ou uma mutação do mesmo capaz de atividade reguladora, incluindo, mas não limitado a, AF508-CFTR e 6551D CFTR (ver, e.g., http://www. genet.sickkíds, on.ca/cftr/, para mutações CFTR) . 0 termo "modulação" com aqui usado significa um aumento ou diminuição, e.g., de atividade, por uma quantidade mensurável. Os compostos que modulam a atividade do Transportador ABC, tal como a atividade CFTR, por aumento da atividade do Transportador ABC, e.g., um canal de aniões CFTR, são chamados de agonistas. Os compostos que modulam a atividade Transportador ABC, e.g., tal como a atividade CFTR, por decréscimo da atividade do Transportador ABC, e.g., o canal de aniões CFTR, são chamados de antagonistas. Um agonista reage com um transportador ABC, tal como o canal de aniões CFTR, para aumentar a capacidade do recetor para traduzir o sinal intracelular em reposta à ligação de ligantes endógenos. Um antagonista interage com um
Transportador ABC, tal como CFTR, e compete com os ligando(s) ou substrato(s) endógenos por local (locais) de ligação no recetor para diminuir a capacidade do recetor traduzir um sinal intracelular em resposta à ligação do ligante endógeno. A frase "tratar ou reduzir a severidade de uma doença mediada por um Transportador ABC" refere-se aos tratamentos para doenças que são diretamente causadas por Transportadores ABC e/ou atividades CFTR e alivio de sintomas ou doenças não diretamente causados pelo Transportador ABC e/ou as atividades dos canais de aniões CFTR. Exemplos de doenças cujos sintomas pode ser afetados pelo Transportador ABC e/ou atividade CFTR incluem, não estando limitados a, Fibrose Cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, Deficiências no processamento de lípidos, tais como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, Doenças de armazenamento lisossomal, tais como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 2, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, Nanismo de, Deficiência em mieloperoxidase, Hipoparatiroidismo primário, Melanoma. As doenças associadas com a última classe de mal funcionamento do RE são glicogenose CDG tipo 1, Enfisema hereditário, Hipertiroidismo congénito, Osteogénese imperfeita, Hipofibrinogenemia hereditária, Deficiência em ATC, Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisário, Dl nefrogénica, Doença de Charcot-Marie-Tooth, Doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, Paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, Ataxia espinocerebelar tipo 1, Atrofia muscular espinal e bulbar, Dentatorubral-Palidolusiana, e Distrofia miotónica, assim como Encefalopatias espongiformes, tais como Doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, Doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença dos olhos secos, e doença de Sj ogren's.
Para propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica estão descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0036] Para propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica estão descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
Como aqui usados, o termo "alifático" engloba os termos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada um dos quais estando opcionalmente substituído como indicado abaixo.
Como aqui indicado, um grupo "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado contendo i_s (e.g., i_6 ou 1-4) átomos de carbono. Um grupo alquilo pode ser linear o ramificado. Exemplos de grupos alquilo incluem, não estando limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isotubilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-heptilo, ou 2-etilhexilo. Um grupo alquilo pode estar substituído (i.e., opcionalmente substituído) com um ou mais substituintes tais como halo, cicloalifático [e.g., cicloalquilo ou cicloalquenilo], heterocicloalifático [e.g., heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcóxilo, aroílo, heteroaroílo, acilo [e.g., (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ou (heterocicloalifático)carbonilo, nitro, ciano, amida [e.g., (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina], amina [e.g., alifático-amina, cicloalifáticoamina, ou heterocicloalifáticoamina], sulfonilo [e.g., alifático-sulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxilo, carbamoílo, cicloalifáticoóxi, heterocicloalifáticoóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ou hidroxilo. Sem limitações, alguns exemplos de alquilos substituídos incluem carboxialquilo (tais como HOOC-alquilo, alcóxicarbonilalquilo, e alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcóxialquilo, acilalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, (alcóxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tais como (alquilsulfonilamino)alquilo) , aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo, cianoalquilo, ou haloalquilo.
Tal como aqui usado, um grupo "alquenilo" refere-se a um grupo de carbonos alifáticos que contém 2-8 (e.g., 2-6 ou 2-4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Tal como um grupo alquilo, um grupo alquenilo pode ser linear ou ramificado. Exemplos de um grupo alquenilo incluem, não estando limitados a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, e 2-hexenilo. Um grupo alquenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como as halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcóxilo, arilo, heteroaroílo, acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ou (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, acilo [e.g., alifáticocarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo ou heteroarilcarbonilo] , amida [e.g., (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ou heteroarilaminocarbonilo], amina [e.g., alifáticoamino, ou alifáticosulfonilamino], sulfonilo [e.g., alilsulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, ou arilsulfonilo], sulfimilo, sulfanilo, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxilo, carbamoílo, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticoóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ou hidroxilo.
Tal como aqui usado, um grupo "alquinilo" refere-se a um grupo de carbonos alifáticos que contém 2-8 (e.g., 2-6 ou 2-4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Um grupo alquinilo pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupo alquinilo incluem, não estando limitados a, propargil e butinil. Um grupo alquinilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como aroilo, heteroaroílo, alcóxilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, nitro, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, sulfonilo, mercapto, sulfanilo [e.g., alifáticosulfanil ou cicloalifáticosulfanil], sulfimilo [e.g., alifáticosulfmil ou cicloalifáticosulfimil], sulfonilo [e.g., alifáticosulfonil, alifáticaminosulfonil, ou cicloalifáticosulfonil], amida [e.g., aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, a1qui1carbonilamina, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamina, arilaminocarbonilo, ari1carbonilamino, ara1qui1carbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilaminocarbonilo], ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo ou (heterocicloalifático)carbonilo], amina [e.g., alifáticamino], sulfóxilo, oxo, carboxilo, carbamoílo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ou (heteroaril)alcóxilo.
Tal como aqui usado, uma "amida" engloba "aminocarbonilo" e "carbonilamina". Estes termos quando usados individualmente ou em conexão com outro grupo referem-se a um grupo amido tal como N (RXRY) -C (0) - ou RYC (0) -N (Rx) - quando são terminais e -C (0) -N (Rx) - ou -N (Rx)-C (0) - quando usados internamente, em que Rx e Ry estão definidos abaixo. Exemplos de grupos amida incluem alquilamida (tal como alquilcarbonilamina ou alquilcarbonilamina), (heterocicloalifático)amida, (heteroaralquil)amida, (heteroaril)amida, (heterocicloalquil)alquilamida, arilamida, aralquilamida, (cicloalquil)alquilamida, ou cicloalquilamida.
Tal como aqui usado, um grupo "amina" refere-se a -NRxRy em que cada um de Rx e Ry são independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxilo, sulfanilo, sulfimilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonil, cada um dos quais estando aqui definido e sendo opcionalmente substituído. Exemplos de grupos amina incluem alquilamina, dialquilamina, ou arilamina. Quando o termo "amina" não é o grupo terminal (e.g., alquilcarbonilamina), é representado por -NRX-, Rx tendo o mesmo significado que definido acima.
Tal como aqui usado, um grupo "arilo" usado individualmente ou parte de um grupo funcional maior tal como em "aralquilo", "aralcóxilo", ou "arilalcóxilo" refere-se a sistemas de anéis monociclicos (e.g., fenilo); biciclicos (e.g., indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); e triciclicos (e.g., fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, ou tetrahidroantracenilo, antracenilo) nos quais o sistema de anéis monociclico é aromáticos ou pelo menos um dos anéis do sistema biciclico ou triciclico é aromático. Por exemplo, um grupo benzo-fundido inclui o fenilo fundido com 2 ou mais grupos funcionais carbociclicos C4_8. Um arilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes incluindo alifático [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amina; oxo (num anel carbocíclico de um arilo benzo-fundido biciclico ou triciclico); nitro; carboxilo; amido; acilo [e.g., alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ( (cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo ou aminosulfonilo]; sulfimilo [e.g., alifáticosulfonilo ou cicloalifáticosulfonilo] ; sulfanilo [e.g., alifáticosulfonilo]; ciano; halo; hidroxilo; mercapto; sulfóxilo; ureia; tioureia; sulfamoílo; sulfamida; ou carbamoílo. Alternativamente, um arilo pode estar não-substituído.
Exemplos não limitantes de arilos substituídos incluem halo arilo [e.g., mono-, di (tal como p/m-dihaloarilo), e (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [e.g., (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo, e (alcoxicarbonil)arilo]; (amido)arilo [e.g., (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo, e (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [e.g., ((alquilsulfonil)amino)arilo ou ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [e.g., (aminosulfonil)arilo]; (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ( (carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil) amino)alquil)arilo; ( (heterocicloalifático)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilaril; p-amino-m-cianoaril; p-halo -m -aminoarilo; ou (m-(heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.
Tal como aqui usado, um grupo "aralif ático" tal como um grupo "aralquilo"refere-se a um grupo alifático (e.g., um grupo alquilo C1-4) que é substituído com um grupo arilo. "Alifático", "alquilo", e "arilo" são aqui definidos. Um exemplo de um grupo aralifático tal como um grupo aralquilo é o benzilo.
Tal como aqui usado, um grupo "aralquilo" refere-se a um grupo alquilo (e.g., um grupo alquilo Ci_4) que é substituído com um grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" foram definidos acima. Um exemplo de um grupo aralquilo é o benzilo. Um aralquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como alifático [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo, incluindo carbóxialquilo, hidroxialquilo, ou haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifático [e.g., cicloalquilo ou cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcóxilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amida [e.g., aminocarbonilo, a1qui1carbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamino, ari1carbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ou heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoílo, sulfamida, oxo, ou carbamoílo.
Tal como aqui usado, um "Sistema de anéis bicíclico" inclui 8-12 (e.g., 9, 10, ou 11) estruturas que foram dois anéis, em que os dois anéis têm pelo menos um átomo em comum (e.g., 2 átomos em comum). Os sistemas de anéis bicíclicos incluem bicicloalifáticos (e.g., bicicloalquilo ou bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos, e heretoarilos bicíclicos.
Como aqui usado, um grupo "cicloalifático" engloba um grupo "cicloalquilo" e um grupo "cicloalquenilo", cada um dos quais sendo opcionalmente substituído como definido abaixo.
Tal como aqui usado, o grupo "cicloalquilo" refere-se a um anel saturado carbocíclico mono- ou bicíclico (fundido ou através de pontes) de 3-10 (e.g., 5-10) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2,2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2.]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, azacicloalquilo, ou ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo. Um grupo "cicloalquenilo", como aqui usado, refere-se a um anel carbocíclico não aromático de 3-10 (e.g., 4-8) átomos de carbono com uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos cicloalquenilo incluem ciclopentenilo, 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo, ou biciclo[3.3.1]nonenilo. Um grupo cicloalquilo ou cicloalquenilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tal como alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcóxilo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amina, amida [e.g., (alifático)carbonilamina, (cicloalifático)carbonilamina, ( (cicloalifático)alifático)carbonilamina, (aril)carbonilamina, (aralifático)carbonilamina, (heterocicloalifático)carbonilamina, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilamina, (heteroaril)carbonilamina, ou (heteroaralifático)carbonilamino] , nitro, carboxilo [e.g., HOOC-, alcóxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi], acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonilo] , ciano, halo, hidroxilo, mercapto, sulfonilo [e.g., alquilsulfonilo e arilsulfonilo], sulfimilo [e.g., alquilsulfimilo], sulfanilo [e.g., alquilsulfanilo], sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, ou carbamoilo.
[0050] Como aqui usado, "grupo funcional cíclico" inclui cicloalifático, heterociclialifático, arilo, ou heteroarilo, cada um dos quais já foi definido previamente.
Como aqui usado, o termo "heterociclialifático" engloba um grupo heterociclialquilo e um grupo heterocicloalquenilo, cada um dos quais estando opcionalmente substituído como indicado abaixo.
Como aqui usado, um grupos "heterocicloalquilo" refere-se a uma estrutura anelar saturada de 3-10 membros mono- ou bicíclica (fundida ou com pontes) (e.g., 5- a 10 membros mono- ou bicíclico), no qual ou um mais dos átomos do anel é um heteroátomo (e.g, N, O, S, ou combinações dos mesmos). Exemplos de um grupo heterocicloalquilo incluem piperidil, piperazil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, 1,4-dioxolanil, 1,4-ditianil, 1,3-dioxolanil, oxazolidil, isoxazolidil, morfolinil, tiomorfolil, octahidrobenzofuril, octahidrocromenil, octahidrotiocromenil, octahidroindolil, octahidropirindinil, decahidroquinolinil, octahidrobenzo[b]tiofenil, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil, 3-aza- biciclo[3.2.1]octil, e 2,6-dioxo-triciclo[3.3.1.03'7]nonilo. Um grupo monocíclico heterocicloalquilo pode ser fundido com um grupo funcional fenilo tal como a tetrahidroisoquinolina. Um grupo "heterocicloalquenilo", como aqui usado, refere-se a uma estrutura anelar não aromática mono- ou bicíclica (e.g., 5-a 10 membros mono- ou bicíclica) com uma ou mais ligações duplas, e em que um ou mais dos átomos dos anéis é um heteroátomo (e.g., N, O, ou S) . Os monocicloalifáticos e bicicloalifáticos estão numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.
Um grupo heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como alifático [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcóxilo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amina, amida [e.g., (alifático)carbonilamina, (cicloalifático)carbonilamina, ( (cicloalifático) alifático)carbonilamina, (aril)carbonilamina, (aralifático)carbonilamina, (heterocicloalifático)carbonilamina, ( (heterocicloalifático) alifático)carbonilamina, (heteroaril)carbonilamina, ou (heteroaralifático)carbonilamina] , nitro, carboxilo [e.g., HOOC-, alcóxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi], acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxilo, mercapto, sulfonilo [e.g., alquilsulfonilo ou arilsulfonilo], sulfimilo [e.g., alquilsulfinilo], sulfanilo [e.g., alquilsulfanilo] , sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoílo, sulfamida, oxo, ou carbamoílo.
Um grupo "heteroarilo", como aqui usado, refere-se a um sistema anelas monocíclico, bicíclico, ou tricíclico com 4 a 15 átomos no anel em que um ou mais dos átomos do anel é um heteroátomo (e.g., N, 0, S, ou combinações dos mesmos) e no qual um sistema de anéis monocíclico é aromático ou pelo menos um dos anéis nos sistemas bicíclicos ou tricíclicos é aromáticos. Um grupo heteroarilo inclui um sistema de anéis benzo-fundido com 2 ou 3 anéis. Por exemplo, um grupo benzo-fundido inclui benzo-fundido com um ou mais grupos funcionais heterocicloalifático de 4 a 8 membros (e.g., indolizil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[h]thiofenil, quinolinil, ou isoquinolinil). Alguns exemplos de heteroarilos são azetidinil, piridil, lH-indazolil, furil, pirrolil, tienil, tiazolil, oxazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuril, isoquinolinil, benztiazolil, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, puril, cinolil, quinolil, quinazolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, isoquinolil, 4H-quinolizil, benzo-1,2,5-tiadiazolil, ou 1,8-naftiridil.
Sem limitações, os heteroarilos monocíclicos incluem furil, tiofenil, 2H-pirrolil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 2H-piranil, 4-H-piranil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazolil, pirazil, ou 1,3,5-triazil. Os heteroarilos monocíclicos estão numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.
Sem limitação, os heteroarilos bicíclicos incluem indolizil, indolil, isoindolil, 3H- indolil, indolinil, benzo[h]furil, benzo[h]tiofenil, quinolinil, isoquinolinil, indolizil, isoindolil, indolil, benzo[b]furil, bexo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizil, quinolil, isoquinolil, cinolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, 1,8- naftiridil, ou pteridil. Os heteroarilos bicíclicos estão numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.
Um heteroarilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tal como alifático [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroilo; amina; oxo (num anel carbociclico ou heterociclico não aromáticos de um heteroarilo biciclico ou triciclico); carboxilo; amida; acilo [ e.g., alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo ou aminosulfonilo]; sulfinilo [e.g., alifáticosulfimilo]; sulfanilo [e.g., alifáticosulfanilo] ; nitro; ciano; halo; hidroxilo; mercapto; sulfóxilo; ureia; tioureia; sulfamoílo; sulfamida; ou carbamoilo. Alternativamente, um heteroarilo pode estar não substituído.
Exemplos não limitantes de heteroarilos substituídos incluem (halo)heteroarilo [e.g., mono- e di-(halo)heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [e.g., (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [e.g., ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo e ( (dialquil)amino)heteroarilo] ; (amido)heteroarilo [e.g., aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil) amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ( (heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo, e ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil 1)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [e.g., (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil)heteroarilo [e.g., (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ( (carboxi)alquilheteroarilo; [((dialquil)amino)alquil]heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; ((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [e.g., (alquilcarbonil)heteroarilo] ; (alquil)heteroarilo, e (haloalquil)heteroarilo [e.g., trihaloalquilheteroarilo].
Um "heteroalifático" (tal como um grupo heteroaralquilo) como aqui usado, refere-se a um grupo alifático (e.g., um grupo alquilo C1-4) que está substituído por um grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo", e "heteroarilo" foram definidos acima.
Um grupo "heteroaralquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo alquilo (e.g., um grupo alquilo C1-4) que está substituído com um grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" foram definidos acima. Um grupo heteroaralquilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tal como alquilo (incluindo carbóxialquilo, hidroxialquilo, e haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquilo)alquilo, arilo, heteroarilo, alcóxilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamina, ari1carbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoílo, sulfamida, oxo, ou carbamoílo.
Como aqui usado, "grupo funcional cíclico" inclui cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, ou heteroarilo, cada um dos quais foi definido anteriormente.
Como aqui usado, um grupo "acilo" refere-se a um grupo formilo ou Rx-C(0)- (tal como -alquilo-C-(0)-. Também referido como "alquilcarbonilo") onde Rx e "alquilo" foram definidos anteriormente. Exemplos de grupos acilo são o grupo acetilo e pivaloílo.
Como aqui usado, um "aroílo" ou "heteroaroílo" refere-se a um arilo-C-(0)- ou um heteroaroílo-C-(0)-. A porção de arilo ou heteroarilo do aroílo ou heteroaroílo é opcionalmente substituída como definido anteriormente.
Como aqui usado, um grupo "alcóxilo" refere-se a um grupo alquilo-0- em que o "alquilo" foi definido anteriormente.
Como aqui usado, um grupo "carbamoílo" refere-se a um grupo com a estrutura -0-C0-NRxRy ou -NRx-C0-0-Rz em que Rx e Ry são definidos acima e Rz pode ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, ou heteroalifático.
Como aqui usado, um grupo "carboxilo" refere-se a -COOH, -COORx, -OC(0)H, - 0C(0)Rx quando usado como grupo terminal; ou -0C (0)- ou -C(0)0- quando usado como um grupo interno.
Como aqui usado, um grupo "haloalifático" refere-se a um grupo alifático substituído com 1, 2, ou 3 halogéneos. Por exemplo, o grupo haloalquilo inclui o grupo -CF3.
Como aqui usado, o grupo "mercapto" refere-se a -SH.
Como aqui usado, o grupo "sulfo" refere-se a -SO3H ou -SC>3RX quando usado terminalmente ou -S(0)3~ quando usado internamente.
Como aqui usado, um grupo "sulfamida" refere-se à estrutura -NRX-S (0) 2-NRyRz quando usado terminalmente e -NRX-S (0) 2-NRY-quando usado internamente, em que Rx, RY, e Rz foram definidos anteriormente.
Como aqui usado um grupo "sulfamoílo" refere-se à estrutura _S (0) 2_NRxRy ou - NRX_S (0) 2_Rz quando usado terminalmente; ou -S (0)2-NRX- ou -NRX -S(0)2_ quando usado internamente, em que Rx, RY, e Rz foram anteriormente definidos.
Como aqui usado um grupo "sulfanilo" refere-se a -S-Rx -quando usado terminalmente e -S- quando usado internamente, em que Rx foi anteriormente definido.
Como aqui usado um grupo "sulfinilo" refere-se a to -S(0)-Rx quando usado terminalmente e - S (0)- quando usado internamente, em que Rx foi anteriormente definido.
Como aqui usado, um grupo "sulfonilo" refere-se a -S(0)2_RX quando usado terminalmente e - S(0)2- quando usado internamente, em que Rx foi anteriormente definido.
Como aqui usado, um grupo " sulfóxilo" refere-se a -O-SO-Rx ou -SO-0-RX, quando usado terminalmente e -0-S(0)- ou -S(0)-0- quando usado internamente, em que Rx foi anteriormente definido.
Como aqui usado, um grupo "halogéneo" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Como aqui usado, um "alcóxicarbonilo", que é englobado pelo termo carbóxi, usado isoladamente ou como ligação a outro grupo refere-se a um grupo como alquilo-O-C(0)-.
Como aqui usado, um "alcóxialquilo" refere-se a um grupo alquilo tal como alquilo-O-alquilo, em que alquilo foi definido anteriormente.
Como aqui usado, um "carbonilo" refere-se a -C(0)-.
Como aqui usado, um "oxo" refere-se a =0-.
Como aqui usado, um "aminoalquilo" refere-se à estrutura (Rx RY) N-alquilo-.
Como aqui usado, um "cianoalquilo" refere-se à estrutura (NC)-alquilo-.
Como aqui usado, o grupo "ureia" refere-se à estrutura - NRx-C0-NRYRz e um grupo "tioureia" refere-se à estrutura - NRX-CS-NRYRZ quando usado terminalmente e -NRx-C0- NRy- ou -NRx-CS-NRy- quando usado internamente, em que Rx, RY, e Rz foram anteriormente definidos.
Como aqui usado, um grupo "guanidina" refere-se à estrutura -N=C (N (Rx RY))N(RxRy) em que Rx e RY foram definidos anteriormente.
Como aqui usado, o termo grupo "amidina" refere-se à estrutura - C= (NRX) N (RXRY) em que Rx e RY foram definidos anteriormente.
No geral, o termo "vicinal" refere-se à colocação de substituintes num grupo que inclui dois ou mais átomos de carbonos, em que os substituintes estão ligados a átomos de carbono adjacentes.
No geral, o termo "geminai" refere-se à colocação de substituintes num grupo que inclui dois ou mais átomos de carbonos, em que os substituintes estão ligados ao mesmo átomo de carbono.
Os termos "terminalmente" e "internamente" referem-se à localização de um grupo num substituinte. Um grupo é terminal quando o grupo está presente na ponta do substituinte não estando ligado de outro modo ao resto da estrutura química. Um carbóxialquilo, i.e., Rx0(0)C-alquilo é um exemplo de um grupo carboxilo usado terminalmente. Um grupo é interno quando o grupo está presente no meio de um substituinte na ponta do substituinte ligado ao resto da estrutura química. Alquilcarboxilo (e.g., alquilo- C(0)0-ou alquilo-OC(0)-) e alquilcarboxiaril (e.g., alquilo-C(0)0-arilo- ou alquilo-0(CO)-arilo-) são exemplos de grupos carboxilo usados internamente.
Como aqui usado, o termo "amidina" refere-se à estrutura -C= (NRX) N (RxRy) em que Rx e RY foram definidos anteriormente.
Como aqui usado, um "grupo cíclico" inclui sistemas de anéis mono-, bi-, e trí-ciclicos incluindo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, ou heteroarilo, cada um dos quais foi definido anteriormente.
Como aqui usado, um "sistema de anéis bicíclico com ponte" refere-se a um sistema de anéis heterocicloalifático bicíclico com sistema de anéis cicloalifático bicíclico no qual os anéis estão ligados por uma ponte. Exemplos de sistemas de anéis bicíclicos ligados por uma ponte incluem, não estando limitados a, adamantanil, norbornanil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.3.1]nonil, biciclo[3.2.3]nonil, oxo-biciclo[2.2.2]octil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil, 3-aza-biciclo[3.2.1]octil, e 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonil. Um sistema de anéis bicíclico ligado por uma ponte pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como alquilo (incluindo carbóxialquilo, hidroxialquilo, e haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcóxilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamina, cicloalquilcarbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamina, ari1carbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, alquilsulfanil, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoílo, sulfamida, oxo, ou carbamoílo.
Como aqui usado, uma "cadeia alifática" refere-se a um grupo alifático ramificado ou linear (e.g., grupos alquilo, grupos alquenilo, ou grupos alquinilo). Uma cadeia alifática linear tem a estrutura -[CfUlv-, em que v é de i_ 6. Uma cadeia alifática ramificada é uma cadeia alifática linear que está substituída por um ou mais grupos alifáticos. Uma cadeia alifática ramificada tem a estrutura -[CHQ]V-, em que Q é um hidrogénio ou um grupo alifático; no entanto, o Q deverá ser um grupo alifático pelo menos numa instância. 0 termo cadeia alifática inclui cadeias alquilo, cadeias alquenilo, e cadeias alquinilo, em que alquilo, alquenilo, e alquinilo foram definidas anteriormente. A frase "opcionalmente substituído" é usada de modo intercambiável com a frase "substituído ou não substituído". Como aqui descrito, os compostos da invenção podem estar opcionalmente substituído por um ou outro substituinte, tal como os ilustrados de um modo geral anteriormente., ou como exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da invenção. Como aqui descrito, as variáveis Ri, R2, R3, e R4 e outras variáveis contidas nas mesmas fórmulas englobam grupos específicos, como alquilo e arilo. Exceto se indicado de outro modo, cada um dos grupos específicos para as variáveis Ri, R2, R3, e R4 e outras variáveis contidas nos mesmos pode estar opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes aqui descritos. Cada substituinte de um grupo específico está ainda opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, oxoalcóxi, hidroxilo, amina, nitro, arilo, haloalquilo, e alquilo. Por exemplo, um grupo alquilo pode estar substituído com alquilsulfanilo e o alquilsulfanilo pode estar opcionalmente substituído com um de três de halo, ciano, oxoalcóxi, hidroxilo, nitro, haloalquilo, e alquilo. Quando os dois grupos alcóxilo estão ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, os dois grupos alcóxilo podem formar um anel juntamente com o átomo (s) ao qual estão ligados.
No geral, o termo "substituído", quer precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais hidrogénio numa dada estrutura com o radical de um substituinte especifico. Os substituintes específicos estão descritos acima em definições e abaixo na descrição de compostos e exemplos dos mesmos. Salvo indicação em contrário, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte a cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição de uma dada estrutura pode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados de um grupo específicos, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Um substituinte com um anel, tal como um heterocicloalquilo, pode estar ligado a outro anel, tal como cicloalquilo, para formar um sistema spiro-bicíclico de anéis, e.g., ambos os anéis possuem um átomo em comum. Tal como um especialista na técnica irá reconhecer, as combinações de substituintes previstas por esta invenção são as combinações que resultam na formação de compostos químicos estáveis ou realizáveis. A frase "até", como aqui usada, refere-se a zero ou qualquer número inteiro que seja igual ou menos do que o número após a frase. Por exemplo, "até 3" significa qualquer um de 0, 1, 2, e 3. A frase "quimicamente estável ou realizável", como aqui usada, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando sujeitos a condições que permitem a sua produção, deteção, e preferencialmente a sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos aqui descritos. Em algumas formas de realização, um composto estável ou quimicamente realizável é um que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de humidade ou outras condições quimicamente reativas, pelo menos por uma semana.
Como aqui usado, uma quantidade eficaz é definida como a quantidade necessária para conferir um efeito terapêutico no paciente a ser tratado, e é tipicamente determinada com base na idade, área de superfície, peso, e condição do paciente. A inter-relação entre dosagens para animais e humanos (baseada em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita por Freireich et ai., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do paciente. Ver, e.g., Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley,New York, 537 (1970) . Como aqui usado, "paciente" refere-se a mamífero, incluindo um humano.
Salvo indicação em contrário, nas estruturas aqui representadas pretendem também incluir todas as formas isoméricas (e.g., enanteoméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, (Z) e (E) para isómeros com ligações duplas, e isómeros conformacionais (Z) e (E) . Assim, isómeros estereoquímicos individuais assim como misturas enanteoméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão incluídos no âmbito da invenção. Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui representadas pretendem também incluir compostos que difiram apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com as estruturas presentes exceto pela substituição de um hidrogénio por um deutério ou trítio, ou substituição de um carbono por carbono 13C - ou 14C-enriquecidos estão dentro do âmbito desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analítica ou sondas em ensaios biológicos.
Quando um anel substituinte é representado como no exemplo seguinte, deverá ser entendido que pode ser um substituinte em qualquer posição do anel desde que permitido por valência e não apenas o anel no qual a linha de conexão está desenhada. Por exemplo, em
Rl pode estar em qualquer posição disponível nos anéis A e/ou B.
Compostos
Os compostos da presente invenção são moduladores úteis de transportadores ABC e são úteis no tratamento de doenças mediadas por transportadores ABC. A. Compostos genéricos A presente invenção inclui um composto de fórmula (I),
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência:
Ri é um alifático Ci_6 opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um heterocicloalifático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído,
Desde que pelo menos um Ri seja um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ligado à posição 1 do anel de isoquinolina; R2 é um hidrogénio, um alifático Ci_6 opcionalmente substituído, R3 e R'3 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um cicloalifático C3-7 opcionalmente substituído; R4 é um fenilo opcionalmente substituído; e n é 1, em que os substituintes opcionais para o arilo são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amina; oxo (num anel carbocíclico de um atilo benzo-fundido bicíclico ou tricíclico); nitro; carboxilo; amido; acilo [e.g., alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ( (cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo ou aminosulfonilo]; sulfimilo [e.g., alifáticosulfimilo ou cicloalifáticosulfimilo]; sulfanilo [e.g., alifáticosulfanilo]; ciano; halo; hidroxilo; mercapto; sulfóxilo; ureia; tioureia; sulfamoílo; sulfamida; ou carbamoílo.
Em que os substituintes opcionais para o heteroarilo são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amina; oxo (num anel carbocíclico de um atilo benzo-fundido bicíclico ou tricíclico); nitro; carboxilo; amido; acilo [e.g., alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ( (cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo ou aminosulfonilo]; sulfimilo [e.g., alifáticosulfimilo ou cicloalifáticosulfimilo]; sulfanilo [e.g., alifáticosulfanilo]; ciano; halo; hidroxilo; mercapto; sulfóxilo; ureia; tioureia; sulfamoilo; sulfamida; ou carbamoilo. em que os substituintes opcionais para o heterocicloalifático são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amina; amida [e.g., (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, ou (heteroaralifático)carbonilamino] , nitro, carboxilo [e.g., HOOC-, alcóxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi], acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxilo, mercapto, sulfonilo [e.g., alquilsulfonilo ou arilsulfonilo], sulfinilo [e.g., alquilsulfinilo], sulfanilo [e.g., alquilsulfanilo], sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, ou carbamoílo; em que o termo "alifático engloba os termos alquilo, alquenilo, alquinilo; em que os substituintes opcionais para um grupo alquilo são halo, cicloalifático [e.g., cicloalquilo ou cicloalquenilo], heterocicloalifático [e.g., heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcóxilo, aroilo, heteroaroilo, acilo [e.g., (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ou (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [e.g., (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina], amina [e.g., alifático-amino, cicloalifáticoamina, ou heterocicloalifáticoamina], sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxilo, carbamoilo, cicloalifáticoóxi, heterocicloalifáticoóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ou hidroxilo; em que os substituintes opcionais para um grupo alquenilo são halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcóxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ou (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, acilo [e.g., alifáticocarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo ou heteroarilcarbonilo, amido [e.g., (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino], amino [e.g., alifático-amino, cicloalifáticoamino, ou heterocicloalifáticoamina] , sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo], sulfinilo, sulfanil, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxilo, carbamoílo, cicloalifáticoóxi, heterocicloalifáticoóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ou hidroxilo; em que os substituintes opcionais para um grupo alquinilo são aroílo, heteroaroílo, alcóxilo, cicloalquiloxi, heterocicloallciloxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, nitro, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, sulfo, mercapto, sulfanil [e.g., alifáticosulfanilo ou cicloalifáticosulfanilo] , sulfimilo [e.g., alifáticosulfimilo ou cicloalifáticosulfinilo] , sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo, alifáticaminosulfonilo, ou cicloalifáticosulfonilo], amido [e.g., aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamina, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamina, arilaminocarbonilo, ari1carbonilamino, ara1qui1carbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilaminocarbonilo], ureia, tioureia, sulfamoílo, sulfamida, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo ou (heterocicloalifático)carbonilo], amina [e.g., alifáticamino], sulfóxilo, oxo, carboxilo, carbamoilo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático) oxi, ou (heteroaril)alcóxi; em que os substituintes opcionais para cicloalifáticos são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroilo; amina; amida [e.g., (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, ou (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxilo [e.g., HOOC-, alcóxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi], acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxilo, mercapto, sulfonilo [e.g., alquilsulfonilo ou arilsulfonilo], sulfinilo [e.g., alquilsulfinilo], sulfanilo [e.g., alquilsulfanilo], sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, ou carbamoilo;
Reivindicações especificas A. Substituinte Ri
Cada Ri é independentemente, um arilo opcionalmente substituído, um alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um heterocicloalifático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, um Ri é um alifático Ci-6 opcionalmente substituído. Em vários exemplos, um Ri é um alquilo CX-6 opcionalmente substituído, um alquenilo C2-6 opcionalmente substituído, ou um alquinilo C2-6 opcionalmente substituído. Em vários exemplos, um Ri é um C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, ou C2-6 alquinilo.
Em várias formas de realização, um Rx é um arilo ou heteroarilo com 1, 2, ou 3 substituintes. Em vários exemplos, um Rx é um arilo monocíclico ou heteroarilo. Em várias formas de realização, Rx é um arilo ou heteroarilo com 1, 2, ou 3 substituintes. Em vários exemplos, Rx é um arilo monocíclico ou heteroarilo.
Em várias formas de realização, pelo menos um Rx é um arilo opcionalmente substituído ou um heteroarilo opcionalmente substituído e Rx está ligado à estrutura base na posição 1 do anel de isoquinolina.
Em diversas formas de realização, um Rx é um fenilo com até 3 substituintes. Em várias formas de realização, Rx é um fenilo com até 3 substituintes.
Em várias formas de realização, um Rx é um anel de heteroarilo com até 3 substituintes. Em certas formas de realização, um Ri é um anel heteroarilo bicíclico com até 3 substituintes. Em várias formas de realização, Ri é um anel de heteroarilo com até 3 substituintes. Em certas formas de realização, Ri é um anel de heteroarilo monocíclico com até 3 substituintes. Em outras formas de realização, Ri é um anel de heteroarilo bicíclico com até 3 substituintes.
Em algumas formas de realização, Ri é metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, alilo, CF3. E vários exemplos, Rl é metilo, ou CF3. Em vários exemplos, Ri pode ser metilo. Ou, Ri pode ser CF3.
Em várias formas de realização, Ri é substituído por não mais do que três substituintes selecionados de alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, amina [e.g., (alifático)amino], amido [e.g., aminocarbonilo, ( (alifático)amino)carbonilo, e ((alifático)2amino)carbonilo], carboxilo [e.g., alcóxicarbonilo e hidroxicarbonilo], sulfamoílo [e.g., aminosulfonilo, ((alifático)2amino)sulfonilo, ((cicloalifático)alifático)aminosulfonilo, e (cicloalifático)amino)sulfonilo], ciano, alcóxilo, arilo, heteroarilo [e.g., heteroarilo monocíclico e bicicloheteroarilo], sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo ou (heterocicloalifático)sulfonilo], sulfinilo [e.g., alifáticosulfinilo], aroílo, heteroaroílo, ou heterocicloalifáticocarbonilo.
Em várias formas de realização, Ri é substituído por halogéneo. Exemplos de substituintes de Ri incluem F, Cl, e Br. Em vários exemplos, Ri está substituído por F.
Em várias formas de realização, Ri está substituído com um alifático opcionalmente substituído. Exemplos de substituintes de Ri incluem alcoxialifático, heterocicloalifático, aminoalquilo, hidroxialquilo, (heterocicloalquilo)alifático, alquilsulfonilalifático, alquilsulfonilaminoalifáticos, alquilcarbonilaminoalifático, alquilaminoalifático, ou alquilcarbonilalifáticos opcionalmente substituídos.
Em várias formas de realização, Ri está substituído com uma amina opcionalmente substituída. Exemplos de substituintes de Ri incluem alifáticocarbonilamina, alifáticoamina, arilamina, ou alifáticosulfonilamina.
Em várias formas de realização, Ri está substituído com um sulfonilo. Exemplos de substituintes de Ri incluem heterocicloalifáticosulfonilo, sulfonilo alifático, alifáticoaminosulfonilo, aminosulfonilo, alifáticocarbonilaminosulfonil, alcoxialquilheterocicloalquilosuflonilo, aiquilheterocicloalquilsulfonil, alquilaminosulfonil, cicloalquilaminosulfonil, (heterocicloalquil)alquilaminosulfonil, e heterocicloalquilsulfonil.
Em várias formas de realização, Ri está substituído com carboxilo. Exemplo de substituintes de Ri incluem alcóxicarbonilo e hidroxicarbonilo.
Em várias formas de realização Ri está substituído com amida. Exemplos de substituintes de Ri incluem alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, ((alifático)2amino)carbonilo, e [((alifático)aminoalifático)amino]carbonilo.
Em várias formas de realização, Ri está substituído com um carbonilo. Exemplos de substituintes de Rl incluem arilcarbonilo, cicloaflifaticocarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo, e heteroarilcarbonilo.
Em algumas formas de realização, Ri é -ZAR5, em que ZA é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZA são opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -CS-, -CONRA-, CONRaNRa-, —co2 — , -oco-, -nraco2-, -o-, -NRaC0NRa-, -0C0NRa-, -nranra-, - nraco-, -s-, -so-, —so2—, -nra-, -so2nra-, - NRaS02-, oU -NRaS02NRa-. Cada R5 é um RA, halogénio, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, oU -OCF3. Cada RA é um hidrogénio, grupo alifático Ci-s, um cicloalifático, um heterocicloalifático, um arilo, ou um heteroarilo, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 de R°.
Cada Rd é -Z°Rg, em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZD são opcionalmente e independentemente substituídas por C0-, -CS-, -C0NRE-, -C0NRENRE-, -C02-, -OCO-, -NReC02-, -0-, -NREC0NRe-, -0C0NRE-, -NRENRE-, -NREC0-, -s-, -so-, -so2-, -nre-, -so2nre-, - NReS02-, OU -nreso2nre-. Cada R9 é independentemente RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, - CF3, ou -OCF3. Cada RE é independentemente hidrogénio, ou um grupo alifático Ci_s opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, cada R° é independentemente -ZDR9; em que cada ZD pode ser uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por -0- , - NHC (0)-, -C(0)NRe-, -S02-, -NHSO2-, -NHC (0)-, -NRES02-, - S02NH-, —S02NRe— , - NH-, ou —C (0) 0—. Em algumas formas de realização, uma unidade de carbono de ZD é substituída por -0-. Ou, por C (0) NRe- . Ou, por -S02-. Ou, por -NHS02-. Ou, por -NHC (0) -. Ou, por - SO-. Ou, por -NRES02-. Ou, por -S02NH-. Ou, por -S02NRE-. Ou, por -NH-. Ou, por -C(O)0-.
Em algumas formas de realização, R9 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R9 é independentemente um alifático opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, R9 é um cicloalifático opcionalmente substituído. Ou, é um heterocicloalifático opcionalmente substituído. Ou, é um arilo opcionalmente substituído. Ou, é um heteroarilo opcionalmente substituído. Ou, halogéneo.
Em algumas formas de realização, um Ri é um arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de Rd, em que R° foi definido anteriormente.
Em algumas formas de realização, um Ri que esteja ligado na posição 1 de um anel de isoquinolina é um arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de Rd, em que R° foi definido anteriormente. Em algumas formas de realização, um Ri ligado na posição 1 do anel de isoquinolina é um heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3, de R°. Em várias formas de realização, um Ri ligado na posição 1 do anel de isoquinolina é um heteroarilo de 5 ou 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por oxigénio, nitrogénio e enxofre. Noutras formas de realização, o heteroarilo de 5 ou 6 membros é substituído com 1 Rd .
Em algumas formas de realização, um Ri ligado na posição 1 do anel de isoquinolina é um fenilo substituído com 1 R°.
Em algumas formas de realização, um Ri ligado na posição 1 no anel de isoquinolina é um fenilo substituído com 2 R°. Em algumas formas de realização, um Ri ligado na posição 1 do anel de isoquinolina é um fenilo substituído com 3 R°.
Em várias formas de realização, Ri é:
Em que
Wi é -C(0)-, -S02-, ou -CH2-; D é H, hidroxilo, ou um grupo alifático, cicloalifático, alcóxilo, ou amina opcionalmente substituídos; e Rd foi definido anteriormente.
Em várias formas de realização, Wi é -C(0)-. Ou, Wi is -S02-. Ou, W1 is -ch2-.
Em várias formas de realização, D é OH. Ou, D é um alifático Ci_6 opcionalmente substituído, ou um cicloalifático C3-C8 opcionalmente substituído. Ou, D é uma cadeia linear opcionalmente substituída ou um alcóxilo ramificado. Ou, D é uma amina opcionalmente substituída.
Em vários exemplos, D é
Em que cada um de A e B é independentemente H, um alifático Ci_6 opcionalmente substituído, um cicloalifático C3-C8 opcionalmente substituído, ou A e B, considerados em conjunto, formando um anel heterocicloalifático de 3-7 membros opcionalmente substituído; m é um número inteiro de 1 a 6 inclusive; e p é 2 ou 3.
Em várias formas de realização, A é H e B é um alifático Ci-6 opcionalmente substituído. Em várias formas de realização, B é substituído com 1, 2, ou 3 substituintes.
Ou, ambos, A e B, são H. Em várias formas de realização, n e p são 2 e A é um alifático Ci-6 opcionalmente substituído. Em várias formas de realização, n é 2, pé 3, eAé um alifático Ci_6 opcionalmente substituído. Exemplos de substituintes são oxo, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcóxilo, alcóxialquilo, dialquilamino, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, e heteroarilo.
Em várias formas de realização, A é H e B é um alifático Ci-6 opcionalmente substituído. Ou, ambos, A e B, são H. Exemplos de substituintes são oxo, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcóxilo, alcóxialquilo, e um heterocicloalifático opcionalmente substituído.
Em várias formas de realização, B é um alquilo Ci_6, opcionalmente substituído com oxo, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcóxilo, alcóxialquilo, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, e heteroarilo. Em várias formas de realização, o B está substituído com oxo, alquilo Ci-6, hidroxilo, hidroxi-(Ci_6) alquilo, (ci_6) alcóxilo, alcóxilo (Ci_6) alquilo, cicloalifático C3_8, heterocicloalifático de 3-8 membros, fenilo, e heteroarilo de 5-10 membros. Num exemplo, B é um alquilo Ci-6 com um fenilo opcionalmente substituído.
Em várias formas de realização, A e B, considerados em conjunto, formam um anel heterocicloalifático de 3-7 membros opcionalmente substituído. Em diversos exemplos, o anel heterocicloalifático está opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes. Exemplos de anéis incluem os opcionalmente substituídos pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, e piperazinil. Exemplos de substituintes nestes anéis incluem halogéneos, oxo, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcóxilo, alcóxialquilo, acilo (e.g., alquilcarbonilo) , amina, amida, e carboxilo. Em algumas formas de realização, o substituinte é halogéneo, oxo, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcóxilo, alcóxialquilo, amina, amida, ou carboxilo.
Em várias formas de realização, R° é hidrogénio, halogéneo, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alifático, cicloalifático, amina, hidroxilo, alcóxilo, carboxilo, amida, carbonilo, ciano, arilo, ou heteroarilo. Em vários exemplos, R° é hidrogénio, halogéneo, ou um alifático Ci-6 opcionalmente substituído, ou um alcóxilo opcionalmente substituído. Em vários exemplos, R° é hidrogénio, F, Cl, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, ou um -0 (Ci-ô) alquilo opcionalmente substituído. Exemplos de R° incluem hidrogénio, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, -OMe, -OEt, i-propoxi, t-butoxi, CF3, ou -OCF3. Em alguns exemplos, R° é hidrogénio, F, metil, metóxilo, CF3, ou -OCF3. R° pode ser hidrogénio. R° pode F. R° pode ser metil. R° pode ser metóxilo.
Em várias formas de realização, Ri é:
em que, independentemente para cada ocorrência: G é -0-, -CHRg-, ou -NR9-; X é 0 ou Η, H; e
Rg foi definido anteriormente.
Em várias formas de realização, G é -0-. Em várias formas de realização, G é -CHRg-. Em várias formas de realização, G é —NRg—. Em várias formas de realização, X(alfa) é 0. Em várias formas de realização, X(beta) é Η, H. Em várias formas de realização, X(beta) é 0. Em várias formas de realização, X(beta) é Η, H. Em várias formas de realização, R9 é alifático. Em várias formas de realização, Rg é arilo. Em várias formas de realização, Rg é H.
Em várias formas de realização, G é -0- e ambos os X são H, H. Em várias formas de realização, G é -CHRg e Rg é arilo. Em várias formas de realização, G é -NRg e Rg é alifático. Em várias formas de realização, G é -NRg e Rg é arilo. Em vários exemplos, G é -NRg- e Rg é H. Em várias formas de realização, G é -CHRg-, Rg é arilo, e ambos os X são Η, H. Em várias formas de realização, G é -NRg-, Rg é alifático, e ambos os X são Η, H. Em várias formas de realização, G é -NRg-, Rg é arilo, e X(beta) é 0. Em várias formas de realização, G é -NRg-, Rg é H, e X(beta) é 0.
Em várias formas de realização, Rg é metilo. Em várias formas de realização, Rg é fenilo. Em várias formas de realização, G é -NRg-, Rg é metilo, e ambos os X são Η, H. Em várias formas de realização, G é -NRg-, Rg é fenilo, X(alfa) é Η, H, e X(beta) é 0. Em várias formas de realização, G é -NR9-, R9 é fenilo, e ambos os X são Η, H. Em várias formas de realização, G é -NR9-, R9 é fenilo, X(alfa) é Η, H, e X(beta) é 0.
Em várias formas de realização, Ri é:
em que, independentemente para cada ocorrência: Y é CH ou N desde que pelo menos um Y seja N;
Ri está definido acima; e m é um número inteiro de 0 a 4, inclusive.
Em várias formas de realização, o Y em orto é N. Em várias formas de realização, o Y em meta é N. Em várias formas de realização, o Y em para é N. Em várias formas de realização, Rl é alcóxilo, amina, hidroxilo ou alifático. Em várias formas de realização, m é 0. Em várias formas de realização, m é 1. Em várias formas de realização, m é 2. Em várias formas de realização, m é 3. Em várias formas de realização, m é 4. Em várias formas de realização, o Y em orto é N e o Y em meta e para são CH. Em várias formas de realização, o Y em meta é N e o Y em orto e para são CH. Em várias formas de realização, o Y em para é N e o Y em orto e meta são CH. Em várias formas de realização, Ri é alcóxilo. Em várias formas de realização, Ri é metóxilo. Em várias formas de realização, o Y em meta é N e o Y em orto e para são CH; R9 é metóxilo, e m é 1. Em várias formas de realização, o Y em meta é N e o Y em orto e meta são CH; Ri é metóxilo e na posição para, e m é 1.
Em várias formas de realização, Ri é: em que:
W1 é -C (0)-, -S02-, ou -CH2-; cada um de A e B é independemente H, um alifático Ci-6 opcionalmente substituído, um cicloalifático C3-C8 opcionalmente substituído; ou A e B, considerados em conjunto, formam um anel heterocicloalifático de 3-7 membros opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, um Rl que está ligado na posição 1 do anel de isoquinolina é cicloalifático ou heterocicloalifático, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de R°; em que R° é -Z°R9; em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia Ci_6 alifática opcionalmente substituído em que duas unidades de carbono ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -CS-, -C0NRe-, -C0NReNRe-, -C02-, -oco-, - NReC02-, -0- , -nreconre-, -oconre-, -nrenre-, -nreco-, -s-, -so-, —so2—, -NRe-, - S02NRe-, -NReS02-, ou -NReS02NRe- ; cada R9 é independentemente RE, halogéneo, -OH, -NH2, -N02, - CN, CF3, ou -OCF3; e cada RE é independentemente hidrogénio, um grupo alifático Ci_s opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído.
Em vários exemplos, um Ri que está ligado na posição 1 do anel de isoquinolina é um cicloalifático C3-C8 opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, o Ri que está ligado na posição 1 do anela de isoquinolina é um cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituído ou um cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituído.
Em várias formas de realização, um Rl que está ligado na posição 1 do anel de isoquinolina é um cicloalquilo C3-C8 ou um cicloalquenilo C3-C8. Exemplos de cicloalquilos e cicloalquenilos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, e cicloheptenilo.
Em algumas formas de realização, um Rl que está ligado na posição 1 do anela de isoquinolina é um cicloalifático C3-C8 opcionalmente substituído ou um heterocicloalifático C3-C8 opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Rl é um anel de piperidina opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Rl é um anel de morfolina opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Rl é um anel de piperazina opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Rl é um anel de tetrahidro-2-pirazinona opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, Ri é:
Em vários exemplos, Ri é selecionado de:
A. Substituinte 1¾
Cada R2 pode ser hidrogénio. Cada R2 pode ser um cicloalifático Ci_6 opcionalmente substituído.
Em várias formas de realização, R2 é um alifático C1-6 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de halogéneo, C1-2 alifático, ou alcóxilo. Em vários exemplos, R2 pode estar substituído com metilo, etilo, propilo, ou butilo. Em vários exemplos, R2 pode ser metilo, etilo, propilo, ou butilo.
Em várias formas de realização, R2 é hidrogénio. B. Substituintes R3 e R'3.
Cada R3 e R'3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um cicloalifático C3-7 que é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes.
Em várias formas de realização, R3 e R'3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um cicloalifático C3-7 que está opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de -ZbR7, em que ZB é independentemente uma ligação, ou uma cadeia ramificada ou alifática C1-4 em que até duas unidades de carbono de ZB estão opcionalmente e independentemente substituídas por C0-, -CS-, -CONRB-, CONRbNRb-, -C02-, -oco-, - 5 NRBC02-, -0-, -NRBC0NRB-, - 0C0NRb-, -nrbnrb-, -nrbco-, -s-, -S0-, -SO2-, -nrb-, -so2nrb-, -NRbS02-, ou -NRbS02NRb-; cada RB é independentemente hidrogénio, um grupo alifático Ci_s opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído.
Em várias formas de realização, R3 e R'3 juntamente com o átomo de carbono com o qual estão ligados formam um cicloalifático de 3, 4, 5, ou 6 membros que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes. Em vários exemplos, R3, R'3, e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo ciclopropilo opcionalmente substituído. Em vários exemplos alternativos, R3, R'3, e o átomo de carbono ao qual estão ligados foram um grupo ciclobutilo opcionalmente substituído. Em vários outros exemplos, R3, R'3, e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo ciclopentil opcionalmente substituído. Em vários outros exemplos, R3, R'3, e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo ciclohexilo opcionalmente substituído. Em mais exemplos, R3, R'3, e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropilo não substituído.
Em algumas formas de realização, R3 e R'3 juntamente com o átomo de carbono com o qual estão ligados formam um cicloalifático C3-7 não substituído. Em vários exemplos, 3 e R'3 juntamente com o átomo de carbono com o qual estão ligados formam um ciclopropilo não substituído, um ciclopentilo não substituído, ou um ciclohexilo não substituído. C. Substituinte R4
Cada R4 um fenilo opcionalmente substituído.
Em vários aspetos, R4 é um arilo com 6 a 10 membros (e.g., 7 a 10 membros) opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes. Exemplos de R4 incluem benzeno, naftaleno, ou indeno opcionalmente substituídos. Ou, exemplos de R4 pode ser fenilo opcionalmente substituído, naftilo opcionalmente substituído, ou indenilo opcionalmente substituído.
Em diversos aspetos, R4 é um heteroarilo opcionalmente substituído. Exemplos de R4 incluem heteroarilos monocíclicos e bicíclicos, tais como um sistema de anéis benzo-fundidos no qual o fenilo está fundido com um ou dois grupos heterocicloalifáticos de 4-8 membros.
Em alguns aspeto, R4 é um arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de -ZCR8. Em alguns aspetos, R4 é um arilo opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de -ZCR8. Ou, R4 é um heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de -ZCR8. Cada
Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear em que duas unidades de átomos de carbono de Zc são opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, - OCO-, -NRcC02-, -0-, -NRcC0NRc-,-0C0NRc-, -NRCNRC-, -NRcC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, -NRcS02-, ou -NRcS02NRc-.
Cada R8 é independentemente Rc, halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, ou -OCF3. Cada Rc é independentemente hidrogénio, um grupo alifático Ci-8 opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído.
Em alguns aspetos, duas ocorrências de -ZCR8 consideradas em conjunto com os carbonos com o qual estão ligados, formam uma estrutura de 4-8 membros saturados, parcialmente saturados, ou anel aromático com até 3 átomos no anel independentemente selecionados do grupo constituído por o, NH, NRC, e S; em que Rc é aqui definido.
Em várias formas de realização, R4 é selecionado de:
A. Exemplos de famílias de compostos
Em vários aspetos, Ri é um grupo cíclico opcionalmente substituído que está ligado à estrutura central na posição 1 do anel de isoquinolina.
Em vários exemplos, Ri é um arilo opcionalmente substituído que está ligado na posição 1 do anel de isoquinolina.
Em mais exemplos, Ri é um heteroarilo opcionalmente substituído que está ligado na posição 1 do anel de isoquinolina.
Em outras formas de realização, Ri é um heterocicloalifático opcionalmente substituído que está ligado ao anel de isoquinolina na posição 1.
Consequentemente, outro aspeto da presente invenção providencia compostos de fórmula (II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, R2, R3, R'3, e R4 estão definidos na fórmula I.
Em algumas formas de realização, cada Ri é um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de R° é em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -CS-, -CONRE-, conrenre-, —co2—, -oco-, -nreco2-, -0-, -nreconre-, -oconre-, -nrenre-, -nreco-, -s-, -so-, —so2—, -nre-, -so2nre-, -nreso2- , ou -NReS02NRe-; cada R9 é independentemente RE, halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, ou -OCF3; cada RE é independentemente hidrogénio, um grupo alifático Ci_s opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, cada Ri é um heterocicloalifático opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de Rd; em que R° foi definido anteriormente.
Noutro aspeto, a presente invenção inclui compostos com a fórmula (III) :
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2, R2, R3, R ^ 3, e R4 são definidos na fórmula I.
Rd é -Z°Rg, em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -CS-, -CONRE-, CONReNRe-, -CO2-, - OCO-, -NReC02-, -0-, -NREC0NRE-, -0C0NRE- , -nrenre-, -nreco-, -s-, -so-, —so2— , - nre-, -so2nre-, -nreso2-, ou -nreso2nre-. R9 é independentemente RE, halogéneo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, ou -OCF3.
Cada Re é independentemente hidrogénio, um grupo alifático C1-8 opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído.
Em várias formas de realização, ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por -SO2-, -CONRE-, - NRES02~ , ou -S02NRe-. Por exemplo, ZD é independentemente uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que uma unidade de carbono de ZD está opcionalmente substituída por -S02-. Em outros exemplos, R9 é um heteroarilo opcionalmente substituído ou um heterocicloalifático opcionalmente substituído com 1-2 átomos de nitrogénio, e R9 está diretamente ligado a -SO2-via um anel de nitrogénio.
Em outro aspeto, a presente invenção inclui compostos com a fórmula IV:
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: T é uma cadeia alifática opcionalmente substituído, em que cada uma das unidades de carbono é opcionalmente e independentemente substituída por -C0-, -CF2-, -CS-, -COCO-, -SO2-, - B (OH) -, ou -B (0 (C1-6 alquilo))-;
Ri'é hidrogénio;
Rd1 está ligado ao carbono 3" ou 4"; cada Rd1 e R02 é -ZDR9, em que cada ZD independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -CS-, -C0NRE-, conrenre-, —co2—, -oco-, -nreco2-, -0-, -nreconre-, -oconre-, -NReNRe-, -NReC0-, -s-, -so-, -SO2-, -nre-, -so2nre-, -nreso2-, ou -NReS02NRe- ; R9 é independentemente RE, halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3, ou -OCF3; ou Rd1 e R02, considerados em conjunto com átomos aos quais estão ligados, formam uma estrutura de 3-8 membros saturada, parcialmente insaturada, ou anela aromático com até 3 membros no anel independentemente selecionados do grupo constituído por 0, NH, NRE, e S; e cada Re é independentemente hidrogénio um grupo alifático Ci_8 opcionalmente substituído, ou um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, T é um -CH2- opcionalmente substituído. Em algumas outras formas de realização, T é um —CH2CH2- opcionalmente substituído. Em algumas outras formas de realização, T é -CF2-.
Em algumas formas de realização, T é opcionalmente substituído por -ZeRi0; em que cada ZE é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono de ZE estão opcionalmente e independentemente substituídas por - C0-, -CS-, -C0NRf-, -C0NRfNRf-, -C02-, -OCO-, -NRfC02-, -0-, - nrfconrf-, -oconrf-, -nrfnrf-, -nrfco-, -s-, -so-, -so2-, -nrf-, -so2nrf-, -nrfso2-, or - NRfS02NRf-; Rio é independentemente RF, halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3,or -OCF3; cada RF é independentemente hidrogénio, um grupo alifático C1-8 opcionalmente substituído, ou um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou um heteroarilo opcionalmente substituído. Em um exemplo, ZF é -0- .
Em algumas formas de realização, Rio pode ser um alquilo Ci_ 6 opcionalmente substituído, um alquenilo C2_6 opcionalmente substituído, um cicloalifático C3-7 opcionalmente substituído, ou um arilo Cô-io opcionalmente substituído. Numa forma de realização, Rio é metilo, etilo, i-propilo, ou t-butilo.
Em algumas formas de realização, até duas unidades de carbono de T são opcionalmente substituído por -C0-, -CS-, -B(OH)-, ou-B (0 (Ci_6 alquilo)-.
Em algumas formas de realização, T é selecionado do grupo constituído por -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -C(0)-,
-C(Phenyl) 2-, -B(OH)-, e CH(OEt)-. Em algumas formas de realização, T é -CH2-, -CF2- , -C (CH3) 2-
ou -C (fenil) 2.
Em outras formas de realização, T é -CH2H2-, -C(0)-, B (OH)- , e -CH(OEt)-. Em várias formas de realização, T é CH2-, - CF2-, -C(CH3)2-,
Mais preferencialmente, T é -CH2-, -CF2-, ou -C(CH3)2-. Em várias formas de realização, T é -CH2-. Ou, T é -CF2-. Ou, T é -C(CH3)2-.
Ri ' é hidrogénio.
Ri' é H.
Em algumas formas de realização, RD1 está ligado ao carbono 3" ou 4", e é - Z°Rg, em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono de ZE estão opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -CS-, -CONRE-, - conrenre-, -co2-, -oco-, -nreco2-, -o-, -nreconre-, -oconre-, -nrenre-, -nreco-, -s-, -so-, —so2—, -nre-, -so2nre-, NReS02-, ou -NReS02NRe-. Em ainda outras formas de realização, ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci_6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono de ZE estão opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -SO-, -S02-, -C00-, -OCO-, -C0NRe-, -NReC0-,-NReC02-, -o-, -NReS02-, ou - S02NRE-. Em algumas formas de realização, uma unidade de átomo de carbono de ZD é opcionalmente substituído por -C0-. Ou, por -SO-. Ou, por -COO-. Ou, por -0C0-. Ou, por -S02-. Ou, por -COO-. Ou, por -OCO-. Ou, por -C0NRE-. Ou, por -NREC0-. Ou, por —NREC02—. Ou, por-0-. Ou, por-NRES02-. Ou, por-S02NRE- .
Em várias formas de realização, R9 é hidrogénio, halogénio, -OH, -NH2, —N02, -CN, -CF3, ou -OCF3, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo constituído por alifático Ci_6, cicloalifático C3_8, heterocicloalifático de 3-8 membros, arilo C6-10/ e heteroarilo de 5-10 membros. Em vários exemplos, R9 é hidrogénio, F, Cl, -OH, -CN, -CF3, ou -0CF3. Em algumas formas de realização, R9 é um alifático C1-6, cicloalifático C3-8, heterocicloalifático de 3-8 membros, e heteroarilo de 5-10 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por RE, oxo, halogénio, -OH, -NRERE, -0RE, - C00Re, e -C0NRERE. Em vários exemplos, R9 está opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por oxo, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, - CH20H, -CH2CH2OH, -C(0)0H, -C(0)NH2, -CH20(Ci_6 alquilo), -CH2CH20 (Ci. 6 alquilo), e - C (0) (C1-6 alquilo).
Numa forma de realização, Rg é hidrogénio. Em algumas formas de realização, Rg é selecionado do grupo constituído por alquilo Ci-6 linear ou ramificado ou alquenilo C2-6 linear ou ramificado; em que o dito alquilo ou alquenilo está opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por RE, oxo, halo, -OH, -NReRe, -0Re, -COORe, e - CONRERE.
Em outras formas de realização, Rg é um cicloalifático C3-8 opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por RE, oxo, halogénio, -OH, -NRERE, - 0RE, -COORE, e -CONRERE. Exemplos de cicloalifáticos incluem, não estando limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e cicloheptilo.
Em ainda outras formas de realização, Rg é um heterociclo de 3-8 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por 0, NH, NRE, e S; em que o dito heterociclo está opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo Re, oxo, halogénio, -OH, -NRERE, -0RE, -COORE, e -CONRERE. Exemplos de heterociclos de 3-9 membros incluem, não estado limitados a,
Em ainda outras formas de realização, Rg é um heteroarilo de 5-8 membros opcionalmente substituído com um ou dois átomos do anel independentemente selecionados do grupo constituído por 0, S, e NRE. Exemplos de heteroarilos de 5-8 membros incluem, não estando limitados a,
Em algumas formas de realização, RD1 e R02, considerados em conjunto com carbonos com os quais estão ligados, formam uma estrutura de 4-8 membros saturada, parcialmente insaturada, ou anela aromático com 0-2 átomos do anel selecionados do grupo constituído por 0, NH, NRE e S. Exemplos de RD1 e R02, considerados em conjunto com fenilo contendo os átomos de carbono 3" e 4", incluem, não estando limitados a,
Em algumas formas de realização, R e selecionado do grupo constituído por H, RE, halogénio, - OH, - (CH2) rNRERE, (CH2)r-0RE, -S02-RE, -NRe-S02-Re, -S02NReRe, -C(0)Re, -C (0) 0Re, - 0C(0)0Re, -NReC(0)0Re, e -C(0)NRERE; em que r é 0, 1, ou 2. Em outras formas de realização, R e selecionado do grupo constituído por H, Ci_6 alifático, halogénio, -CN, NH2, -NH(Ci_6 alifático), -N (Ci-6 alifático) 2, -CH2-N (Ci-6 alifático) 2, -CH2-NH(Ci_6 alifático), -CH2NH2, -0H, -0 (Ci-6 alifático) , -CH2OH, -CH2-0 (Ci-6 alifático) , -S02 (Ci-6 alifático) , -N (Ci-6 alifático) - S02 (Ci_6 alifático) , -NH- S02 (Ci-6 alifático), -S02NH2, -S02NH(Ci_6 alifático), -S02N (Ci_ 6 alifático)2, -C (0) (Ci-6 alifático), -C(0)0(Ci-6 alifático), -C (0) OH, -00(0)0(Ci_6 alifático), - NHC(O) ( Ci-6 alifático), -NHC (0)0 (Ci_6 alifático), -N (Ci_6 alifático) C (0) 0 (Ci_6 alifático), - C (0) NH2, e -C(0)N(Ci_6 alifático)2. Em vários exemplos, R e selecionado do grupo constituído por Ci-6 alifático, halo, -CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -0 (Ci_6 alifático), -CH20H, - S02 (Ci_6 alifático), -NH-S02 (Ci_6 alifático), C(0)0(Ci_6 alifático), -C(0)0H, -NHC (0) (Ci-6 alifático), C(0)NH2, -C(0)NH(Ci_6 alifático), e -C(0)N(Ci-6 alifático)2.
Como exemplos, R e selecionado do grupo constituído por H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, F, Cl, CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -0CH3, -0-etil, -0-(i-propil) , -0- (n-propil) , -CH20H, - S02CH3, -NH-S02CH3, -C(0)0CH3, C(0)0CH2CH3, -C(0)0H, -NHC(0)CH3, -C(0)NH2, e -C (0) N (CH3) 2.
Numa forma de realização, R e hidrogénio. Em outra forma de realização, R02 é metilo. Ou, R02 é etilo. Ou, R02 é F. Ou, R02 é Cl. Ou, R02 é -0CH3.
Noutro aspeto, a presente invenção providencia compostos com fórmula V-A ou fórmula V-B:
em que T, RD1, R02 , e Ri'foram definidos anteriormente.
Numa forma de realização T é -CH2-, -CF2-, ou -C(CH3)2-.
Ri' é Η.
Numa forma de realização, RD1 é ZDR9, em que ZD é selecionado de CONH, NHCO, S02NH, S02N (Ci-6 alquilo), NHS02, CH2NHS02, CH2N (CH3) S02, CH2NHCO, COO, S02, ou CO. Numa forma de realização, RD1 é ZDR9, em que ZD é selecionado de CONH, S02NH, S02N (Ci-6 alquilo), CH2NHS02, CH2N (CH3) S02, CH2NHCO, COO, S02, ou CO.
Numa forma de realização, ZD é COO e R9 é H. Numa forma de realização, ZD é COO e R9 é um alifático Ci_6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Numa forma de realização, ZD é COO e R9 é um alquilo Ci-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Numa forma de realização, ZD é COO e Rg é um alquilo Ci_6· Numa forma de realização, ZD é COO e Rg é um metilo.
Numa forma de realização, ZD é CH20 e Rg é H. numa forma de realização, ZD é CH20 e Rg é um alifático Ci_6 opcionalmente substituído linear ou ramificado. Numa forma de realização, ZD é CH20 e R9 é um arilo Ci-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado.
Numa forma de realização, ZD é CONH e R9 é H. Numa forma de realização, ZD é CONH e Rg é um alifático Ci_6 opcionalmente substituído linear ou ramificado. Numa forma de realização, ZD é CONH e R9 é um alquilo Ci-6 linear ou ramificado. Numa forma de realização, ZD é CONH e Rg é um metilo. Numa forma de realização, ZD é CONH e Rg é um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído linear ou ramificado. Numa forma de realização, ZD é CONH e R9 é 2-(dimetilamino)-etilo.
Em algumas formas de realização, ZD é CO e Rg é um cicloalifático opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, ZD é CO e R9 é um heteroalifático opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, ZD é CO e Rg é -N(C2H4)2NH. Em algumas formas de realização, ZD é CO e Rg é -N(C2H4)2NH. Em algumas formas de realização, ZD é CO e R9 é -N (C2H4) 2NMe. Em algumas formas de realização, ZD é CO e Rg é -N(C2H4)20.
Em algumas formas de realização, ZD é CH2NHCO e R9 é um alifático C1-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado ou um alcóxilo opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, ZD é CH2NHCO e Rg é um alquilo C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído por halogéneo, oxo, hidroxilo, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alifático, cíclico, arilo, heteroarilo, alcóxilo, amina, carboxilo, ou carbonilo. Numa forma de realização, ZD é CH2NHCO e R9 é metilo. Numa forma de realização, ZD é CH2NHC0 e R9 é CF3. Numa forma de realização, ZD é CH2NHCO e Rg é t-Buto xi.
Numa forma de realização, ZD é S02NH e R9 é H. Numa forma de realização, ZD é S02NH e R9 é um alifático C1-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado. Em algumas formas de realização, ZD é S02NH e R9 é um alquilo C1-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado com halogéneo, oxo, hidroxilo, ou um grupo opcionalmente substituído de C1-6 alifático, estrutura cíclica de 3-8 membros, arilo Ce-io, heteroarilo de 5-8 membros, alcóxilo, amina, amida, carboxilo ou carbonilo. Numa forma de realização, ZD é S02NH e Rg é metil. Numa forma de realização, ZD é S02NH e Rg é etilo. Numa forma de realização, ZD é S02NH e Rg é i-propilo. Numa forma de realização, ZD é S02NH e R9 é t-butilo. Numa forma de realização, ZD é S02NH e R9 é 3,3- dimetilbutil. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é CH2CH20H. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é CH2 (CH3) CH2OH. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é CH2CH (CH3) OH. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é CH(CH20H)2. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é CH2CH (OH) CH2OH. Numa forma de realização, ZD é S02NH e R9 é CH2CH(OH)CH2CH3. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é C (CH3) 2CH2OH. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é CH (CH2CH3) CH2OH. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg CH2CH2OCH2CH2OH. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é C (CH3) (CH2OH) 2. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é CH2CH (OH) CH2C (0) OH. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é CH2CH2N (CH3) 2 · Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é CH2CH2NHC (0) CH3. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg CH (CH (CH3) 2) CH2OH. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é CH(CH2CH2H3)CH20H. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg él-tetrahidrofuril-metilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é furilmetil. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é (5-metilfuril)-metilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é 2-pirrolidiniletil. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é 2-(1-metilpirrolidinil)-etilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg 2 — (4 — morfolinil)-etilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é 3-(4-morfolinil)-propilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é C (CH2CH3) (CH20H) . Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é 2-(lH-imidazol-4-il)etilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 3-(lH-imidazol-l-il)-propilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é 2-(2-piridinil)-etilo.
Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é um cicloalifático C1-6 opcionalmente substituído. Em vários exemplos, ZD é SO2NH e Rg é um cicloalquilo Ci_6 opcionalmente substituído. Em vários exemplos, ZD é SO2NH e Rg é um cicloalquilo C1-6. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e R9 é ciclobutilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é ciclopentilo. Numa forma de realização, ZD é SO2NH e Rg é ciclohexilo.
Em algumas formas de realização, ZD é SO2N (alquilo C1-6) e Rg é um alifático Ci_6 opcionalmente substituído linear ou ramificado ou um cicloalifático opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, ZD é SO2N (alquilo C1-6) e Rg é um alifático C1-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado. Em algumas formas de realização, ZD é SO2N(CH3) e Rg é um alquilo C1-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado ou um alquenilo C1-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado. Em algumas formas de realização, ZD é SO2N (CH3) e Rg é metilo. Numa forma de realização, ZD é SO2N(CH3) e Rg é n-propilo. Numa forma de realização, ZD é SO2N (CH3) e Rg é alilo. Numa forma de realização, ZD é S02N(CH3) e Rg é CH2CH2OH. Numa forma de realização, ZD é SO2N (alquilo C1-6) e Rg é CH2CH (OH) CH2OH. Numa forma de realização, ZD é SO2N (ΟΗ2<ΟΗ2<ΟΗ3) e Rg é ciclopropilmetilo.
Numa forma de realização, ZD é CH2NHSO2N e Rg é metilo. Numa forma de realização, ZD é CH2N(CH3)S02 e Rg é metilo.
Em algumas formas de realização, ZD é SO2 e Rg é um alifático C1-6 opcionalmente substituído linear ou ramificado ou um heterociclo de 3-8 membros, com 1, 2, ou 3 membros do anel selecionados do grupo constituído por nitrogénio, oxigénio, enxofre, SO, ou SO2. Em algumas formas de realização, ZD é SO2 e Rg é um alquilo Ci_6 linear ou ramificado ou um heterocicloalifático de 3-8 membros cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de oxo, halogéneo, hidroxilo, ou um grupo
opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, carbonilo, amina, e carboxilo. Numa forma de realização, ZD é SO2 e R9 é metilo. Em algumas formas de realização, ZD é SO2 e exemplos de R9 incluem
Em algumas formas de realização, R e H, hidroxilo, halogéneo, alquilo C1-6, alcóxilo, cicloalquilo C3-6, ou NH2. Em vários exemplos, R e H, halogeneo, alquilo Cl-4, ou alcoxilo Ci_4. Exemplos de R incluem H, F, Cl, metilo, etilo, e metóxilo.
Noutro aspeto, a presente invenção providencia compostos com a fórmula VI:
em que G é -0-, -CHRg, ou -NRg-; X é 0 ou Η, H;
Rio e Rn são independentemente H, um alifático Cm opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um cicloalifático C3-10 opcionalmente substituído, um heterocicloalifático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, carboxilo [e.g., hidroxicarbonilo ou alcóxicarbonilo], amida [e.g., aminocarbonilo] , amina, halogéneo, alcóxilo, ciano, ou hidroxilo; ou Rio e Rn considerados em conjunto para formar
e Rg, T e
Ri'foram definidos anteriormente.
Ri'é H.
Em algumas formas de realização, G é -0-. Em algumas formas de realização, G é -CHRg-. Em algumas formas de realização, G é -NRg-. Em algumas formas de realização, X é 0. Em algumas formas de realização, X é H,H. Em algumas formas de realização, Rg é alifático. Em algumas formas de realização, Rg é arilo. Em algumas formas de realização, Rg é H. Em algumas formas de realização, Rn é hidroxilo, amina, ou alcóxilo. Em algumas formas de realização, Rio é H. Em algumas formas de realização, Rio e Rn considerados em conjunto formam
Em algumas formas de realização, G é -0- e X é H,H. Em algumas formas de realização, G é -CHRg- e R9 é arilo. Em algumas formas de realização, G é -NR9- e R9 é alifático. Em algumas formas de realização, G é -NR9- e R9 é arilo. Em algumas formas de realização, G é -NR9- e R9 é H. Em algumas formas de realização, G é -CHR9- e R9 é arilo, e X é H,H- Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é alifático, e X é H,H. Em algumas formas de realização, G é —NR9-, R9 é alifático, e X é H,H-. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é arilo, e X é 0. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é H, e X é 0. Em algumas formas de realização, G é -CHRg-, R9 é arilo, X é Η, H, Rn é alcóxilo, e Rio é H. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é alifático, X é H,H, Rn é alcóxilo, e Rio é H. Em algumas formas de realização, G é -NRg-, R9 é arilo, X é 0,H, Rn é alcóxilo, e Rio é H. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é Η, X é 0, Rn é alcóxilo, e Rio é H.
Em algumas formas de realização, R9 é metilo. Em algumas formas de realização, R9 é fenilo. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é metilo, e X é H,H. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é fenilo, e X é 0. Em algumas formas de realização, G é -CHRg-, Rg é fenilo, e X é Η,H. Em algumas formas de realização, G é -NRg-, R9 é H, e X é 0. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é metilo, X é 0, Rn é metóxilo e Rn é H. Em algumas formas de realização, G é -NRg-, R9 é fenilo, X é 0, Rn é metóxilo e Rio é H. Em algumas formas de realização, G é -CHRg-, R9 é fenilo, X é Η, H, Rn é metóxilo e Rio é H. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é Η, X é 0, Rn é metóxilo e Rio é H.
Em algumas formas de realização, G é -CHR9-, R9 é arilo, X é H,H, e Rio e Rn considerados em conjunto formam
Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é alifático, X é H,H, e Rio e Rn considerados em conjunto formam
Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é arilo, X é 0, e Rio e Rn considerados em conjunto formam
Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é Η, X é 0, e
Rio e Rn considerados em conjunto formar
Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é metilo, X é H,H, e Rio e Rn considerados em conjunto formam
em que T é -CH2-, -CF2-, ou -C(CH3)2_. Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é fenilo, X é 0, e Rio e Rn considerados em conjunto formam
em que T é -CH2-, - CF2-, ou —C(CH3) 2_· Em algumas formas de realização, G é -NR9-, R9 é Η, X é 0, e Rio e Rn considerados em conjunto formam
em que T é -CH2-, -CF2-, ou -C(CH3)2_.
Noutro aspeto, a presente invenção providencia compostos com a fórmula VII:
em que Y é CH ou N desde que pelo menos um Y seja N; m é um número inteiro de 0 a 4 inclusive, e T, Ri, Ri' foram definidos anteriormente.
Em algumas formas de realização, T é -CH2-, -CF2-, ou -C(CH3)2-.
Ri' é H.
Em algumas formas de realização, o Y em orto é N. Em algumas formas de realização, o Y em meta é N. Em algumas formas de realização, o Y em para é N. Em algumas formas de realização, Ri é alcóxilo, amina, hidroxilo, ou alifático. Em algumas formas de realização, m é 0. Em algumas formas de realização, m é 1. Em algumas formas de realização, m é 2. Em algumas formas de realização, m é 3. Em algumas formas de realização, m é 4. Em algumas formas de realização, o Y em orto é N e o Y em para e meta são CH. Em algumas formas de realização, o Y em meta é N e o Y em para e orto são CH. Em algumas formas de realização, o Y em para é N e o Y em orto e meta são CH. Em algumas formas de realização, Ri é alcóxilo. Em algumas formas de realização, Ri é metóxilo. Em algumas formas de realização, o Y em meta é N e o Y em orto e para são CH; Ri é alcóxilo, e M é 1. Em algumas formas de realização, o Y em meta é N e o Y em orto e para são CH; Ri é metóxilo, e m é 1. Em algumas formas de realização, o Y em meta é N e o Y em orto e para são CH; Ri é metóxilo e na posição para, e m é 1.
Exemplos de compostos da presente invenção incluem, não estando limitados a, os ilustrados abaixo.
Também aqui descrito está o composto 5:
Esquemas de sintese
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos ou como ilustrados nos exemplos. Por exemplo, onde Rl é um arilo ou heteroarilo, os compostos da invenção pode ser preparados conforme ilustrado no Esquema I.
Esquema I
a) 50% NaOH, X-R3-R'3-Y, BTEAC; X, Y= grupo de saída; b) S0C12, DMF; c) piridina ou Et3N, DCM; d) Rl-B(OR)2, Pd (dppf) Cl2, K2C03, DMF, H20 ou Pd(PPh3)4, base (K2C03, Na2C03, etc.), DME.
Esquema II
a) Pd (PPh3) 4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOCl2; d) NaCN; e) NBS ou NCS, AIBN, CX4 (X = Br ou Cl).
Esquema III
a) HNO3, H2S04; b) SnCl2, EtOH.
Esquema IV
PG= grupo protetor;_a) PG= COR: RC0C1, Et3N; b) H202 / AcOH, CH3Re03 / H202, ou mCPBA; c) POCl3, Et3N; d) condições de desproteção ácidas ou básicas tais como HC1 6N ou NaOH 1M.
X= Cl, Br, I; a) Fe, Br2 ou CuBr / HBr; b) (R30) 2B-B (0R3) 2, Pd(dppf)Cl2, KOAc, DMF oU DMSO; c) N-BuLi; B(OiPr)3, THF.
Esquema IV
X= Cl, Br, I; M= SnR3, B(OR3)2, ou ZnCl; a)
Catalisador de paládio, base.
Esquema VII
X = Cl, Br, I; M = SnR3, B(OR3)2, ou ZnCl. a)
, catalisador de paládio, base; b) HCl/MeOH.
Esquema VIII
X = Cl, Br, I; M = SnR3, B (01^3)2, ou ZnCl; R = arilo ou heteroarilo. a) ABNH, dioxano, ΔΤ; b) R-M, catalisador de paládio, base.
Referentemente ao Esquema I, um nitrilo com a fórmula i é alquilado (passo a) com um dihaloalifático na presença de uma base como, por exemplo, hidróxido de sódio a 50% e, opcionalmente, um reagente de transferência de fase tal como, por exemplo, cloreto de benziltrietilamónia (BTEAC), para produzir o correspondente nitrilo alquilado (não apresentado) o qual por hidrólise produz o ácido ii. Os compostos de fórmula ii são convertidos ao cloreto de ácido iii com um reagente adequado tal como, por exemplo, cloreto de tionilo/DMF. A reação do cloreto de ácido iii com uma aminopiridina, em que X é um halogéneo, de fórmula iv (Passo c) produz a amida de fórmula v. A reação da amida v com um derivado de ácido borónico opcionalmente substituído (passo d) na presença de um catalisador tal como, por exemplo, acetato de paládio ou dicloro-[ 1,1, - bis(difenilfosfina)ferroceno]paládio (II) (Pd(dppf)CI2) , providencia compostos da invenção em que Rl é arilo, heteroarilo, ou cicloalquenilo. Os derivados de ácido borónico VI estão disponíveis comercialmente ou pode ser preparados por métodos conhecidos tais como a reação de um brometo de arilo com um éster diborano na presença de um agente de acoplamento tal como, por exemplo, acetato de paládio como descritos nos exemplos.
Noutro exemplo em que um Ri é arilo e outro Ri é alifático, alcóxilo, cicloalifático, ou heterocicloalifático, os compostos da invenção podem ser preparados como descrito nos passos a, b, e C do Esquema I usando uma isoquinolina apropriadamente substituída tal como
em que X é halogéneo e Q é um alifático Ci-6, arilo, heteroarilo, ou cicloalifático de 3-10 membros ou heterocicloalifático como um substituto para a aminopiridina de fórmula iv.
Formulações, administrações, e usos
Composições farmaceuticamente aceitáveis
Consequentemente, noutro aspeto da presente invenção, são providenciadas composições farmaceuticamente aceitáveis, em que estas composições compreendem qualquer dos compostos aqui descritos, e opcionalmente compreendem um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, estas composições compreendem ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Será também tido em conta que alguns dos compostos da presente invenção possam existir em forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco incluem, não estado limitados a, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado que após administração a um paciente com necessidades seja capaz de providenciar, diretamente ou indiretamente, um composto de outro modo aqui descrito, ou um metabolito ou residuo do mesmo.
Como aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que sejam, dentro do âmbito de julgamento médico, adequados para uso em contacto com os tecidos de humanos ou animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, respostas alérgicas e semelhantes, e sejam comensuráveis com um rácio risco/beneficio razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico ou sal de um éster de um composto desta invenção que, após administração a um recetor, seja capaz de providenciar, quer diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabolito ativo inibidor ou residuo do mesmo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas adequadas. Exemplos de sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos são os sais do grupo amina formado por ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malónico ou por uso de outros métodos usados na técnica tais como permuta iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenosulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formeato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laureato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sais de valerato, e semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem metais alcalino, metais alcalinoterrosos, sais de amónia e sais N+(alquilo 01-4)4. Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos que contêm nitrogénio dos compostos aqui descritos. Produtos solúveis em água ou óleo ou produtos dispersíveis podem ser obtidos por tal quaternização. Sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amónia não tóxica, amónia quaternária, e catiões amina formados usando contra iões tais como haleto, hidroxilo, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato e aril sulfonato.
Tal como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem adicionalmente um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, que, como aqui usado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro transportador líquido, adjuvantes de dispersão ou suspensão, agentes tensioativos, agentes isotónicos, agentes espessantes ou emulsificantes, agentes agregantes, agentes lubrificantes, e semelhantes, adequados para a forma farmacêutica desejada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, list edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 19881999, Marcel Dekker, New York, divulgam vários transportadores para uso no formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas.
Exceto enquanto qualquer meio transportador convencional for incompatível com os compostos da invenção, tal como por produção de qualquer efeito biológico indesejável ou de outro modo interagindo de um modo danoso para com outro componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, o se uso é contemplado como estando no âmbito da invenção. Alguns exemplos de materiais que servem como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, não estando limitados a, permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina do soro humano, substancias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicéridos de ácidos gordos de vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de zinco, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glucose e sacarose; amidos tais amido de milho e amido de batata; celulose e os seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etilo celulose e acetato de celulose; tragacanta em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de sésamo; azeito; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como etil oleato e etil laureato; agar; agentes de tampão tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogénios; solução salina isotónica; solução de Ringer's; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, assim com outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como o lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, agentes aromatizantes e odorizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Uso de compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis
Em ainda outro aspeto, a presente invenção providencia um composto com a fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) para uso num método de tratamento de uma condição, doença, ou distúrbio implicando a atividade do transportador ABC. Em algumas formas de realização, a presente invenção providencia compostos de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) para uso num método de tratamento de uma condição, doença, ou distúrbio implicando uma deficiência na atividade do transportador ABC, com o método a compreender a administração de uma composição que compreende um composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V- B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) a um sujeito, preferencialmente um mamífero, com necessidade da mesma.
Em algumas formas de realização preferenciais, a presente invenção providencia um composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) para uso num método para tratamento de Fibrose Cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, Deficiências no processamento de lípidos, tais como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, Doenças de armazenamento lisossomal, tais como doença de célula-l/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 2,
Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, Nanismo de, Deficiência em mieloperoxidase,
Hipoparatiroidismo primário, Melanoma. As doenças associadas com a última classe de mal funcionamento do RE são glicogenose CDG tipo 1, Enfisema hereditário, Hipertiroidismo congénito, Osteogénese imperfeita, Hipofibrinogenemia hereditária, Deficiência em ATC, Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisário, Dl nefrogénica, Doença de Charcot-Marie-Tooth, Doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, Paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, Ataxia espinocerebelar tipo 1, Atrofia muscular espinal e bulbar, Dentatorubral-Palidolusiana, e Distrofia miotónica, assim como Encefalopatias espongiformes, tais como Doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, Doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença dos olhos secos, e doença de
Sjogren's,compreendendo o passo de administração ao dito mamífero de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende o composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos), um uma forma de realização do mesmo tal como foi definido anteriormente.
De acordo com uma forma de realização preferencial alternativa, a presente invenção providencia um composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) para uso num método de tratamento de fibrose cística compreendendo o passo de administração ao dito mamífero da composição compreendendo o passo de administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de uma composição que compreende o composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos), ou uma forma de realização preferida do mesmo tal como definido acima.
De acordo com a invenção, uma "quantidade eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é a quantidade eficaz para o tratamento ou atenuação da severidade de um ou mais de fibrose cística Fibrose Cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, Deficiências no processamento de lípidos, tais como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, Doenças de armazenamento lisossomal, tais como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 2, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, Nanismo de, Deficiência em mieloperoxidase, Hipoparatiroidismo primário, Melanoma. As doenças associadas com a última classe de mal funcionamento do RE são glicogenose CDG tipo 1, Enfisema hereditário, Hipertiroidismo congénito, Osteogénese imperfeita,
Hipofibrinogenemia hereditária, Deficiência em ATC, Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisário, Dl nefrogénica, Doença de Charcot-Marie-Tooth, Doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, Paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, Ataxia espinocerebelar tipo 1, Atrofia muscular espinal e bulbar, Dentatorubral-Palidolusiana, e Distrofia miotónica, assim como Encefalopatias espongiformes, tais como Doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, Doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença dos olhos secos, e doença de Sj ogren's.
Os compostos ou composições, de acordo com o método da presente invenção, pode ser administrados usando qualquer quantidade e via de administração eficaz para o tratamento ou atenuação da severidade de uma ou mais de Fibrose Cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de Coagulação-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angioedema hereditário Tipo 1, Deficiências no processamento de lípidos, tais como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, Doenças de armazenamento lisossomal, tais como doença de célula-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 2, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, Nanismo de, Deficiência em mieloperoxidase, Hipoparatiroidismo primário, Melanoma. As doenças associadas com a última classe de mal funcionamento do RE são glicogenose CDG tipo 1, Enfisema hereditário, Hipertiroidismo congénito, Osteogénese imperfeita, Hipofibrinogenemia hereditária, Deficiência em ATC, Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisário, Dl nefrogénica, Doença de Charcot-Marie-Tooth, Doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, Paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, Ataxia espinocerebelar tipo 1, Atrofia muscular espinal e bulbar, Dentatorubral-Palidolusiana, e Distrofia miotónica, assim como Encefalopatias espongiformes, tais como Doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, Doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença dos olhos secos, e doença de Sj ogren's A quantidade exata necessária irá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade, e condição geral do sujeito, a severidade da infeção, o agente em particular, a sua via de administração, e semelhantes. Os compostos da invenção são preferencialmente formulados em forma farmacêuticas unitárias para facilidade de administração e uniformidade na dosagem. A expressão "forma farmacêutica unitária" como aqui usada refere-se a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o paciente a ser tratados. Deverá ser entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do âmbito do julgamento médico. 0 nivel de dosagem especifico para qualquer paciente ou organismo em particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que está a ser tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto especifico empregue; a composição especifica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; tempo de administração, via de administração, velocidade de excreção do composto especifico empregue; duração do tratamento, e fatores semelhantes bem conhecido no estado da técnica medicinal. 0 termo "paciente", como aqui usado, significa um animal, preferencialmente um mamífero, e mais preferencialmente um humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos ou outros animais de modo oral, rectal, parentérico, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topicamente (por pós, unguentos, ou gotas) , bucalmente, como com um spray oral ou nasal, ou semelhantes, dependendo da severidade da infeção a ser tratada. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção pode ser administrados oralmente ou parentericamente com níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg e preferencialmente de cerca de 1 mg/kg até cerca de 25 mg/kg, do peso do sujeito por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desej ado.
As formas farmacêuticas líquidas para administração oral incluem, não estando limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas farmacêuticas líquidas pode conter diluentes inertes usados de um modo comum no estado da técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofurfurilico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições podem também conter adjuvantes tais como agente molhantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes, e odorizantes.
As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões injetáveis estéreis aquosas ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com o que é conhecido na arte, usando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril num diluente ou solvente não toxico parentericamente aceitável, por exemplo, como a solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotónico. Adicionalmente, os óleos estéreis fixos são convencionalmente empregues como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo insípido pode ser empregue incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos como o ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis pode ser esterilizadas, por exemplo, por filtração num filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
De modo a prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é muitas vezes desejável o abrandamento da absorção do composto administrado por injeção subcutânea ou intramuscular. Tal pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão liquida de um material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. 0 rácio de absorção dos compostos depende depois do seu rácio de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de um composto administrado parentericamente é conseguida pela dissolução ou suspensão de um composto num veiculo oleoso. Formas injetáveis de depósitos são feitas através da formação de matrizes de microcápsulas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilático-poliglicólido. Dependendo do rácio de composto para polímero e a natureza do polímero empregue em particular, o rácio da libertação do composto pode ser controlado. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (orto ésteres) e poli(anidridos) . As formulações de injetáveis de depósitos são também preparadas por aprisionamento do composto em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corporais.
As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos desta invenção com excipientes não-irritantes adequados ou transportadores como manteiga de cacau, polietileno glicol ou um a cera de supositório que são sólidas a temperatura ambiente mas líquidas à temperatura do corpo derretendo assim no reto ou cavidade vaginal e libertando o composto ativo.
As formas farmacêuticas sólidas para administração oral incluem cápsulas, tablets, comprimidos, pós, e grânulos. Em tais formas farmacêuticas sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte e farmaceuticamente aceitável tal como o citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) agentes de enchimento ou de extensão tais como amigos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silicílico, b) agentes de agregação como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginato, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) agentes humectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, alguns silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónia quaternária, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, cetil álcool e gliceril monoestearato, h) absorventes tais como caolina e bentonite, e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso das cápsulas, tablets e comprimidos, a forma farmacêutica pode também compreender agentes de tampão.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser aplicadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas farmacêuticas sólidas de tablets, drageias, cápsulas, comprimidos, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e coberturas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Podem também opcionalmente conter agentes de opacidade e também podem ser parte de uma composição que liberte a substancia(s) ativa apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do trato gastrointestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como a lactose ou açúcares do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas farmacêuticas sólidas de tablets, drageias, cápsulas, comprimidos, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e coberturas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas farmacêuticas sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte como a sacarose, lactose ou amido. Tais formas farmacêuticas sólidas podem também compreender, como é prática normal, substancias adicionais que não diluentes inertes, e.g., lubrificantes para tablets, e outros auxiliares de fabrico de tablets tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. Podem também opcionalmente conter agentes de opacidade e também podem ser parte de uma composição que liberte a substancia(s) ativa apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do trato gastrointestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições incorporadas que podem também ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas farmacêuticas para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, sprays, produtos de inalação ou emplastros. 0 composto ativo é misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme seja necessário. Formulações oftálmicas, gotas para os ouvidos, e gotas para os olhos estão também contemplados como estando dentro do âmbito desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que possuem a vantagem adicional de providenciar uma libertação controlada do composto no corpo. Tais formas farmacêuticas são preparadas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Os potenciadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto por toda a pele. Este rácio pode ser controlado quer por providenciar uma membrana com controlo de libertação ou por dispersão do composto numa matriz polimérica ou gel.
Tal como descrito acima de um modo geral, os compostos da invenção são úteis como moduladores dos transportadores ABC. Assim, sem se desejar ficar preso a alguma teoria em particular, os compostos e composições são particularmente úteis para o tratamento ou diminuição da severidade de uma doença, condição ou distúrbio em que a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC está implicada na doença, condição, ou distúrbio. Quando a hiperatividade ou inatividade de um transportador estiver implicada numa doença, condição, ou distúrbio, a doença, condição, ou distúrbio pode também ser referida como " uma doença, condição, ou distúrbio mediada pelo transportador ABC". Consequentemente, noutro aspeto, a presente invenção providencia um método para o tratamento ou diminuição da severidade de uma doença, condição, ou distúrbio onde a hiperatividade ou inatividade de um transportador ABC está implicada no estado da doença. A atividade de um composto usado nesta invenção como modulador de um transportador ABC poderá ser ensaiada de acordo com os métodos geralmente descritos na técnica e nos exemplos aqui.
Será também apreciado que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção possam ser empregues em terapias de combinação, ou seja, que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis possam ser administrados de um modo concordante com, antes de, ou depois de, uma ou mais terapêuticas desejadas ou procedimentos metidos. A combinação particular de terapias (terapêutica ou procedimentos) a empregar num regime de combinação terá que ter em conta a compatibilidade entre as terapias desejadas e/ou procedimentos e o efeito terapêutico desejado a ser atingido. Será também apreciado que as terapêuticas aplicadas possam atingir o efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo que possam ser administrado em concordância com outro agente para o tratamento do mesmo distúrbio) , ou que possam atingir diferentes efeitos (e.g., controlo de quaisquer efeitos adversos). Tal como aqui usado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença, ou condição em particular, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, a ser tratada". A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não ser mais do que a quantidade que seria normalmente administrada numa composição que compreende o agente terapêutico como único agente ativo. Preferencialmente a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente divulgadas estará no intervalo de cerca de 50% a cerca de 100% da quantidade normalmente presente numa composição que compreende aquele agente como o único agente ativo terapeuticamente.
Numa forma de realização, o agente adicional é selecionado de um agente mucolitico, um broncodilatador, um antibiótico, um agente anti-infeção, um agente antinflamatório, um modulador de CFTR, ou um agente nutricional.
Noutra forma de realização, o agente adicional é um composto selecionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustato, felodipina, nimodipina, Philoxin B, geniestina, apigenina, moduladores de cAMP/cGMP como o rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafil, amrinona, isoproterenol, albuterol, e almeterol, desoxiespergualina, inibidores de HSP 90, inibidores de HSP 70, inibidores de proteossomas tais como epoxomicina, lactacistina, etc.
Noutra forma de realização, o agente adicional é um composto divulgado em WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, ou WO 2006101740.
Noutra forma de realização, o agente adicional é um derivado de benzo(C)quinolizinio que exibe atividade moduladora de CFTR ou um derivado de benzopirano que exiba atividade moduladora de CFTR.
Noutra forma de realização, o agente adicional é um composto divulgado em US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, W02006110483, W02006044456, W02006044682, W02006044505, W02006044503, W02006044502, ou W02004091502.
Noutra forma de realização, o agente adicional é um composto divulgado em W02004080972, W02004111014, W02005035514, W02005049018, W02 0 0 60 02421, W02006099256, W02006127588, or W02007044560.
Os compostos desta invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem também ser incorporados em composições para revestimento de um dispositivo médico para implantação, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents, e cateteres. Consequentemente, a presente invenção, noutro aspeto, inclui uma composição para revestimento de um dispositivo para implantação compreendendo um composto da presente invenção como descrito no geral acima, e em classes e subclasses aqui, e um transportador adequado para o revestimento do dito dispositivo para implantação. Em ainda outro aspeto, a presente invenção inclui um dispositivo para implantação revestido com uma composição que compreende um composto da presente invenção como descrito no geral acima, e em classes e subclasses aqui, e um transportador adequado para o revestimento do dito dispositivo para implantação. Revestimentos adequados e a preparação geral dos dispositivos para implantação revestidos estão descritos nas Patentes US 6,099,562; 5,886,026; e 5,304,121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompativeis tais como polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, etileno vinil acetato, e misturas dos mesmos. Os revestimentos pode opcionalmente estar cobertos com um revestimento superior de fluorosilicone, polissacárideos, polietileno glicol, fosfolípidos ou combinações dos mesmos para transmitirem características de libertação controlada na composição.
Outro aspeto da invenção refere-se a um composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) para uso num método de modulação da atividade transportadora de AB numa amostra biológica ou paciente (e.g., in vitro ou in vivo), cujo método compreende a administração ao paciente, ou colocação em contacto da dita amostra biológica com o composto de fórmula I ou uma composição que compreende o dito composto. O termo "amostra biológica", como aqui usado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material de biopsias obtido de um mamífero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos. A modulação da atividade transportadora ABC numa amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos pelos especialistas na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, não estando limitados a, o estudo de transportadores ABC em fenómenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos moduladores de transportadores ABC.
Ainda em outra forma de realização, o composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) para o uso num método de modulação de atividade de um canal iónico in vitro ou in vivo, é providenciado compreendendo o passo de colocar o dito canal em contacto com um composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos). Em formas de realização preferenciais, o canal aniónico é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonatos. Noutras formas de realização preferenciais, o canal aniónico é um canal de cloreto.
De acordo com uma forma de realização alternativa, a presente invenção providencia um composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) para uso num método de aumento do número de transportadores ABC funcionais na membrana de uma célula, compreendendo o passo de colocação em contacto da dita célula com o composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos). 0 termo "transportador funcional ABC" aqui usado significa um transportador ABC que é capaz de atividades de transporte. Em formas de realização preferenciais, o dito transportador ABC funcional é CFTR.
De acordo com outra forma de realização preferencial, a atividade do transportador ABC é medida através da medição do potencial de voltagem da transmembrana. Podem ser empregues quaisquer meios para medição do potencial de voltagem através da membrana na amostra biológica conhecidos na arte, tais como ensaios óticos de potencial da membrana ou outros métodos electrofisiológicos. 0 ensaio ótico do potencial da membrana usa sensores FRET sensíveis a voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Ver. Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane 5 potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4) : 269-77) em combinação com instrumentação para medição de alterações de fluorescência tais como ο Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (Ver. Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estes ensaios sensíveis a voltagem são baseados na alteração de transferência ressonante de energia de fluorescência (FRET) entre uma tinta de contraste solúvel na membrana, sensível à voltagem, DÍSBAC2 (3) , e um fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está ligado ao folheto externo da membrana plasmática e age como um dador FRET. As alterações no potencial da membrana (Vm) causam uma redistribuição do DÍSBAC2(3) negativamente carregado através da membrana plasmática e a quantidade de energia transferida de CC2-DMPE muda concordantemente. As alterações na emissão de fluorescência podem ser monitorizadas usando VIPRTM II, que é um manipulador integrado de líquidos e detetor de fluorescência usado para conduzir screens baseados em células em placas microtiter de 96- ou 384-poços.
Ainda em outro aspeto a presente invenção providencia um kit para uso na medição de atividade de um transportador ABC ou um fragmento do mesmo numa amostra biológica in vitro ou in vivo compreendendo (i) uma composição compreendendo um composto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) ou qualquer das formas de realização acima; e (i i) instruções para a.) colocar em contacto a composição com a amostra biológica e b.) medir a atividade do dito transportador ABC ou fragmento do mesmo. Numa forma de realização, o kit compreende ainda instruções para a.) colocar em contacto uma composição adicional com a amostra biológica e b.) medir a atividade do dito transportador ABC ou fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional, e c.) comparar a atividade do transportador ABC na presença do composto adicional com a densidade do transportador ABC na presença de uma composição de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, VI, e VII ou subclasses dos mesmos) . Em formas de realização preferenciais, o kit é usado para medir a densidade do CFTR.
Exemplos
Preparação: ácido 1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxílico
Passo a: éster metílico do ácido 2,2-Difluoro- benzo [1,3]dioxol-5-carboxílico A uma solução de 5-bromo-2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxol (11,8 g, 50,0 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) [Pd(PPh3)4, 5,78 g, 5,00 mmol] em metanol (20 mL) contendo acetonitrilo (30 mL) e trietilamina (10 mL) foi agitada sob atmosfera de monóxido de carbono (55 PSI) a 75°C (temperatura do banho de óleo) por 15 horas. A mistura reacional arrefecida foi filtrada e o filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o éster metílico do ácido 2,2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5- carboxílico (11,5 g) em bruto, que foi diretamente usado no próximo passo.
Passo b: (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol O éster metílico do ácido 2,2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-carboxílico (11,5 g) em bruto dissolvido em 20 mL de tetrahidrofurano (THF) anidro foi lentamente adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio lítio (4,10 g, 106 mmol) em THF anidro (100 mL) a 0°C. A mistura foi depois aquecida à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a mistura reacional foi arrefecida a 0°C e tratada com água (4,1 g) , seguida de hidróxido de sódio (solução aquosa a 10%, 4,1 mL). A pasta resultante foi filtrada e lavada com TFH. O filtrado combinado foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 76% após dois passos) como um óleo incolor.
Passo c: 5-Clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol Cloreto de tionilo (45 g, 38 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol) em diclorometano (200 mL) a 0°C. A mistura resultantes foi agitada overnight a temperatura ambiente e depois evaporada à secura. O resíduo foi repartido entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e diclorometano (100 mL) . A fase aquosa foi extraída com diclorometano (150 mL) e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, e evaporada à secura para se obter 5-Clorometil-2,2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol (4,4 g) em bruto que foi usando diretamente no próximo passo.
Passo d: (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo
Uma mistura de 5-Clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol (4,4 g) em bruto e cianeto de sódio (1,36 g, 27,8 mmol) em dimetilsulfóxido (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente overnight. A mistura reacional foi vertida sobre gelo e extraída com acetato de etilo (300 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada à secura para se obter (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo (3,3 g) em bruto que foi usado em bruto no próximo passo.
Passo e:_1 - (2,2-Difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrilo
Hidróxido de sódio (solução aquosa a 50%, 10 mL) foi lentamente adicionado a uma mistura de (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo em bruto, cloreto de benziltrietilamónia (3,00 g, 15,3 mmol), e l-bromo-2-cloroetano (4,9 g, 38 mmol) a 70°C. A mistura foi agitada overnight a 70°C antes da mistura reacional ser diluída em água (30 mL) e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas à secura para se obter 1 -(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo em bruto, que foi usado no próximo passo.
Passo f: ácido 1-(2,2-Difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico 1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrilo (em bruto do último passo) foi levado a refluxo numa solução aquosa de hidróxido de sódio 10% (50 mL) por 2,5 horas. A mistura reacional arrefecida foi lavada com éter (100 mL) e a fase aquosa foi acidificada a pH 2 com ácido clorídrico 2M. O sólido precipitado foi filtrado para se obter ácido 1-(2,2-Difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico como um sólido branco (0,15 g, 2% ao longo de 5 passos), ESI-MS m/z calc, 242,0, encontrado 241,6 (M+l)+; 1H NMR (CDC13) δ 7,14-7,04 (m, 2H) , 6, 98-6, 96 (m, 1H) , 1,74-1,64 (m, 2H), 1,26-1,08 (m, 2H).
Preparação:_N- (l-BromoisoquinoIin-3-il) -1- (2,2- difluorobenzo-[d][1,3] dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
Passo a: cloreto de 1-(2,2-difluorobenzo-[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbonilo
Foi adicionada N,N-dimetilformamida (200 yL) a ácido 1-(2,2-Difluoro- benzo[l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxilico (25,0 g, 103 mmol) em cloreto de tionilo (22,5 mL, 309 mmol. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2h. O excesso de cloreto de tionilo e N,N-dimetilformamida foi removido sob vácuo para se obter cloreto de 1-(2,2-difluorobenzo-[d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbonilo (26,3 g, 83%).
Passo b: N-(l-Bromoisoquinolin-3-il)1-(2,2-difluorobenzo- [d][1,3] dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida A uma solução de 1-bromoisoquinolin-3-amina (3,00 g, 13,5 mmol) e EtsN (3,8 mL, 27 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 1-(2,2-difluorobenzo-[d] [1,3] dioxol-5- il) ciclopropanocarbonilo (4,18 g, 13,5 mmol) em diclorometano (50 mL). A mistura reacional resultante ficou em agitação à temperatura ambiente por 18 h. a mistura reacional foi então lavada com NaOH IN aquoso (2 x 200 mL), HC1 IN aquoso (1 x 200 mL) e NAHCO3 saturado aquoso (1 x 200 mL) . A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. O material resultante foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo com 0-50% de acetato de etilo/hexanos para se obter N-(l-Bromoisoquinolin-3-il)1-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3] dioxol- 5- il) ciclopropanocarboxamida (4,2 g, 70%) . ESI-MS m/z calc. 446,0, encontrado 447,1 (M+l)+. Tempo de retenção 2,39 minutos .
Preparação:_N- (l-BromoisoquinoIin-3-il) -1- (4- metoxifenil)ciclopropanocarboxamida
Ácido 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilico (4,07 g, 21,17 mmol), cloreto de tionilo (4,64 mL, 63,52 mmol) e DMF (64 pL) foram agitados a 50°C por 3 horas, após as quais foram adicionados cloreto de tionilo (4 mL) e DMF (60 pL) adicionais e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora adicional. O excesso de cloreto de tionilo foi evaporado a pressão reduzida. O cloreto de ácido resultante foi dissolvido em DCM anidro (20 mL) e uma suspensão arrefecida (0°C) de l-bromoisoquinolin-3-amina em DCM (50 mL) e ET3N (14,05 mL, 100,8 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura resultante foi diluída com DCM e lavada com água (1 x 30 mL) , NaOH IN (2 x 30 mL) , HC1 IN (1 x 30 mL) , NaHC03 saturado aquoso (1 x 30 mL) e brine (1 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada a pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-50% de acetato de etilo em hexano) para se obter -(l-BromoisoquinoIin-3-il)-1-(4- metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (6,0 g, 75%) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z calc. 396, 05, encontrado 397.3 (M+l)+. Tempo de retenção 2,24 minutes. 1H NMR (400,0 MHz, CDC13) d 8,55 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,89 (s,
1H) , 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, 69 - 7,65 (m, 1H) , 7,56-7,52 (m, 1H) , 7,46 - 7,42 (m, 2H) , 7,01 - 6,98 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 1,75 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H) e 1,21 (dd, J = 3,7, 6,9 Hz, 2H) ppm.
Preparação: 6-Bromoisoindolin-l-ona
Passo a: Ácido 5-bromo-2-metilbenzóico Ácido 2-metilbenzóico (40,0 g, 290 mmol) foi adicionado a uma suspensão de Br2 (160 mL) e pó de ferro (3,20 g, 57,0 mol) sob atmosfera de N2 num banho de gelo. A mistura foi deixada a aquecer até temperatura ambiente e foi agitada por 2 horas. A mistura reacional foi vertida sobre água e o sólido avermelhado foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob vácuo a 50 °C. O sólido foi dissolvido em 400 mL de metanol antes de 640 mL de HC1 aquoso 0,1 N ser adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada e foi produzido um sólido branco. O sólido foi recristalizado de etanol para se obter ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (12,0 g, 19%). ΧΗ NMR (300MHz, CDC13) δ 8,17 (d, J=2,l, 1H) , 7,56 (dd, J= 8,1, 2,1, 1H), 7,15 (d, J=8,l, 1H) , 2,59 (s, 3H) .
Passo b: Éster metilico do ácido 5-bromo-2-metilbenzóico K2C03 (7,6 g, 55 mmol) e CH3I (20 g, 140 mmol) foram lentamente adicionados a uma solução de ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (9,9 g, 46 mmol) em DMF (100 mL) . Após agitação a temperatura ambiente por 4h, o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada organiza foi lavada com brine e seca sobre Na2S04. 0 solvente foi removido sob vacum para se obter o éster metílico do ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (8,6 g, 82 %) , que foi usado no próximo passo sem purificação adicional. 1 HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,04 (d, J= 2,1, 1H) , 7,50 (dd, J= 8,1, 2,1, 1H) , 7,12 (d, J= 8,1, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) ,
Passo_cj_Éster_metílico_do_ácido_5-bromo-2- bromometilbenzóico A uma solução de éster metílico do ácido 5-bromo-2- metilbenzóico (8,4 g, 37 mmol) em 100 mL de CC14 foi adicionado N-bromosucinimida (7,8 g, 44 mmol) e benzoilperóxido (0,5% como catalisador). A mistura foi aquecida a refluxo por 2 h e depois arrefecida à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (éter de petróleo) para se obter o éster metílico do ácido 5-bromo-2-bromometilbenzóico (5,2 g, 46%). 1HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,09 (s, 1H) , 7,60 (d,J= 8,0, 1H) , 7,32 (d, J= 8,0, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) .
Passo d: 6-Bromoisoindolin-l-ona
Foi adicionado o éster metílico do ácido 5-bromo-2- bromometilbenzóico (4,8 g, 16 mmol) a uma solução saturada de NH3 em CH30H (50 mL) . A mistura reacional foi agitada num tubo selado a 40°C overnight. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e o sólido branco resultante foi recolhido para se obter 6-Bromoisoindolin-l-ona (2,2 g, 67%). 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,53 (s, 1H) , 4,32 (s, 2H) .
Preparação:_6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3, 2-dioxoborolan-2- il)isoindoli-1 -ona
6-Bromoisoindolin-l-ona (636 mg, 3,10 mmol), 4,4,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxoborolano) (930 mg, 3,70 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0,150 mmol) foram adicionados a um recipiente seco e colocado sob N2. Acetato de potássio (900 mg, 9,20 mmol) foi pesado diretamente no recipiente. O recipiente foi então evacuado e cheio com N2. Foi adicionada N,N-dimetilformamida anidra (DMF) (18 mL) e a reação foi aquecida a 80°C overnight. A mistura reacional foi evaporada à secura e o material resultante foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo com 0-100% de acetato de etilo em hexano ara se obter 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il) isoindoli-1 -ona (493 mg, 62%). ESI-MS m/z calc. 259,1, encontrado 260,1 (M+l)+.
Tempo de retenção 1,24 minutos.
Preparação:_N,3-Dimetil-4- (4,4,5,5-Tetrametil-l ,3,2- dioxoborolan-2-il)benzenosulfonamida
Passo a: 4-Bromo-N,3-dimetilbenzenosulfonamida A uma solução de cloreto de 4-bromo-3-metilbenzeno-l-sulfonilo (500 mg, 1,86 mmol) e DIEA (0,65 mL, 3,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionada metilamina como uma solução 2,0 M em metanol. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente overnight. A mistura reacional foi evaporada à secura e foi dissolvida em diclorometano (3 mL). A solução foi lavada com HC1 IN (2 x 3 mL) e uma solução saturada de NAHCO3 (3 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada à secura para se obter 4-bromo-N,3-dimetilbenzenosulfonamida (340 mg).
Passo_bj_N, 3-Dimetil-4- (4,4,5,5-Tetrametil-l, 3,2- dioxoborolan-2-il)benzenosulfonamida 4-bromo-N,3-dimetilbenzenosulfonamida (336 mg, 1,27 mmol), 4,4,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxoborolano) (387 mg, 1,5 0 mmol), e Pd(dppf)C12 (4 9 mg, 0, 0 60 mmol) foram adicionados a um recipiente seco e colocado sob N2. Acetato de potássio (382 mg, 3,90 mmol) foi pesado diretamente no recipiente. O recipiente foi então evacuado e cheio com N2. Foi adicionada N,N-dimetilformamida anidra (DMF) (6 mL) e a reação foi aquecida a 80°C overnight. A mistura reacional foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e lavado com água (20 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura. O material resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel eluindo com 0-70% de acetato de etilo em hexano para se obter N, 3-dimetil-4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-il)benzenosulfonamida (126 mg, 32%). ESI-MS m/z calc. 311,2, encontrado 312,1 (M+l)+. Tempo de retenção 1,74 minutos.
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (3-oxoisoindolin-5-_il) isoquinolin-3- il)ciclopropanocarboxamida
N-(l-Bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2- difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0,10 mmol) foi dissolvida em 1 mL e 1,2-dimetoxietano num tubo reacional. 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxolan-2-il)isoindoli-1 -ona (38 mg, 0,15 mmol), 0,1 mL de uma solução de carbonato de sódio 2M aquosa, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (6,0 mg, 0,0050 mmol) foram adicionadas e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C por dez minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi evaporada á secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com 0-100% acetato de etilo/hexanos. ESI-MS m/z calc. 499,5, encontrado 500,3 (M+l)+. Tempo de retenção 1,93 minutos.
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (4-(hidroximetil)fenil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
Passo a: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(4- (hidroximetil)fenil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida N-(l-Bromoisoquinolin-3-il-l-(2,2-
Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida, ácido 4-(hidroximetil(fenilborónico (23 mg, 0,15 mmol), e Pd(PPh)3)4 6 mg, 0,005 mmol) foram combinados num tudo reacional. DME (1 mL) e uma solução aquosa saturada de NA2C03 (100 μΐ) foram adicionadas e o tubo reacional foi agitada sob atmosfera de N2 a 80°C overnight. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC de fase reversa para se obter 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(4-(hidroximetil)fenil)isoquinolin-3- il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 474,1, encontrado 475,3 (M+l)+. Tempo de retenção 2,02 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8,98 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8, 00 - 7, 96 (m, 1H) , 7,88 - 7, 84 (m, 1H) , 7,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7, 64 - 7,38 (m, 8H) , 5,54 (s, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,22 - 1,20 (m, 2H).
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- metil-4-(metilsulfamoil)fenil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
1- (2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N-(2-metil-4-(metilsulfamoil)fenil)isoquinolin-3- il) ciclopropanocarboxamida foi feito pelo procedimento descrito acima a partir de 1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido 2-metil-4-(N-metilsulfamoí1)fenilborónico. ESI-MS m/z calc. 551,1, encontrado 552,3 (M+l)+. Tempo de retenção 2,18 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 9,19 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,76 - 7,72 (m, 2H) , 7,59 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 7,54 - 7,37 (m, 6H) , 2,48 (d, J = 4,9 Hz, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 1,57 - 1,56 (m, 2H) , 1,21 - 1,19 (m, 2H) .
Preparação:_4-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-l-il)benzamida
4- (3 - (1- (2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5- il)clopropanocarboxamido)isoquinolin-l-il)benzamida foi feita pelo procedimento descrito acima a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il) -1-(2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol- 5- il)ciclopropanocarboxamida e ácido 3- carbamoilfenilborónico. ESI-MS m/z calc. 487, 1, encontrado 488,3 (M+l)+. Tempo de retenção 1,91 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,10 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,11 - 7,98 (m, 4H), 7,84 (d, 1=8,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J =8,3 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,53 - 7, 49 (m, 2H) , 7,43 - 7,38 (m, 2H) , 1,58 - 1,56 (m, 2H) , 1,23- 1,20 (m, 2H).
Preparação:_3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-l-il)benzamida
[3 - (3 - (1- (2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-l-il)benzamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il) -1-(2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido 3- carbamoilfenilborónico. ESI-MS m/z calc. 487, 1, encontrado 488,3 (M+l)+. Tempo de retenção 1,91 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,14 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8, 08 - 7, 99 (m, 4H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,76 - 7,72 (m, 2H) , 7,64 -7,60 (m, 2H) , 7,53 - 7,38 (m, 4H) , 1,58 - 1,55 (m, 2H) , 1,22 - 1,19 (m, 2H).
Preparação: N-(1-(lH-Indol-5-il)isoquinolin-3-il) -1-(2,2 —
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
N- (1- (lH-Indol-5-il)isoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(1-(bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e 5-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-il)1H-indole . ESI-MS m/z calc. 483,1, encontrado 484,5 (M+l)+. Tempo de retenção 2,08 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 11,30 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7, 99 - 7, 94 (m, 2H) , 7,76 (s, 1H) , 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,54 - 7,42 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,22 - 1,20 (m, 2H).
Preparação: N-(1-(lH-Indazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
N-(1-(lH-Indazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(1-(bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2—
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e 5-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-il)lH-indazole ESI-MS m/z calc. 484,1, encontrado 485,5 (M+l)+. Tempo de retenção 2,01 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,99 - 7,92 (m, 3H) , 7,74 - 7, 67 (m, 2H) , 7, 63 - 7,56 (m, 2H) , 7,51 - 7,38 (m, 3H) , 1,58 - 1,55 (m, 2H) , 1,22 - 1,20 (m, 2H) .
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- fenilisoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida 1- (2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5-il)-N-(l-fenilisoquinolin-3-il)clopropanocarboxamida foi feita a partir do procedimento acima apresentado a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido fenilborónico.
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (2-metil-lH-indol-5-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
1-(2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-N-(l-(2-metil-lH-indol-5-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida foi feito pelo procedimento descrito acima a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido 2-etil-lH-indol-5-il borónico.
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)isoquinolin-3- il)ciclopropanocarboxamida foi feito a partir do procedimento acima descrito a partir de N-(l- bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido 4-(4-metilpiperazina-l-carbonil) fenilborónico.
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (3-sulfamoilfenil)isoquinolinametilpiperazina-1-carbonil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
1- (2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(3- sulfamoilfenil)isoquinolinametilpiperazina-1- carbonil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l- bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido 3- sulfamoilfenilborónico. ESI-MS m/z calc. 523, 1, encontrado 524,3 (M+l)+. Tempo de retenção 2,02 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 3H) , 7,83 - 7,73 (m, 4H) , 7, 60 - 7,37 (m, 6H) , 1,58 - 1,55 (m, 2H) , 1,22 -1,19 (m, 2H),9,08 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,02 -7, 97 (m, 3H) , 7,83 - 7,73 (m, 4H) , 7,61 (d, J = 1,3
Hz, 1H) , 7,54 - 7,38 (m, 5H), 1,58 - 1,56 (m, 2H), 1,23 - 1,20 (m, 2H).
Preparação: 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(4-sulfamoilfenil)isoquinolinametilpiperazina-1-carbonil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(4-sulfamoilfenil)isoquinolinametilpiperazina-1-carbonil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido 4- sulfamoilfenilborónico. ESI-MS m/z calc. 523,1, encontrado 524,3(M+1)+. Tempo de retenção 2,03 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02 -7,97 (m, 3H), 7,83 - 7,73 (m, 4H), 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,54 -7,38 (m, 5H) , 1,58 - 1,56 (m, 2H) , 1,23 - 1,20 (m, 2H) ,
Preparação: Ácido 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzóico
Passo_aj_tert-Butil_3-(3-(1-(2,2-
Difluorobenzo[d][ 1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoato A N-(1-BromoisoquinoIin-3-il)-1-(2,2-difluorobenzo-[d] [1,3] dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida (508 mg, 1,14 mmol) em 1,2-dimetoxietano (11 mL) foi adicionado ácido 3-(tert-butoxicarbonil)fenilborónico (328 mg, 1,48 mmol), tetraquis(trifenisfosfina)paládio (0) (131 mg, 0,114 mmol), e 2 M de Na2C03 (lm71 mL, 3,41 mmol) . A mistura foi aquecida a 80°C overnight antes de ser diluída com acetato de etilo (10 mL) e lavada com água (20 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 0-10% de acetato de etilo em hexanos para se obter tert-Butil 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoato (603 mg, 97%). ESI-MS m/z calc. 544,6, encontrado 545,3(M+1)+. Tempo de retenção 2,76 minutos.
Passo a: Ácido 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoico tert-Butil 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][ 1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoato foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 3,5 horas antes de ser evaporada à secura para se obter Ácido 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoico (499 mg, 75%) como o sal TFA. ESI-MS m/z calc. 488,1, encontrado 489,1(M+1)+. Tempo de retenção 2,06 minutos.
Preparação: Ácido 4-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoico
O Ácido 4-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoico foi feito pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-BromoisoquinoIin-3-il)-1-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3] dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida e ácido 4-(tert-butoxicarbonil)fenilborónico.
Preparação:_Cloreto_de_2- (3- (3- (1— (2,2 —
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benziloxi)-N, N, N-trimetiletanaminínio
Passo a: Ácido 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoico Ao Ácido 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoico (1,26 g, 2.58 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de tionilo /922 mg, 564 yL, 7,75 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 yL). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser evaporada à secura para se obter cloreto de 3-(3-(1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoilo como um sólido amarelo.
Passo_bj_2- (dimetilamino) etil_3- (3- (1- (2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoato A N, N-dimetiletanol amina (921 mg, 1,04 mL, 10,3 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionada ums solução de cloreto de 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoilo em diclorometano (5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente overnight. A mistura foi duluida com DCM (20 mL) e foi lavada com HCL IN (20 mL) e NaHC03 saturado (20 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada para se obter 2-(dimetilamino)etil 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][ 1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoato (1,30 g, 90%). ESI-MS m/z calc. 459, 6, encontrado 460,3 (M+1)+. Tempo de retenção 1,72 minutos.
Passo_cj_Cloreto_de_2-(3-(3-(1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benziloxi)-N,N,N-trimetiletanaminínio A 2-(dimetilamino)etil 3-(3-(1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzoato (478 mg, 0,855 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado iodometano (1,00 mL, 16,1 mmol). Após agitação por 1,5 h, o precipitado branco que se tinha formado foi recolhido por filtração por vácuo e lavado com acetona fria para se obter um sólido como o sal de iodeto de amónio. O material foi dissolvido em HCL 1,25 M em metanol (1,91 mL, 2,39 mmol) e aquecido a 60°C por 1 h. A reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi adicionada acetona para se obter um precipitado. O precipitado foi dissolvido em DCM e foi lavado com HC1 IN (2 x 10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada para se obter um óleo que após re-evaporação com DCM/hexano originou o cloreto de 2-(3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benziloxi)-N,N,N-trimetiletanaminínio (358 mg, 93%). ESI-MS m/z calc. 610,2, encontrado 610,3 (M+l)+. Tempo de retenção 1,79 minutos.
Preparação:_N-(1-(3-(Acetamidometil)fenil)isoquinilin-3- il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Passo_aj_tert-Butil_3-(3-(1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzilcarbamato tert-Butil 3-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzilcarbamato foi feito pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-BromoisoquinoIin-3-il)-1-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3] dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida e ácido 3-((tert-butoxicarbonilamino)metil)fenilborónico. ESI-MS m/z calc. 573,2, encontrado 574,5 (M+l)+. Tempo de retenção 2,26 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,50 - 7,37 (m, 8H) , 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,57 - 1,54 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) , 1,22 - 1,19 (m, 2H) .
Passo b: N-(1-(3-(Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1- (2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida TFA (500 pL) foi adicionado a uma solução de tert-Butil 3-(3 - (1- (2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-l-il)benzilcarbamato (115 mg, 0,200 mmol) em CH2C12 (1,5 mL) . A reação permaneceu em agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com Ch2C12 e foi adicionado NaOH IN até a mistura se tornar básica. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para se obter N-(1-(3-(Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il) -1-(2,2 —
Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida como um sólido branco (95 mg, 99%). ESI-MS m/z calc. 473,2, encontrado 474,2(M+l)+. Tempo de retenção 1,62 minutos.
Passo c: N-(1-(3-(Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1- (2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida A uma solução de N-(1-(3-(Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1- (2,2-Difluorobenzo[d] [l,3]dioxol-5- il) ciclopropanocarboxamida (47 mg, 0,1 mmol) e Et3N (28 pL) , 0,2 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado cloreto de acetilo ( 7,1 pL, 0,1 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos, depois filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para se obter o produto N-(1-(3-(Acetamidometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 515,2, encontrado 516,5(M+1)+. Tempo de retenção 1,97 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,06 (s, 1H) , 8,43 - 8,40 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 7H) , 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,85 (s, 3H) , 1,57 - 1,55 (m, 2H) , 1,22-1,19 (m, 2H) .
Preparação: (1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (3-(metilsulfonamidometil)fenil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
A (1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(3- (metilsulfonamidometil)fenil)isoquinolin-3- il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(1-(3- (Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e cloreto de metanosulfonilo. ESI-MS m/z calc. 551,1, encontrado 552,3(M+1)+. Tempo de retenção 2,06 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 1H) , 7, 64 - 7, 60 (m, 2H) , 7,54 - 7,40 (m, 7H) , 4,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,57 - 1,55 (m, 2H) , 1,22 - 1,19 (m, 2H) .
Preparação: N-(1-(4-(Acetamidoometil)fenil)isoquinilin-3- il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Passo_aj_tert-Butil_4-(3-(1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzilcarbamato 0 tert-Butil 4-(3-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinilin-l-il)benzilcarbamato foi feito pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e ácido 4-((tert-butoxicarbonilamino)metil)fenilborónico. ESI-MS m/z calc. 573,2, encontrado 574,3(M+1)+. Tempo de retenção 2,26 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8,94 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,54 - 7,38 (m, 8H) , 4,22 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 1,57 - 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,22 - 1,20 (m, 2H).
Passo b: N-(1-(4-(Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1- (2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida N-(1-(4-(Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de tert-butil 4-(3-(1-(difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1- il)benzilcarbamato. ESI-MS m/z calc. 473,2, encontrado 474,2(M+l)+. Tempo de retenção 1,61 minutos.
Passo c: N-(1-(4-(Acetamidometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida A N-(1-(4-(Acetamidometil)fenil)isoquinilin-3-il) -1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(1-(4-(Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1- (2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e cloreto de acetilo. ESI-MS m/z calc. 515,2, encontrado 516,5(M+1)+. Tempo de retenção 1,96 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,46 - 8,42 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 1H) , 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,55 - 7,39 (m, 7H) , 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 1,91 (s, 3H) , 1,59 - 1,56 (m, 2H) , 1,23-1,20 (m, 2H).
Preparação: (1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (4-(metilsulfonamidometil)fenil)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida
A (1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(4- (metilsulfonamidometil)fenil)isoquinolin-3- il)ciclopropanocarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(1-(4- (Aminometil)fenil)isoquinilin-3-il)-1-(2,2-
Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida e cloreto de metanosulfonilo. ESI-MS m/z calc. 551,1, encontrado 552,3(M+1)+. Tempo de retenção 2,06 minutos. ^NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9,00 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H) , 7,66 (t, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 3H) , 7,44 -7,38 (m, 2H) , 4,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 1,57 - 1,55 (m, 2H), 1,22 - 1,20 (m, 2H) .
Preparação: (1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1- (6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida
Passo a: (1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(6- metoxipiridin-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida N-(1-bromoisoquinolin-3-il)-1-(2,2-
Difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (268 mg, 0, 600 mmol) foi dissolvida em 6 mL de 1,2-dimetoxietano (DME) num tudo de reação de micro-ondas. O ácido 6-metoxipiridin-3-il borónico (119 mg, 0,780 mmol), 0,6 mL de uma solução aquosa de carbonato de potássio 2M, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,0300 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C num reator de micro-ondas por 20 minutos. O material resultante foi arrefecido à temperatura ambiente, filtrado, e as camadas foram separadas. O produto bruto foi evaporado à secura e depois purificado em sílica gel usando um gradiente de 0-50% de acetato de etilo em hexanos para se obter (1-(2,2-Difluorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il)-N-(1-(6-metoxipiridin-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida (204 mg, 71%). ESI-MS m/z calc. 475,1, encontrado 476,3(M+1)+. Tempo de retenção 2,31 minutos.
Passo b: (1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida A (1-(2,2-Difluorobenzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(6- metoxipiridin-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida foi dissolvida numa mistura de 1,2 mL de 1,4-dioxano e 0,6 mL de ácido clorídrico aquoso 4M. a solução foi aquecida a 90°C por 2 horas. A reação da mistura reacional em bruto foi terminada com um equivalente de trietilamina e depois evaporada à secura. 0 produto bruto foi particionado entre diclorometano e água. A fase orgânica foi separa, seca sobre sulfato de sódio, e uma porção do material foi purificada em 12 g de sílica gel usando um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano para se obter (1-(2,2-Difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(1- ( 6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)isoquinolin-3- il)ciclopropanocarboxamida como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 461,9, encontrado 461,9(M+1)+. Tempo de retenção 1,67 minutos.
Preparação: (1-(4-metoxifenil)-N-(l-morfolinoisoquinolin-3- il)ciclopropanocarboxamida
N- (l-bromoisoquinolin-3-il) -1-(4- metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (39,7 mg, 0.1 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 mL num tubo de micro-ondas. Foi adicionada morfolina (26,14 yL, 0,3 mmol) e a reação foi agitada e aquecida a 170°C por 18 horas. 0 solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi dissolvido em DMSO (1 mL) filtrado e purificado por HPLC preparativo de fase reversa para se obter (1-(4-metoxifenil)-N-(1-morfolinoisoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida como um sal de TFA. ESI-MS m/z calc. 403,19, encontrado 404,5(M+l)+. Tempo de retenção 1,95 minutos. 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8,01 - 7,98 (m, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,64 - 7,60 (m, 1H) , 7,49 - 7,41 (m, 3H) , 7,05 - 7,01 (m, 2H) , 3,80 -3,78 (m, 7H), 3,17 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,51 (dd, J = 3,8, 6,7 Hz, 2H) and 1,13 (dd, J = 3,9, 6,8 Hz, 2H)ppm.
Preparação:_1-(4-metoxifenil)-N-(1-(4-metilpiperazin-l- il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida
A 1- (4-metoxifenil)-N-(1-(4-metilpiperazin-l- il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida foi feita a partir do procedimento acima descrito a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(4- metoxifenil)ciclopropanocarboxamida e 1-metilpiperazina.
Preparação: 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(3-oxo-4-fenilpiperazin-1-il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida
A 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(3-oxo-4-fenilpiperazin-l- il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(4- metoxifenil)ciclopropanocarboxamida e l-fenilpiperazin-2-ona.
Preparação:_1- (4-metoxifenil) -N- (1- (3-oxopiperazin-l- il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida
A 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(3-oxopiperazin-l-il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida e piperazin-2-ona-
Preparação:_1-(4-metoxifenil)-N-(1-(4-fenilpiperidin-l- il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida
A 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(4-fenilpiperidin-l- il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida foi feita a partir do procedimento acima descrito a partir de N-(l- bromoisoquinolin-3-il)-1-(4- metoxifenil)ciclopropanocarboxamida e 4-fenilpiperidina.
Preparação:_1- (4-metoxifenil) -N- (1- (piperidin-1- il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida
A 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(piperidin-l-il)isoquinolin-3- il)ciclopropanecarboxamida foi feita pelo procedimento acima descrito a partir de N-(l-bromoisoquinolin-3-il)-1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida e piperidina.
Os dados físicos para os exemplos da invenção são apresentados na Tabela 2.
Ensaios
Ensaios para deteção e medição de propriedades de correção de AF508-CFTR dos Compostos Métodos óticos de potencial da membrana para ensaio das propriedades de modulação de AF508-CFTR pelos compostos 0 ensaio ótico de potencial de membrana usando sensores FRET sensíveis a voltagem por Gonzalez e Tsien (Ver, Gonzalez, J, E, and R, Y, Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4) : 1272-80, e Gonzalez, J. E, and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) em combinação com instrumentação para medição de alterações de fluorescência tais como Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (Ver, Gonzalez, J, E., K, Oades, et al, (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9) : 431-439) .
Estes ensaios sensíveis a voltagem são baseados na alteração de transferência ressonante de energia de fluorescência (FRET) entre uma tinta de contraste solúvel na membrana, sensível à voltagem, DÍSBAC2(3), e um fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está ligado ao folheto externo da membrana plasmática e age como um dador FRET. As alterações no potencial da membrana (Vm) causam uma redistribuição do DÍSBAC2(3) negativamente carregado através da membrana plasmática e a quantidade de energia transferida de CC2-DMPE muda concordantemente. As alterações na emissão de fluorescência podem ser monitorizadas usando VIPRTM II, que é um manipulador integrado de líquidos e detetor de fluorescência usado para conduzir screens baseados em células em placas microtiter de 96- ou 384-poços. 1. Identificação de compostos de correção
Para identificar pequenas moléculas que corrijam o defeito de transporte associado com AF508-CFTR; foi desenvolvido um formato de ensaio HTS de adição única. As células foram incubadas em meio livro de soro por 16 horas a 37°C na presença ou ausência (controlo negativo) do composto de teste. Como controlo positivo, células plaqueadas em placas de 384-poços foram incubados por 16 horas a 27°C para uma "correção de temperatura" AF508-CFTR. As células foram subsequentemente lavadas 3 X com solução de Krebs Ringers e carregadas com as tintas de contraste sensíveis à voltagem. Para ativar AF508-CFTR, 10 μΜ de forscolina e o potenciador CFTR, genisteína (20 μΜ) foram adicionados juntamente com meio livre de Cl” em cada poço. A adição de meio livre de Cl” promovem um efluxo de Cl” em resposta à ativação de AF508-CFTR e a resultante despolarização da membrana foi monitorizada oticamente usando os sensores de voltagem das tintas de contraste baseados em FRET. 2. Identificação de compostos potenciadores
De modo a identificar potenciadores de AF508-CFTR, foi desenvolvido um formato de ensaio HTS de dupla adição. Durante a primeira adição, um meio livre de Cl” com ou sem o composto teste foi adicionado a cada poço. Após 22 seg., uma segunda adição de meio livre de Cl~ contendo 2-10 μΜ de forscolina foi adicionado para ativar AF508-CFTR. A concentração extracelular de Cl~ após ambas as adições foi de 28 mM, o que promoveu um efluxo de Cl~ em resposta à ativação de AF508-CFTR e a resultante despolarização da membrana foi monitorizada oticamente usando os sensores de voltagem das tintas de contraste baseados em FRET. 3. Soluções
Solução de banho #1: (in mM) NaCl 160, KC1 4,5,
CaC12, MgC12 1, HEPES 10, A solução foi titulada para pH 7,4 com NaOH.
Solução de banho sem cloretos: Sais de cloreto na
Solução de Banho #1 são substituídas por sais de gluconato CC2-DMPE Preparado como uma solução stock 10 mM em DMSO e armazenado a -20°C
DisBAC2 (3) : Preparado como um stock 10 mM em DMSO e
armazenado a -20°C 4 . Cultura celular
Fibroblastos de ratos NIH3T3 com expressão estável de AF508-CFTR são usados para medições óticas do potencial da membrana. As células são mantidas a 37°C em 5% de C02 e 90% de humidade num meio Dulbecco's modified Eagle's suplementado com 2mM de glutamina, 10 % de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/strep, e 25 mM de HEPES em recipientes de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios óticos, as células foram semeadas a 30000/poço em placas de 384 poços revestidas com matrigel e cultivadas por 2 hrs a 37°C antes de serem cultivadas a 27°C por 24 horas para o ensaio de potenciador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27°C ou 37°C com e sem compostos por 16-24 horas.
Ensaios eletrofisiológicos para ensaio de propriedades de modulação de AF508-CFTR pelos compostos 1. Ensaio Using Chamber 0 uso de experiencias de cameras foi feito em células epiteliais que expressam para caracterizar adicionalmente os moduladores de AF508-CFTR identificados nos ensaios óticos. As células epiteliais p^^af508-cftr cultivadas em inserts de cultura celular Costar Snapwell foram montados numa camera Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), e as monocamadas foram continuamente sujeitas a curto circuito usando um Voltage-clamp System (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . A resistência transepitelial foi medida por aplicação de um pulso de 2 mV. Nestas condições, o epitélio FRT demonstrou resistências de 4 ΚΩ/cm2 ou mais. As soluções foram mantidas a 27°C e borbulhadas com ar. 0 potencial do elétrodo e a resistência do fluido foram corrigidos usando um insert sem células. Nestas condições, a corrente reflete o fluxo de Cl” através de AF508-CFTR expresso na membrana apical. 0 Isc foi adquirido digitalmente usando um interface MP100A-CE e um software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA). 2. Identificação de compostos de correção 0 protocolo tipico usou um gradiente de concentração de Cl” da membrana basolateral a apical. Para se estabelecer este gradiente, foi usando na membrana basolateral ringer normal, enquanto NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para se obter um grande gradiente de concentração de Cl” ao longo do epitélio. Todas as experiencias foram feitas com as monocamadas intactas. De modo a ativar totalmente AF508-CFTR, foram aplicados forscolina (10 μΜ) e o inibidor de PDE, IBMX (100 μΜ) seguidos da adição do potenciador de CFTR, genisteina (50 μΜ).
Tal como observado em outros tipos de células, a incubação a baixas temperaturas de células FRT expressando de um modo estável AF508-CFTR aumentam a densidade funcional de CFTR na membrana plasmática. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto teste por 24 horas a 37°C e foram subsequentemente lavadas 3X antes do registo. O Isc mediado por cAMP e genisteina em células tratadas com o composto estava normalizado para os controlos de 27°C e 37°C e expressos como percentagem de atividade. A pré-incubação das células com o composto de correção aumento significativamente o Isc mediado por cAMP e genisteina comparado com os controlos a 37°C. 3. Identificação de compostos potenciadores O protocolo típico usou um gradiente de concentração de Cl” da membrana basolateral a apical. Para se estabelecer este gradiente, foi usando na membrana basolateral ringer normal e foi permeabilizada com nistatina (360 pg/ml), enquanto NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para se obter um grande gradiente de concentração de Cl” ao longo do epitélio. Todas as experiencias foram feitas 30 minutos após a permeabilização com nistatina. Forscolina (10 μΜ) e todos os compostos de teste foram adicionados a ambos os lados dos inserts da cultura celular. A eficácia dos potenciadores putativos de AF508-CFTR foi comparada com a do potenciador conhecido, genisteina. 4 . Soluções
Solução basolateral (in mM) : NaCl (135), CaCÍ2 (1,2), MgCÍ2 (1,2), K2HP04 (0,6), N-2-hidroxietilpiperazina- ácido N'-2-etanosulfónico (HEPES) 10, e dextrose- A solução foi titulada para pH 7,4 com NaOH.
Solução apical: O mesmo que a solução basolateral com
NaCl substituído por Gluconato de Na (135). 5. Cultura celular Células epiteliais (FRT) de rato Fischer expressando AF508-CFTR (FRT ) foram usadas para experiencias em cameras de Ussing para os moduladores putativos de AF508-CFTR identificados dos ensaios óticos. As células foram cultivadas em inserts de cultura celular Costar Snapwell e cultivadas por cinco dias a 37°C e 5% de C02 em meio Coon's modified Ham's F-12 suplementados com 5% de soro bovino fetal, 100 U/ml penicilina, e 100 yg/ml de estreptomicina. Antes do uso para caracterização da atividade potenciadora dos compostos, as células foram incubadas a 27°C por 16-48 horas para correção para AF508-CFTR. De modo a determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas a 27°C ou 37°C com e sem os compostos por 24 horas. 6. Registos de células totais A corrente macroscópica AF508-CFTR (Iafsos) com correções de temperatura e compostos teste das células NIH3T3 que expressam de um modo estável AF508-CFTR foram monitorizadas usando o registo perforated-patch, de células totais. Resumidamente, os registos de voltagem de Iafsos foram efetuados a temperatura ambiente com um Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todos os registos foram adquiridos com uma frequência de amostragem de 10 kHz e um filtro de baixa passagem a 1 kHz. As pipetas apresentam uma resistência de 5 - 6 ΜΩ quando cheias com a solução intracelular. Sob estas condições de registo, o potencial reerso calculado para Cl~ a temperatura ambiente foi de -27 mV. Todos os registos têm uma resistência de selagem > 20 GQ e uma resistência de séries > 15 GQ. A geração dos pulsos, aquisição de dados, e análise foram feitas com um PC equipado com um interface Digidata 1320 A/D em conjunção com um Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). O banho continha < 250 μΐ de solução salina e foi sofreu continuamente perfusão com um rácio de 2 ml/min usando um sistema de perfusão por gravidade. 7. Identificação de compostos de correção
De modo a determinar a atividade dos compostos de correção para aumento da densidade funcional de AF508-CFTR na membrana plasmática, foram usadas as técnicas acima descritas de perforated patch para medir a densidade da corrente após tratamentos de 24 hr com os compostos de correção. De modo a ativar totalmente AF508-CFTR, 10 μΜ de forscolina e 20 μΜ de genisteina foram adicionados às células. Sob as condições de registo usadas, a densidade de corrente após a incubação a 27°C era maior que a observada após incubação por 24 hr a 37°C. Estes resultados são consistentes com os efeitos conhecidos de incubação a baixas temperaturas na densidade de AF508-CFTR na membrana plasmática. De modo a determinar os efeitos dos compostos de correção da densidade de corrente de CFTR, as células foram incubadas com 10 μΜ do composto teste por 24 horas a 37 °C e a densidade corrente foi comparada com os controlos a 27°C e 37°C (% de atividade) . Antes do registo, as células foram lavadas 3X com meio de registo extracelular para remover qualquer composto teste remanescente. A pré-incubação com 10 μΜ de compostos de correção aumentou significativamente a corrente dependente cAMP e genisteína comparado com os controlos a 37°C. 8. Identificação de compostos potenciadores A capacidade dos potenciadores de AF508-CFTR aumentarem a corrente macroscópica AF508-CFTR Cl” (Iafsos) em células NIH3T3 que expressam de um modo estável AF508-CFTR foi também investigada usando técnicas de registo perforated patch. Os potenciadores identificados dos ensaios óticos evocaram um aumento dependente da dose em IAfso8 com uma potência e eficácia similar ao observado nos ensaios óticos. Em todas as células examinadas, o potencial reverso antes e durante a aplicação do potenciador foi de aproximadamente - 30mV, o que é o ECI calculado (-28 mV). 9 . Soluções
Solução intracelular (em mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), e 240 yg/ml de anfotericina B (pH ajustado para 7,35 com CsOH).
Solução extracelular (em mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10)(pH ajustado a 7,35 com HC1) . 10. Cultura celular.
Fibroblastos de ratos NIH3T3 com expressão estável de AF508-CFTR são usados para registos de células totais. As células são mantidas a 37°C em 5% de C02 e 90% de humidade em meio Dulbecco's modified Eagle's suplementado com 2mM de glutamina, 10 % de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/strep, e 25 mM de HEPES em recipientes de cultura de 175 cm2. Para registos de células totais, 2500 - 5000 células foram semeadas em COVERSLIPS de vidro revestidos de poli-L-lisina e cultivadas por 24-48 hrs a 27 °C antes do uso para testar a atividade de potenciadores; e incubadas com ou sem o composto de correção a 37°C para medira a atividade dos corretores. 11. Registos de canal único
As atividades de canal único das células NIH3T3 que expressam de um modo estável AF508-CFTR e atividades de compostos potenciadores foram observadas durante a excisão inside out do patch da membrana. Resumidamente, os registos de voltagem da atividade de um único canal foram efetuadas a temperatura ambiente com um Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc.). Todos os registos foram adquiridos com uma frequência de amostragem de 10 kHz e filtração de baixa passagem a 400 Hz. As pipetas patch foram fabricadas em Corning Kovar Sealing #7052 glass (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) e têm uma resistência de 5 - 8 ΜΩ quando cheias com a solução extracelular. O AF508-CFTR foi ativado após excisão, adicionado 1 mM Mg-ATP, e 75 nM da proteína cinase dependente de cAMP, subunidade catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Após a atividade do canal estar estabilizada, o patch sofreu perfusão usando um sistema de microperfusão por gravidade. O afluxo foi colocado adjacente ao patch, resultando numa troca completa da solução em 1-2- seg. Para manter a atividade de AF508-CFTR durante a perfusão rápida, o inibidor não específico da fosfatase F (10 mM NaF) foi adicionado à solução do banho. Sob estas condições de registo, a atividade do canal permaneceu constante durante a duração do registo do patch (até 60 min) . As correntes produzidas pela carga positiva que movia das soluções intra- para extracelulares (os aniões movem-se na direção oposta) são apresentados como correntes positivas. O potencial da pipeta (VP) foi mantido a 80 mV. A atividade do canal foi analisada por patches de membrana contendo <2 canais ativos. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de uma experiencia. De modo a determinar a amplitude de corrente de um canal único, os dados registados de 120 seg. da atividade de AF508-CFTR foram filtrados "off-line" a 100 Hz e depois usados para construir histogramas de amplitude de todos os pontos que foram ajustados com funções gaussianas usando o software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France) . A corrente microscópica total e a probabilidade de abertura (P0) foram determinadas a partir de 120 seg. da atividade do canal. O P0 foi determinado usando o software Bio-Patch ou a partir da relação P0=I/i (N) , em que I = média da corrente, i = amplitude da corrente de canal único, e N = número de canais ativos no match. 12. Soluções
Solução extracelular (em mM) : NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCÍ2 (5), MgCÍ2 (2), e HEPES (10) (pH ajustado para 7,35 com base Tris).
Solução intracelular (em mM): NMDG-C1 (150), MgCÍ2 (2), EGTA (5), TES (10), e base Tris (14) (pH ajustado para 7,35 com base HC1). 13. Cultura celular
Fibroblastos de ratos NIH3T3 com expressão estável de AF508-CFTR são usados para excisão de registos patch-clamp. As células são mantidas a 37°C em 5% de C02 e 90% de humidade em meio Dulbecco's modified Eagle's suplementado com 2mM de glutamina, 10 % de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ΜΕ, 1 X pen/strep, e 25 mM de HEPES em recipientes de cultura de 175 cm2. Para registos de canal único, 2500 -5000 células foram semeadas em COVERSLIPS de vidro revestidos de poli-L-lisina e cultivadas por 24-48 hrs a 27 °C antes do uso.
Os compostos exemplificados de têm uma atividade com um intervalo de cerca de 10 nM e 10 μΜ conforme medido usando os ensaios descritos acima. Os compostos exemplificados de são suficientemente eficazes conforme medido usando os ensaios descritos acima.
Lisboa, 13 de novembro de 2015

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES Reivindicações 1. Um composto com a fórmula (I):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência: Ri é um alifático Ci-6 opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um heterocicloalifático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, Desde que pelo menos um Ri seja um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ligado à posição 1 do anel de isoquinolina; R2 é um hidrogénio, um alifático C1-6 opcionalmente substituído, R3 e R'3 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um cicloalif ático C3-7 opcionalmente substituído; R4 é um fenilo opcionalmente substituído; e n é 1, em que os substituintes opcionais para o arilo são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amina; oxo (num anel carbocíclico de um atilo benzo-fundido bicíclico ou tricíclico); nitro; carboxilo; amido; acilo [e.g., alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ( (cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo ou aminosulfonilo]; sulfimilo [e.g., alifáticosulfinilo ou cicloalifáticosulfinilo] ; sulfanilo [e.g., alifáticosulfanilo]; ciano; halo; hidroxilo; mercapto; sulfóxilo; ureia; tioureia; sulfamoilo; sulfamida; ou carbamoilo.
  2. Em que os substituintes opcionais para o heteroarilo são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amina; oxo (num anel carbocíclico de um atilo benzo-fundido bicíclico ou tricíclico); nitro; carboxilo; amido; acilo [e.g., alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo ou aminosulfonilo]; sulfimilo [e.g., alifáticosulfinilo ou cicloalifáticosulfinilo] ; sulfanilo [e.g., alifáticosulfanilo]; ciano; halo; hidroxilo; mercapto; sulfóxilo; ureia; tioureia; sulfamoilo; sulfamida; ou carbamoilo. em que os substituintes opcionais para o heterocicloalifático são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcóxilo; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroilo; amina; amida [e.g., (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, ou (heteroaralifático)carbonilamino] , nitro, carboxilo [e.g., HOOC-, alcóxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi], acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxilo, mercapto, sulfonilo [e.g., alquilsulfonilo ou arilsulfonilo], sulfinilo [e.g., alquilsulfinilo], sulfanilo [e.g., alquilsulfanilo], sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, ou carbamoílo; em que o termo "alifático" engloba os termos alquilo, alquenilo, alquinilo; em que os substituintes opcionais para um grupo alquilo são halo, cicloalifático [e.g., cicloalquilo ou cicloalquenilo], heterocicloalifático [e.g., heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcóxilo, aroilo, heteroaroilo, acilo [e.g., (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ou (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [e.g., (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina], amina [e.q., alifaticoamina, cicloalifaticoamina, ou heterocicloalifáticoamina], sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo], sulfinilo, sulfanil, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxilo, carbamoilo, cicloalifáticoóxi, heterocicloalifaticoóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ou hidroxilo; em que os substituintes opcionais para um grupo alquenilo são halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcóxilo, aroilo, heteroaroilo, acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ou (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, acilo [e.g., alifáticocarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo ou heteroarilcarbonilo, amido [e.g., (cicloalquilalquil)carbonilamina, arilcarbonilamina, aralquilcarbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (heterocicloalquilalquil)carbonilamina, heteroarilcarbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina], amina [e.g., alifático-amina, cicloalifáticoamina, ou heterocicloalifáticoamina], sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo], sulfinilo, sulfanil, sulfóxilo, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxilo, carbamoilo, cicloalifáticoóxi, heterocicloalifaticoóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxilo, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ou hidroxilo; em que os substituintes opcionais para um grupo alquinilo são aroilo, heteroaroilo, alcóxilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, nitro, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, sulfo, mercapto, sulfanil [e.g., alifáticosulfanilo ou cicloalifáticosulfanilo] , sulfimilo [e.g., alifáticosulfimilo ou cicloalifáticosulfimilo] , sulfonilo [e.g., alifáticosulfonilo, alifaticaminosulfonilo, ou cicloalifáticosulfonilo], amido [e.g., aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, a1qui1carbonilamina, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamina, arilaminocarbonilo, ari1carbonilamina, ara1qui1carbonilamina, (heterocicloalquil)carbonilamina, (cicloalquilalquil)carbonilamina, heteroaralquilcarbonilamina, heteroarilcarbonilamina ou heteroarilaminocarbonilo], ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, alcóxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo ou (heterocicloalifático)carbonilo], amina [e.g., alifaticoamino], sulfóxilo, oxo, carboxilo, carbamoilo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ou (heteroaril)alcóxilo; em que os substituintes opcionais para cicloalifáticos são alifáticos [e.g., alquilo, alquenilo, ou alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; amida [e.g., (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, ou (heteroaralifático)carbonilamino] , nitro, carboxilo [e.g., HOOC-, alkoxicarbonilo, or alquilcarboniloxi], acilo [e.g., (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxilo, mercapto, sulfonilo [e.g., alquilsulfonilo ou arilsulfonilo], sulfinilo [e.g., alquilsulfinilo], sulfanilo [e.g., alquilsulfanilo] , sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, ou carbamoilo; 2.0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Ri ligado à posição 1- do anel de isoquinolina é substituído por 1, 2 ou 3 de -ZDR9, em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci-6 ramificada ou linear opcionalmente substituída em que até duas unidades de carbono de ZD são opcionalmente e independentemente substituídas por C0-, -C0NRE-, -CO2-, -0-, -NREC0-, SO2-,- NRe-, -S02NRe-, ou - NReS02-. Cada R9 é independentemente RE, -OH, -NH2, -NO2, -N (CH3) 2r OU -N+(CH3)3; e cada RE é independentemente hidrogénio, ou um grupo alifático Ci_s opcionalmente substituído.
  3. 3.0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que o R3 ligado à posição 1 do anel de isoquinolina é um fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 de -ZDR9; um heteroarilo opcionalmente substituído com 1 -ZDR9; ou um heterocicloalifático, opcionalmente substituído por 1 ZdR9.
  4. 4.0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Ri ligado à posição 1 do anel de isoquinolina é selecionado do grupo constituído por
  5. 5.0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o R3 e R3'juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalif ático C3-7, particularmente um anel de ciclopropilo.
  6. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o R4 é selecionado do grupo constituído por
  7. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto tem a fórmula (III):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em independentemente para cada ocorrência: Rd é -Z°Rg, em que cada ZD é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática Ci_6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por C0-, -CONRE-, -C02-, -0- , -NReCO-, S02-,-NRe-, -S02NRe-, ou - NRES02-; Rg é re, -oh, -nh2, -no2, -N(CH3)2, ou -N+(CH3)3; Re é hidrogénio, um grupo alifático C1-8 opcionalmente substituído; R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalifático C3_7; R4 é um fenilo, que está opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 de -ZcR8 em que cada Zc é independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear em que duas unidades de átomos de carbono de Zc são opcionalmente e independentemente substituídas por -0-, ou R4 é um fenilo substituído com duas ocorrências de -ZcRs, que consideradas em conjunto com os carbonos com os quais estão ligados, formam uma estrutura de 4-8 membros saturada, parcialmente saturada, ou anel aromático com até 2 átomos do anel sendo 0; e R3 é um grupo alifático Ci-8 opcionalmente substituído.
  8. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto tem a fórmula IV:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que independentemente para cada ocorrência: T é uma cadeia alifática C1-2 opcionalmente substituída, em que cada uma das unidades de carbono é opcionalmente e independentemente substituída por -CF2; Ri'é hidrogénio; Rd1 está ligado ao carbono 3" ou 4"; Rd1 e R02 são -ZdR9, em que cada ZD independentemente uma ligação ou uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear em que até duas unidades de carbono ZD estão opcionalmente e independentemente substituídas por -C0-, -C0NRE-, -C02-, 0-, -NReC0-, — S02 —, -NRe-, -S02NRe-, ou -NReS02- ; Rg é re, -oh, -nh2, -N(CH3)2, ou -n+(ch3)3; ou Rd1 e R02, considerados em conjunto com átomos aos quais estão ligados, formam uma estrutura de 3-8 membros saturada, parcialmente insaturada, ou anel aromático com até 3 membros no anel independentemente selecionados do grupo constituído por 0 e NRE; Re é hidrogénio um grupo alifático Ci_s opcionalmente substituído.
  9. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, em que o T é selecionado do grupo constituído por -CH2- e -CF2-, ou em que Rd1 é -C02H ligado ao carbono número 3", R02 é Η, T é -CF2-, e Ri' é H, ou em que é -C02H ligado ao carbono númeroé", R02 é Η, T é -CF2-, e Rl'é H.
  10. 10. O composto de acordo com a reivindicação 8, em que RD1 e R , considerados em conjunto com átomos aos quais estão ligados, formam uma estrutura de 3-8 membros saturada, parcialmente insaturada, ou anel aromático com 0-2 átomos do anel independentemente selecionados do grupo constituído por O e NRE.
  11. 11. O composto de acordo com a reivindicação 10, em que RD1 e R , considerados em conjunto com o fenilo contendo os átomos de carbono 3" e 4", são
  12. 12. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto tem a fórmula (VI):
    em que G é -0-, -CHRg, ou -NR9-; X é 0 ou Η, H; Rio e Rn são independentemente H ou alcóxilo; ou Rio e Rn considerados em conjunto formam
    T é -CH2-, -CF2-, ou -C (CH3) 2-; Rg é hidrogénio, um grupo alifático Cm opcionalmente substituído, ou um arilo opcionalmente substituído; e Ri'é H.
  13. 13. 0 composto da reivindicação 12, em que Rg é alifático, arilo, metilo ou fenilo ou em que Rn é alcóxilo.
  14. 14. 0 composto da reivindicação 12, em que G é -NRg-, Rg é metilo, e X é H,H, ou em que G é -NRg-. Rg é fenilo, e X é 0, ou em que G é -CHRg-, Rg é fenilo, e X é H,H, ou em que G é -NRg-, Rg é H, e X é 0, ou em que G é -NRg-, Rg é metilo, X é H,H, Rn é metóxilo, e Rio é H, ou em que G é -CHRg-, Rg é fenilo, X é H,H, Rn é metóxilo, e Rio é H, ou em que G é -NRg-, Rg é Η, X é 0, Rn é metóxilo, e Rio é H.
  15. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto tem a fórmula (VII):
    em que Y é CH ou N desde que pelo menos um Y seja N; m é um número inteiro de 0 a 4 inclusive; T é uma cadeia alifática C1-2 opcionalmente substituído, em que cada uma das unidades de carbono é opcionalmente e independentemente substituída por -CF2-; e Ri' é hidrogénio.
  16. 16. 0 composto da reivindicação 15, em que o T é -CH2- ou -CF2-, ou em que o Y em meta é N, ou em que m é 1.
  17. 17. 0 composto da reivindicação 15, em que Ri é alcóxilo, ou metóxilo.
  18. 18. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um dos seguintes
  19. 19. Uma composição farmacêutica que compreende: (i) um composto de acordo com a reivindicação 1; e (ii) um transportador farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. A composição de acordo com a reivindicação 19, compreendendo ainda um agente mucolitico, um broncodilatador, um antibiótico, um agente anti-infecioso, um agente anti-inflamatório, um modulador de CFTR, ou um agente nutricional. Lisboa, 13 de novembro de 2015
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